糖尿病患者的血脂管理

　　美國糖尿病學會（ADA）頒布了2016年糖尿病醫(yī)學診療標準（簡稱ADA指南），而美國內分泌醫(yī)生協(xié)會（AACE和美國內分泌學會（ACE）也聯(lián)合頒布了2016年糖尿病綜合管理方案共識聲明（簡稱AACE指南）。在兩個新指南中，糖尿病患者的血脂管理推薦較大改進。

　　一、生活方式干預是血脂管理的基礎

　　尿病患者血脂通常表現(xiàn)為高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein——cholesterol, HDL——C）水下降、甘油三酯（triglyceride, TG）水平升高、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein——cholesterol, LDL——C）水平正常或輕度升高和小而密低密度脂蛋白膽固醇（small, dense low density lipoprotein——cholesterol, sdLDL——C）顆粒增多。為了改善血脂異常，ADA指南和AACE指南均推薦糖尿病患者進行生活方式干預。主要包括戒煙，體能鍛煉，減輕體重，減少飽和脂肪、反式脂肪和膽固醇的攝入，增加n——3脂肪酸、黏性膳食纖維、植物固醇/甾醇的攝入等。

　　二、LDL——C

　　英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）評估了多種危險因素后，認為LDL——C是糖尿病患者最重要的心血管事件危險因素[3]。即使糖尿病患者LDL——C水平在“正常”范圍，但增多的小而密低密度脂蛋白（small, dense low density lipoprotein, sdLDL）顆粒能夠結合更多的載脂蛋白B，所以仍具有較強的致動脈粥樣硬化性。薈萃分析證實，LDL——C每降低1 mmol/L，糖尿病患者心血管事件發(fā)生風險降低20%[4]。因此兩大指南均把LDL——C設為糖尿病患者血脂管理的首要目標。

　　三、HDL——C

　　大量流行病學資科顯示，HDL——C降低與心血管風險增高之間存在密切聯(lián)系。SHS研究[5]證實，糖尿病患者HDL——C每降低0.26 mmol/L（10 mg/dl），冠心病風險便增加22%。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇酯酶轉運蛋白（cholesteryl ester transfer protein, CETP）抑制劑雖顯著升高HDL——C水平，卻不能阻止動脈粥樣硬化病變進展和減少主要心血管事件。應用煙酸升高HDL——C也被證實不能使患者獲益。因此，ADA指南和AACE指南均未就HDL——C水平下降提出任何治療建議，ADA指南甚至不推薦他汀和煙酸聯(lián)合治療。

　　四、TG

　　非諾貝特干預降低糖尿病事件研究（FIELD）觀察到，雖然非諾貝特能夠減少糖尿病患者28.6%的TG，但不能明顯減少冠心病事件[6]?？刂铺悄虿』颊咝难芗膊★L險行動（ACCORD）也證實，在他汀基礎上加用非諾貝特不能進一步減少糖尿病患者心血管事件，僅能夠使致動脈粥樣硬化血脂異常（TG≥2.3 mmol/L和HDL——C≤0.9 mmol/L）糖尿病患者亞組主要心血管事件進一步下降31%[7]。因此，ADA指南和AACE指南建議對高TG血癥進行包括貝特類藥物在內的藥物治療，僅是為了減少胰腺炎風險，并不是為了減少心血管風險。只有對于TG≥2.3 mmol/L合并HDL——C≤0.9 mmol/L的糖尿病患者，兩個指南才推薦在他汀基礎上聯(lián)合非諾貝特治療。

　　五、他汀類物應用

　　為了有效降低糖尿病患者LDL——C，從而降低心血管風險，減少心血管事件，他汀類藥物應用是必不可少的。他汀能夠顯著降低sdLDL——C水平，把sdLDL轉化為大而輕低密度脂蛋白，減少其致動脈粥樣硬化性。無論是一級預防還是二級預防研究，大量臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）均證實他汀顯著減少糖尿病患者心血管事件，而且各種類型糖尿病患者均可從他汀治療中獲益。即使基線LDL——C水平低于平均值的糖尿病患者，也能從他汀治療中獲益。專門針對糖尿病患者的RCT--阿托伐他汀糖尿病協(xié)作研究（CARDS）也證實他汀顯著降低糖尿病患者心腦血管事件[8]。因此，ADA指南和AACE指南均把他汀作為糖尿病患者首選的降低LDL——C藥物。但在他汀應用方法上，兩個指南有所區(qū)別。

　　ADA指南沒有制定成年糖尿病患者LDL——C和其他血脂治療目標值，而是基于患者的危險因素直接予以相應治強度的他汀。這與美國心臟病學學會（ACC）與美國心臟協(xié)會（AHA）聯(lián)合頒布的2013年成人降膽固醇治療降低動脈粥樣硬化性心血管疾病?險指南一致。另外，由于糖尿病患者本身是動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）高危人群，因此ADA指南中只推薦高強度他汀治療和中等強度他汀治療。高強度他汀定義為每日劑量可降低LDL——C水平≥50%的他汀，如阿托伐他汀40——80 mg/d和瑞舒伐他汀20——40 mg/d。中等強度他汀為每日劑量可降低LDL——C水平30%——50%的他汀，如辛伐他汀20——40 mg/d、普伐他汀40——80 mg/d、洛伐他汀40 mg/d、氟伐他汀緩釋片80 mg/d、氟伐他汀40 mg（2次/d）、匹伐他汀2——4 mg/d、阿托伐他汀10——20 mg/d和瑞舒伐他汀5——10 mg/d等。

　　ADA指南建議，于<40歲的糖尿病患者，如果沒有包括LDL——C≥2.6 mmol/L、高血壓、吸煙、超重和肥胖、早發(fā)ASCVD家族史等在內的心血管危險因素，可以不予以他汀治療。而>40歲的糖尿病患者，即使沒有心血管危險因素，也應予以中等強度他汀治療。對于有心血管危險因素的糖尿病患者，如年齡<40歲或>75歲，可予以中等或高強度他汀治療，如年齡40——75歲者，則予以高強度他汀治療。任何年齡的糖尿病患者只要合并ASCVD均應予以高強度他汀治療。

　　不過，即使沒有制定LDL——C治療目標值，ADA指南仍然要求在糖尿病患者開始他汀治療后，定期復查血脂或檢測LDL——C，以監(jiān)測治療依從性和有效性，并根據(jù)患者對藥物的反應（如不良反應、耐受性、LDL——C水平）調整他汀治療強度。

　　而AACE指南建議仍然是傳統(tǒng)的基于患者所并存的ASCVD危險因素（吸煙、高血壓、HDL——C<1.0 mmol/L、冠心病家族和男性>45歲或女性>55歲等）進行危險分層，將年齡<40歲且無ASCVD危險因素的糖尿病患者設為高危患者，擁有≥1個ASCVD危險因素的糖尿病患者設為很高?；颊?。再根據(jù)危險分層設定相應的LDL——C目標值，高?；颊叩腖DL——C目標值為<2.6 mmol/L，很高?；颊吆秃喜SCVD糖尿病患者的LDL——C目標值為<1.8 mmol/L。然后予以患者他汀治療，定期復查LDL——C，根據(jù)LDL——C是否達標調整他汀治療強度，未對LDL——C的低限提出建議。

　　2016年10月發(fā)布的中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）[9]與AACE指南一致，堅持為患者設定LDL——C目標值。數(shù)十年來，大量動物實驗和流行病學研究證據(jù)反復證實了LDL——C與ASCVD的因果關系，因此LDL——C是血脂管理的首要目標。而取消LDL——C目標值，片面強調他汀治療，會讓醫(yī)生誤解和忽略LDL——C的重要性，降低患者服用調脂藥物的依從性和積極性，額外增加相關不良反應風險和社會醫(yī)療經濟負擔。所以，以中國目前的醫(yī)療環(huán)境和水平，取消LDL——C目標值是不可取的。

　　六、非他汀類調脂藥物應用

　　在IMPROVE——IT試驗[10]中，在他汀基礎上聯(lián)用膽固醇吸抑制劑依折麥布，可進一步降低LDL——C，減少心血管風險，并且對糖尿病患者療效更好。多項研究證實，前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9）抑制劑具有強大的降LDL——C作用，并能減少心血管風險。而且這種降LDL——C作用不受他汀劑量影響，無論是不耐受他汀或予以他汀最大耐受劑量患者。近期一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PCSK9抑制劑evolocumab治療12周后，LDL——C較安慰劑組降低60%，與該藥在非糖尿病患者中的療效相似[11]。ADA指南建議，符合IMPROVE——IT入組標準的患者，即LDL——C>1.3 mmol/L的糖尿病合并急性冠脈綜合征患者，若只能耐受中等強度他汀，應考慮在他汀基礎上增加依折麥布。但ADA指南并未提出任何他汀聯(lián)合PCSK9抑制劑治療建議。而AACE指南則直接建議，經最大耐受量他汀治療后LDL——C仍未達標者，應考慮聯(lián)合使用其他類型調脂藥物，比如依折麥布和PCSK9抑制劑，以進一步降低不良心血管事件風險。個別患者甚至可考慮聯(lián)合膽酸隔置劑、煙酸、n——3魚油制劑治療。

　　總之，糖尿病患者應管理血脂以減少心血管風險和改善預后。但是特定升高HDL——C和降低TG不能有效減少糖尿病患者心血管風險。因此，糖尿病患者管理血脂首要目標是LDL——C，他汀為首選降LDL——C藥物，可考慮其他藥物聯(lián)合他汀治療。（來源：醫(yī)脈通）