格列喹酮臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)（2017年版）

　　磺脲類胰島素促泌劑是最早發(fā)現(xiàn)并使用最廣泛的口服降糖藥物，《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013）》推薦該類藥物為中國(guó)2型糖尿病患者降糖治療的一線備選用藥。其中格列喹酮作為二代磺脲類促泌劑，具有良好的降糖作用及安全性，同時(shí)兼具腎臟保護(hù)作用，獲得全球多個(gè)權(quán)威指南推薦。為進(jìn)一步指導(dǎo)規(guī)范格列喹酮的臨床應(yīng)用，中國(guó)50余位知名內(nèi)分泌代謝領(lǐng)域?qū)＜移鸩?、討論、制訂了此專家共識(shí)。

　　一、格列喹酮藥代動(dòng)力學(xué)及藥理特點(diǎn)

　　格列喹口服吸收迅速完全，血藥濃度2——3 h達(dá)峰值，平均半衰期1.5 h，降糖持續(xù)時(shí)間為5——8 h；其代謝途徑95%經(jīng)糞便排泄，僅5%經(jīng)腎臟排泄；格列喹酮肝臟中經(jīng)羥基化被代謝為大量非活性代謝產(chǎn)物，該代謝過程在肝功能不全患者體內(nèi)仍可進(jìn)行，且長(zhǎng)期應(yīng)用亦不影響肝膽疾病患者的肝功能；由于代謝產(chǎn)物無活性，不易產(chǎn)生藥物蓄積作用，具有很高的安全性。格列喹酮藥代動(dòng)力學(xué)不受血糖、年齡、腎功能的影響。

　　格列喹酮通過與胰島β細(xì)胞膜上磺脲受體結(jié)合促進(jìn)胰島素分泌，該結(jié)合作用短效可逆，避免了對(duì)細(xì)胞的持續(xù)刺激，降低了發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

　　研究表明，格列喹酮還可有效改善β細(xì)胞功能障礙，改善胰島素抵，增強(qiáng)胰島素敏感性，其作用機(jī)制與增強(qiáng)PPAR靶基因的表達(dá)有關(guān)。另外，格列喹酮還可通過增加外周組細(xì)胞上胰島素受體的數(shù)目、促進(jìn)肌細(xì)胞葡萄糖攝取等胰外作用協(xié)同降低血糖。

　　格列喹酮可有效降低尿白蛋白排泄率，并能夠抑制NF-κB及其下游炎癥因子的激活，抑制糖基化終產(chǎn)物誘導(dǎo)的人腎系膜細(xì)胞RANTES的表達(dá)和分泌，從而減緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。

　　格列喹酮對(duì)胰島β細(xì)胞具高度選擇性，對(duì)心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞親和力弱，因此安全性更高。

　　二、格列喹酮臨床有效性及安全性

　　1.格列喹酮單藥治療降糖有效性及安全性

　　我國(guó)一項(xiàng)使用格列喹酮4.5年的回顧性分析結(jié)果顯示：格列喹酮單藥治療2型糖尿病，HbA1C降幅1.31%，PPG降幅4.88 mmol/L，空腹血糖（FPG）降幅3.88 mmol/L。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)涉及10家醫(yī)療機(jī)構(gòu)、2型糖尿病患者的多中心、自身對(duì)照臨床試驗(yàn)對(duì)格列喹酮的量效關(guān)系研究顯示，2/3的患者使用30——120 mg/d，若血糖控制不佳可增加劑量，平均劑量為112 mg/d。即使劑量增加至270 mg/d也無更多低血糖反應(yīng)發(fā)生。提示在一定劑量范圍內(nèi)，格列喹酮降糖作用呈劑量依賴性。

　　建議：（1）格列喹酮對(duì)2型糖尿病患者各項(xiàng)血糖指標(biāo)均有很好的控制作用，可作為2型糖尿病降糖選擇的一線用藥之一；對(duì)于主要以PPG升高為主的，或新發(fā)2型糖尿病患者，格列喹酮可作為磺脲類藥物的優(yōu)先選擇。（2）格列喹酮臨床處方劑量范圍為15——180 mg/d，根據(jù)長(zhǎng)期臨床使用經(jīng)驗(yàn)，在綜合考慮患者耐受程度及經(jīng)濟(jì)情況等條件的前提下，推薦使用格列喹酮單藥治療90 mg/d（30 mg, Tid）能夠盡快使血糖達(dá)標(biāo)；若患者控糖效果不理想，可綜合考慮患者基本情況增加臨床處方劑量，推薦最大劑量180 mg/d（60 mg, Tid）。

　　2.格列喹酮聯(lián)合治療降糖有效性及安全性

　　（1）格列喹酮與二甲雙胍聯(lián)合：

　　一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放、平行分組對(duì)照研究顯示：格列喹酮在單藥和（或）聯(lián)合治療失敗的2型糖尿病患者中與二甲雙胍聯(lián)合治療14周后平均HbA1C下降1.7%，HbA1C<6.5%及HbA1C<7.0%的達(dá)標(biāo)率分別為25.71%及42.86%，均高于阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍組；格列喹酮組對(duì)PPG降低幅度達(dá)4.75 mmol/L，是阿卡波糖組的2倍以上；對(duì)FPG降低幅度為1.0 mmol/L。此外，格列喹酮組可改善胰島素抵抗。

　?。?）格列喹酮與胰島素聯(lián)合：

　　格列喹酮與中效胰島素聯(lián)合治療降低患者HbA1C、PPG及FPG的效果優(yōu)于預(yù)混胰島素組（P<0.05），同時(shí)不增加低血糖發(fā)生率。中效胰島素可以明顯改善空腹血糖，但對(duì)餐后血糖控制欠佳者，聯(lián)合格列喹酮治療可以很好地克服這一問題。

　?。?）格列喹酮與α-糖苷酶抑制劑聯(lián)合：

　　格列喹酮與阿卡波糖聯(lián)合治療老年2型糖尿病患者的研究結(jié)果顯示：聯(lián)合用藥對(duì)PPG及FPG的降幅均大于單用阿卡波糖，同時(shí)由于藥物劑量減少，胃腸道不適等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，且無一例出現(xiàn)低血糖反應(yīng)。

　?。?）格列喹酮與二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑（DPP-4i）聯(lián)合：

　　格列喹酮與西格列汀聯(lián)合治療初診2型糖尿病患者的研究結(jié)果顯示：聯(lián)合用藥治療后患者平均血糖為FPG 6.5 mmol/L、PPG 7.3 mmol/L、HbA1C 6.2%，降糖效果優(yōu)于單用西格列?。≒<0.01），無低血糖發(fā)生，且能夠改善胰島素抵抗。

　?。?）格列喹酮與噻唑烷二酮類（TZDs）聯(lián)合：

　　格列喹酮等磺脲類藥物與羅格列酮聯(lián)合應(yīng)用治療2型糖尿病患者的研究結(jié)果顯示，可有效降低HbA1C、PPG及FPG（P<0.05，改善胰島素抵抗及高胰島素血癥，且未監(jiān)測(cè)到低血糖發(fā)生。

　　建議：對(duì)于應(yīng)用基礎(chǔ)胰島素或其他口服降糖藥不能有效控制血糖的患者，格列喹酮可與多種降糖藥物聯(lián)合使用，通過機(jī)制互補(bǔ)增加降糖作用，降低不良反應(yīng)。一般不推薦與餐時(shí)胰島素或其他促泌劑聯(lián)用。

　　三、格列喹酮應(yīng)用于特殊人群

　　1.老年患者

　　對(duì)于格列喹酮治療平均年齡60歲老年患者、近4年半的回顧性分析中，格列喹酮單藥及聯(lián)合治療1年后，HbA1C下降1.7%，PPG下降6.38 mmol/L，F(xiàn)PG下降4.45 mmol/L（P<0.01）；另一項(xiàng)針對(duì)老年患者的研究顯示格列喹酮在降糖的同時(shí)可有效改善尿蛋白排泄率（UAE）、β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）（P<0.001）。以上兩項(xiàng)研究的安全性分析顯示格列喹酮長(zhǎng)期應(yīng)用低血糖發(fā)生人次較少且均為輕度低血糖，進(jìn)食或調(diào)整藥物劑量后好轉(zhuǎn)，無低血糖昏迷。

　　建議：格列喹酮治療老年2型糖尿病患者低血糖發(fā)生率較低，且調(diào)整劑量方便，推薦作為老年2型糖尿病患者磺脲類藥物的優(yōu)先選擇之一。

　　2.慢性腎?。–KD）1——5期患者

　　老年男性2型糖尿病早期腎病患者[尿白蛋白/肌酐比值（ACR）≥30 μg/mg，血肌酐（SCr）<177.8 μmol/L]經(jīng)格列喹酮治療2個(gè)月后血糖各指標(biāo)顯著下降，研究結(jié)果顯示不升高患者尿氮素（BUN）、SCr、ACR。甚至UAE明顯降低，SCr水平呈下降趨勢(shì)，內(nèi)皮素（ET）、血栓因子2（TXB2）降低，一氧化氮（NO）濃度、前列腺素F1α（PGF1α）升高，意味著格列喹酮通過減少血小板聚集，改善腎血管收縮狀態(tài)，糾正缺血和炎癥，增加腎血流量，實(shí)現(xiàn)腎功能改善作用。

　　建議：2015年《2型糖尿病合并慢性腎臟病口服降糖藥用藥原則中國(guó)專家共識(shí)（2015）》建議格列喹酮在2型糖尿病合并CKD1——3b期（GFR≥30 ml/min）患者中可用，GFR<60 ml/min時(shí)只有格列喹酮是唯一無需調(diào)整劑量的口服磺脲類降糖藥；2010年《美國(guó)綜合臨床腎臟病學(xué)》推薦格列喹酮在CKD1——5期全程均可使用；2015年歐洲腎臟最佳臨床實(shí)踐（European Renal Best Practice, ERBP）頒布了《糖尿病合并慢性腎臟病3b期或以上（DM-CKD3b——5）患者的診療指南》，建議格列喹酮用于CKD1——5期，全程均不需要?jiǎng)┝空{(diào)整；格列喹酮可有效降低蛋白尿水平，延緩或逆轉(zhuǎn)糖尿病腎病的進(jìn)一步進(jìn)展；格列喹酮在老年2型糖尿病合并腎病患者中降糖安全有效。

　　四、總結(jié)

　　格列喹酮是具有腎臟保護(hù)作用的胰島素促泌劑，降糖效果明確，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，不影響體重。單藥治療可全面降糖，亦可與其他非胰島素促泌劑廣泛聯(lián)合，劑量調(diào)整方便，利于個(gè)體化治療，價(jià)格合理。主要適用人群為2型糖尿病患者，包括：PPG升高為主的2型糖尿病患者、老年患者和CKD各期患者。由此，格列喹酮可作為中國(guó)2型糖尿病患者降糖治療的一線用藥。

　　文章來源：中華內(nèi)分泌代謝雜志， 2017,33（05）： 363-366