無癥狀高尿酸血癥是否需要治療

　　無癥狀高尿酸血癥是否需要治療？這似乎不是一個(gè)問題，因?yàn)榈侥壳盀橹箮缀跛性\治指南都說不需要治療只不過措辭有些不同，理由稍有差別。

　　計(jì)有下列說法：①?zèng)]有理由治療無癥狀高尿酸血癥，因?yàn)椋翰还芨吣蛩嵫Y水平如何，只有少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)痛風(fēng)，出現(xiàn)腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)很低，腎功能不全不能單獨(dú)歸咎于高尿酸血癥；②目前沒有足夠的證據(jù)推薦治療無癥狀高尿酸血癥預(yù)防痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、腎臟疾病或心血管事件；③降尿酸治療有明顯的不良反應(yīng)，因此不適用治療無癥狀高尿酸血癥患者。

　　以上指南的制定大多依據(jù)以前的證據(jù)。既往幾十年來，人們知道高尿酸血癥常合并高血壓、肥胖、胰島素抵抗、脂肪肝、慢性腎臟病等疾病，但認(rèn)為血尿酸升高僅反映胰島素刺激尿酸重吸收，腎功能受損后排泄下降，是繼發(fā)現(xiàn)象，建議除非懷疑患者有痛風(fēng)，在臨床實(shí)踐中不必測(cè)量尿酸。

　　然而，在過去十幾年中，人們認(rèn)識(shí)發(fā)生了重大轉(zhuǎn)變，因?yàn)橄冗M(jìn)的成像技術(shù)、流行病學(xué)和臨床研究的證據(jù)表明，尿酸升高往往發(fā)生在高血壓或代謝綜合征之前，難以用繼發(fā)現(xiàn)象來解釋。

　　最近的研究利用高分辨率和高度特異性成像技術(shù)，如雙能CT和超聲，發(fā)現(xiàn)在無癥狀高尿酸血癥患者中，85%——90%的患者在首次痛風(fēng)發(fā)作之前，關(guān)節(jié)和肌腱中就已有尿酸鹽沉積和慢性炎癥了，而且在急性炎癥完全消退后仍持續(xù)存在。

　　因此，有人建議把高尿酸血癥和痛風(fēng)之間的關(guān)系重新分化為4期，即①高尿酸血癥，無尿酸鹽晶體沉積；②有尿酸鹽晶體沉積，但無痛風(fēng)的臨床癥狀；③間歇性痛風(fēng)；④慢性痛風(fēng)。

　　痛風(fēng)應(yīng)定義為“在組織中存在著非生理性物質(zhì)（尿酸結(jié)晶），不管是否存在臨床表現(xiàn)”。這個(gè)定義適用于確診有尿酸沉積的患者，包括亞臨床、早期和晚期痛風(fēng)。

　　正如血紅蛋白沉著癥，它定義為在靶器官中鐵負(fù)荷超載，而與是否存在癥狀或器官功能障礙無關(guān)。

　　尿酸一直被認(rèn)為是惰性的嘌呤代謝終末產(chǎn)物。然而，越來越多的證據(jù)表明慢性高尿酸血癥，除造成體內(nèi)尿酸鹽沉積外，是高血壓以及代謝綜合征、慢性腎臟病與心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

　　對(duì)于已有痛風(fēng)發(fā)作的高尿酸血癥的處理基本上已有共識(shí)，但對(duì)于無高尿酸血癥的處理意見卻大相徑庭?，F(xiàn)僅就近一二年的部分文獻(xiàn)著重對(duì)無癥狀高尿酸血癥的不良作用簡述如下。

　　1高尿酸血癥與心血管疾病

　　1.1 高尿酸血癥與高血壓：高尿酸血癥是高血壓進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中巳是不爭的事實(shí)。在大鼠飲食中加入尿酸酶抑制劑（氧嗪酸）誘導(dǎo)輕度高尿酸血癥和高血壓，如同時(shí)給予別嘌醇可阻止高血壓的出現(xiàn)。在人體，一個(gè)大樣本橫斷面研究，入選136770例曰本受試者，結(jié)果表明，高尿酸血癥與高血壓顯著相關(guān)。

　　1.2 高尿酸血癥與胰島素抵抗：在一個(gè)為期3個(gè)月的前瞻性試驗(yàn)中，73例無癥狀高尿酸血癥患者被隨機(jī)分為別嘌呤醇組和對(duì)照組。結(jié)果表明別嘌呤醇組血尿酸降低，空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗改善，血清hs-CRP減少。

　　與基線相比較，3個(gè)月時(shí)糖尿病前期患者數(shù)目顯著降低（P<0.01）。提示別嘌呤醇可降低無癥狀高尿酸血癥患者的血尿酸水平，改善胰島素抵抗和全身炎癥情況。

　　2 高尿酸血癥與慢性腎臟疾病

　　為探討尿酸與新發(fā)腎臟疾病的關(guān)系，有人對(duì)21475名健康志愿者進(jìn)行了中位數(shù)為7年的前瞻性隨訪。結(jié)果顯示尿酸水平輕度升高[70——89mg/L（注：1umol/L尿酸=595mg/L尿酸）]新發(fā)腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加近1倍，尿酸升高（多90mg/L）風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，表明尿酸水平增加是新發(fā)性腎病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

　　一個(gè)大樣本以人群為基礎(chǔ)的真實(shí)世界的隊(duì)列研究，納入16186例血清尿酸>70mg/L，未用過降尿酸藥物的患者，觀察36個(gè)月。

　　研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)治療達(dá)到目標(biāo)血清尿酸水平務(wù)60mg/L的患者中，終點(diǎn)事件減少37%[定義為估測(cè)腎小球?yàn)V過率（eGFR）下降大于基線值的30%]。提示高尿酸血癥是腎功能下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

　　另一個(gè)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)降低無癥狀高尿酸血癥患者的尿酸水平可阻止中、重度慢性腎病患者的eGFR下降。該試驗(yàn)是一個(gè)單中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究。

　　入選3期和4期慢性腎臟疾病伴無癥狀高尿酸血癥（尿酸>70mg/L）患者93例，這些患者被分為接受非布索坦每曰40mg或安慰劑治療，觀察6個(gè)月。

　　結(jié)果表明治療組血清尿酸水平下降為38mg/L，而對(duì)照組為5mg/L。治療組平均eGFR改善3.2ml?min-1?1.73m-2，而對(duì)照組減少4.4 ml?min-1?1.73m-2 （P=0.04）。

　　治療組38%的患者腎功能下降（定義為eGFR下降>10%基線值）；對(duì)照組54%的患者有腎功能下降（P<0.004）。

　　另一個(gè)類似的研究回顧性分析了高尿酸血癥伴3期慢性腎病的患者158例，其中65例接受常規(guī)治療和降尿酸治療（組1），剩余93例僅接受常規(guī)治療（組2），觀察時(shí)間為至少半年。結(jié)果組1比組2結(jié)局好：eGFR相對(duì)基線值的變化分別為（-1.19±12.07） ml?min-1?1.73m-2、和（-7.37±11.17） ml?min-1?1.73m-2（P=0.001），腎臟疾病進(jìn)展比例分別為12.3%和27.9%（P=0.001），提示降尿酸治療顯著延緩慢性腎臟疾病的進(jìn)展。

　　盡管現(xiàn)在尚無共識(shí)，然而，越來越多的犛據(jù)表明對(duì)無癥狀高尿酸血癥進(jìn)行降尿酸治療對(duì)痛風(fēng)以外的并發(fā)癥的結(jié)局有很好的療效，這就使人們考慮在伴隨其他心血管危險(xiǎn)因素時(shí)，即使沒有明顯的痛風(fēng)，也開始降尿酸治療。

　　早在2007年英國指南把合并慢性腎臟疾病和使用利尿劑作為降尿酸治療的適應(yīng)證。2010年日本痛風(fēng)核酸代謝協(xié)會(huì)提出血清尿酸水平不低于90mg/L，或達(dá)到80mg/L以上同時(shí)合并有心血管危險(xiǎn)因素者應(yīng)考慮藥物治療，心血管危險(xiǎn)因素包括腎臟病、高血壓、糖尿病、缺血性心臟病和代謝綜合征。

　　2012年中國專家共識(shí)小組提出了類似的但更積極的建議，即無癥狀高尿酸血癥合并心血管危險(xiǎn)因素的，血清尿酸值70——80mg/L，或不合并心血管危險(xiǎn)因素的，血清尿酸值70——90mg/L，先行生活方式改善3——6個(gè)月，無效開始藥物治療。2014EULAR更新的指南在上述基礎(chǔ)上又提出痛風(fēng)首次發(fā)作時(shí)年齡<40歲，血尿酸>80mg/d也是適應(yīng)證。

　　尿酸并非像以前認(rèn)為的那樣是一種惰性物質(zhì)，它能降低內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮（NO）水平，刺激氧化應(yīng)激，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)導(dǎo)致高血壓。

　　此外，尿酸能刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖和促進(jìn)腎臟微血管疾病的發(fā)展。一旦形成慢性高尿酸血癥，腎臟的微血管和炎癥變化將導(dǎo)致鹽敏感性高血壓持續(xù)存在，即使糾正尿酸亦難以復(fù)原。尿酸鹽晶體在這方面的作用更強(qiáng)，即使無癥狀的尿酸沉積，用超聲或釓增強(qiáng)磁共振成像也可捕捉到低度炎癥的影像。

　　因此應(yīng)把無尿酸鹽晶體沉積的高尿酸血癥-有尿酸鹽晶體沉積，但無痛風(fēng)的臨床癥狀-間歇性痛風(fēng)-慢性痛風(fēng)看做是一個(gè)連續(xù)過程，而不是人為地分為無臨床癥狀和有臨床癥狀兩個(gè)階段。幾乎所有診治指南都認(rèn)為對(duì)有痛風(fēng)石的患者要進(jìn)行降尿酸治療。

　　現(xiàn)在出現(xiàn)一個(gè)新問題，影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的晶體算不算痛風(fēng)石？或者說多大體積、多大負(fù)荷才算？我們從糖尿病、高血壓的治療中引進(jìn)了“目標(biāo)治療”，但糖尿病、高血壓不一定要等到出現(xiàn)并發(fā)癥才治療，這方面是否要引進(jìn)是值得討論的問題。

　　作者：吳東海 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2016年5月20卷5期