健擇0.2g

藥品名稱

通用名稱:注射用鹽酸吉西他濱 商品名稱：健擇Gemzar
英文名稱：GemcitabineHydrochlorideforInjection
漢語拼音:ZhusheyongYansuanJixitabin

成份

化學名稱：2’-脫氧-2’，2’-二氟胞嘧啶鹽酸鹽 分子式：C9H12ClF2N3O4 分子量：299.66 輔料包括：甘露醇、醋酸鈉、鹽酸、氫氧化鈉。

性狀

本品為白色疏松塊狀物。

適應癥

本品可用于治療以下疾病： -局部晚期或已轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌； -局部晚期或已轉(zhuǎn)移的胰腺癌； -吉西他濱與紫杉醇聯(lián)合，可用于治療經(jīng)輔助／新輔助化療后復發(fā)，不能切除的 、局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。除非臨床上有禁忌，否則既往化療中應使用過蒽環(huán) 類抗生素。

規(guī)格

200mg：1g（以C9H11F2N3O4計）

用法用量

劑量 成人： 非小細胞肺癌 單藥治療： 吉西他濱的推薦劑量為1000mg／m2，靜脈滴注30分鐘。每周給藥1次，治療3周后 休息1周。重復上述的4周治療周期。根據(jù)患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個 治療周期或一個治療周期內(nèi)降低劑量。 聯(lián)合治療： 吉西他濱與順鉑聯(lián)合治療有兩種治療方案：3周療法和4周療法。 3周療法：吉西他濱的推薦劑量為1250mg／m2，靜脈滴注30分鐘。每21天治療周 期的第1天和第8天給藥。根據(jù)患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或 一個治療周期內(nèi)降低劑量。 4周療法：吉西他濱的推薦劑量為1000mg／m2，靜脈滴注30分鐘。每28天治療周 期的第l天、第8天和第15天給藥。根據(jù)患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治 療周期或一個治療周期內(nèi)降低劑量。 胰腺癌 吉西他濱推薦劑量為1000mg／m2，靜脈滴注30分鐘。每周1次，連續(xù)7周，隨后休 息1周。 隨后的治療周期改為4周療法：每周1次給藥，連續(xù)治療3周，隨后休息l周。根據(jù) 患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或一個治療周期內(nèi)降低劑量。 乳腺癌 推薦吉西他濱與紫杉醇聯(lián)合給藥。在每2l天治療周期的第1天給予紫杉醇(175mg ／m2)，靜脈滴注約3小時，隨后在第1天和第8天給予吉西他濱(1250mg／m2)， 靜脈滴注30分鐘。根據(jù)患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或一個治 療周期內(nèi)降低劑量。在接受吉西他濱+紫杉醇聯(lián)合化療之前，患者的粒細胞絕對 計數(shù)應至少為1，500(x106／L)。 毒性監(jiān)測和根據(jù)毒性進行的劑量調(diào)整 因非血液毒性進行的劑量調(diào)整 使用吉西他濱的患者應定期進行肝、腎功能的臨床常規(guī)檢查，以檢測是否發(fā)生非 血液學毒性。根據(jù)患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或一個治療周 期內(nèi)降低劑量。通常，對于除惡心／嘔吐外的嚴重(3或4級)的非血液學毒性，應 停止吉西他濱治療或由醫(yī)生判斷減量治療。根據(jù)臨床醫(yī)生的意見可考慮停止治療 直至毒性反應消失。 對于順鉑、卡鉑和紫杉醇在聯(lián)合給藥時的劑量調(diào)整，請參照相關(guān)產(chǎn)品的說明書。 因血液學毒性進行的劑量調(diào)整 治療周期開始 對于所有適應癥，每次使用吉西他濱前，必須對患者進行血小板和粒細胞計數(shù)檢 查。在每個治療周期開始前，患者的粒細胞絕對計數(shù)應不少于l，500(×106／L) ，且血小板計數(shù)需達到100，000(×106／L)。 治療周期內(nèi) 治療周期內(nèi)吉西他濱的劑量調(diào)整應該根據(jù)下面的表格進行： *在該治療周期內(nèi)，在粒細胞絕對計數(shù)未恢復到至少500（×106/L），血小板計 數(shù)未恢復到至少50,000（×106/L）時，不能恢復治療。 *在治療周期內(nèi)不能恢復治療。下一周期的第1天，若患者粒細胞絕對計數(shù)達到至 少1,500（×106/L），血小板計數(shù)達到100,000（×106/L），可開始治療。 對于所有適應癥，按血液學毒性對相繼的下一治療周期進行的劑量調(diào)整 出現(xiàn)下列血液學毒性時，吉西他濱的劑量應當減少至最初治療周期使用劑量的 75％。 ·粒細胞絕對計數(shù)<500×lO6/l持續(xù)5天以上 ·粒細胞絕對計數(shù)<100×lO6/l持續(xù)3天以上 ·發(fā)熱性中性粒細胞減少癥 ·血小板<25，000×106/l ·由于毒性治療周期延遲一周以上。 給藥方法 吉西他濱在輸液期間耐受性很好，給藥方便。如果發(fā)生外滲，應立即停止輸液， 更換血管重新開始輸液。給藥后應對患者進行密切觀察。若發(fā)生非靜脈途徑給藥 ，必須立即停止給藥。 制備、處置和其它操作特別注意事項 操作 制備和處置輸液時，必須閱讀細胞抑制劑的常規(guī)操作安全注意事項。應在安全箱 中處理輸液，穿著防護服和佩戴防護手套。如果沒有安全箱還應佩戴防護面罩和 防護眼鏡。 如果所制備溶液與眼睛接觸，可能引起嚴重的刺激，應立即用水徹底沖洗眼睛。 如果持續(xù)刺激，應咨詢醫(yī)生。如果溶液濺到皮膚上，應用水徹底沖洗。 重新溶解(和進一步稀釋，如適用)操作指導 濃度為9mg／mL(0.9％)的氯化鈉注射液(不含防腐劑)是唯一被允許用于重新溶 解吉西他濱無菌粉末的溶液。根據(jù)藥物的溶解性，重新溶解后吉西他濱濃度不應 超過40mg／ml。如果重新溶解溶液濃度大于40mg／ml，可能會導致藥物溶解不完 全，應該避免。 1．重新溶解及進一步稀釋靜脈滴注用吉西他濱時應無菌操作。 2．重新溶解時，將5ml濃度為9mg／ml(0.9％)的無菌無防腐劑的氯化鈉注射液 加入到200mg規(guī)格的小瓶中或?qū)?5ml濃度為9mg／ml(0.9％)的無菌無防腐劑的氯 化鈉注射液加入到1000mg規(guī)格的小瓶中。重新溶解后溶液的總體積分別是 5.26ml(200mg規(guī)格)或26.3ml(1000mg規(guī)格)。溶解后得到吉西他濱的濃度是38mg ／ml，計算時包括了凍干粉的排水體積。震搖至溶解。可以用9mg／ml(O．9％) 無菌無防腐劑的氯化鈉注射液進一步稀釋。重新溶解的溶液是澄清無色至淡黃色 的液體。 3．注射用藥品溶液在使用前需檢查是否存在不溶性顆粒物和是否褪色。如果發(fā) 現(xiàn)有顆粒物，則不能使用。 任何未使用過的產(chǎn)品或廢棄物都應根據(jù)當?shù)匾筇幹谩?特殊人群 腎或肝損傷患者 對于肝或腎功能不全的患者，應當慎用吉西他濱，因為關(guān)于這類患者的臨床研究 資料還不夠充分，尚不能據(jù)此得出明確的推薦劑量(見注意事項和藥代動力學)

不良反應

最常報告的吉西他濱治療相關(guān)不良反應包括:大約60％的患者報告惡心(伴或不 伴嘔吐)、肝臟轉(zhuǎn)氨酶(AST/ALT)和堿性磷酸酶升高;大約50％的患者報告蛋白尿和 血尿，10-40％的患者報告呼吸困難(肺癌患者中的發(fā)生率最高):大約25％的患者報 告過敏性皮疹，且在大約10％的患者中伴隨癌癢。 不良反應的發(fā)生頻率和嚴重程度受到劑量、給藥頻率和給藥間隔時間的影響( 見注意事項)。劑量限制性毒性反應包括血小板、白細胞和粒細胞計數(shù)減少(見用 法用量)。 臨床研究資料 不良事件的發(fā)生率:非常常見(≥1/10)、常見(1/100至<1/10)、偶見 (≥1/1000至<1/100)、罕見(≥1/10,000至<1/1000)、非常罕見(<1/10,000)。 下表列出了來自于臨床研究的不良反應及其發(fā)生率。在每個發(fā)生率分組下， 不良反應按嚴重程度逐漸減輕的順序排列。 聯(lián)合治療用于乳腺癌 當吉西他濱與紫杉醇聯(lián)合用藥時，3級和4級血液學毒性的發(fā)生率升高，尤其是中 性粒細胞減少癥。然面這些不良反應的增多與感染或出血性事件的發(fā)生率升高并 無相關(guān)性。當吉西他濱與紫杉醇聯(lián)合用藥時，疲勞發(fā)熱性中性粒細胞減少癥的發(fā) 生率升高。疲勞在第一個治療周期結(jié)束后通?？梢韵?，并且與貧血無關(guān)。 *在吉西他濱聯(lián)合紫杉醉治療組和紫杉醇單藥治療組中，分別有12.6％和5.0％的患 者發(fā)生了4級中性粒細胞少癥，且持續(xù)7天以上。 聯(lián)合治療用于膀胱癌 *聯(lián)合治療用于卵巢癌 *吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療組中感覺神經(jīng)病變的發(fā)生率高于卡鉑單藥治療組。

禁忌

—對吉西他濱或任何輔料高度過敏的患者 —吉西他濱與放射治療同時聯(lián)合應用(由于輻射敏化和發(fā)生嚴重肺及食道纖維樣 變性的危險)。 —在嚴重腎功能不全的患者中聯(lián)合應用吉西他濱與順鉑。

注意事項

延長輸液時間和增加給藥頻率都可能增加毒性。 血液學毒性 吉西他濱可能引起骨髓功能抑制，應用后可出現(xiàn)白細胞減少、血小板減少和貧血 。 患者在每次接受吉西他濱治療前，必須監(jiān)測血小板、白細胞、粒細胞計數(shù)。當證 實有藥物引起的骨髓抑制時，應暫?；熁蛐薷闹委煼桨?見用法用量)。然而， 骨髓抑制持續(xù)時間短，通常不需降低劑量，很少有停止治療情況發(fā)生。 停用吉西他濱后，外周血細胞計數(shù)可能繼續(xù)下降。骨髓功能受損的患者，用藥應 當謹慎。與其它的抗腫瘤藥物配伍進行聯(lián)合或序貫化療時，應考慮對骨髓抑制作 用的蓄積。 肝功能不全 給已經(jīng)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的患者或既往有肝炎、酗酒或肝硬化病史的患者使用吉西他濱 ，可能會導致潛在肝功能不全惡化。 應定期對患者進行腎和肝功能(包括病毒學檢查)的實驗室評價。 由于沒有從臨床研究中獲得關(guān)于這些患者群明確劑量推薦的充分信息，因此，對 于有肝功能不全或腎功能損傷的患者，應該慎用吉西他濱，因為關(guān)于這類患者的 臨床研究資料還不夠充分，尚不能據(jù)此得出明確的推薦劑量。(見用法用量)。 同步放化療 同步放化療(放化療一起應用或者不同治療間的間隔≤7天)：已報告有毒性反應 發(fā)生(詳細信息和推薦劑量見藥物相互作用)。 放療的同時給予l000mg/m2的吉西他濱可導致嚴重的肺或食管病變。 如果吉西他濱與放射治療連續(xù)給予，由于嚴重輻射敏化的可能性，吉西他濱化療 與放射治療的間隔至少4周。如果患者情況允許可縮短間隔時間。 活疫苗 不推薦接受吉西他濱治療的患者使用黃熱病疫苗和其它減毒活疫苗(見藥物相互 作用)。 心血管系統(tǒng) 由于吉西他濱可引起心臟和／或心血管病癥，因此具有心血管疾患病史的患者使 用吉西他濱時要特別謹慎。 肺 與吉西他濱治療相關(guān)的肺部癥狀，有時甚至是嚴重肺部癥狀(如肺水腫、間質(zhì)性 肺炎或成人呼吸窘迫綜合征(ARDS))有所報告。這些癥狀的病因尚不清楚。一旦 發(fā)生，應考慮停用吉西他濱。早期采用支持治療措施可能有助于緩解病情。 腎臟 在使用吉西他濱的患者中少見有類似溶血性尿毒癥綜合征(HUS)的臨床表現(xiàn)(見不 良反應)。若有微血管病性溶血性貧血的表現(xiàn)，如伴血小板減少癥的血色素迅速 下降，血清膽紅素、肌酐、尿素氮、乳酸脫氫酶上升，應立即停藥。停藥后，患 者腎功能損傷可能為不可逆的，應給予透析治療。 生育能力 在對生育能力進行的研究中發(fā)現(xiàn)，吉西他濱可引起雄性小鼠精子生成過少(請見 臨床前安全性數(shù)據(jù))。因此，要告知接受吉西他濱治療的男性，在治療期間和治 療后6個月不要生育，而且由于吉西他濱治療可能引起不育，因此應告知男性治 療前保存精子。 鈉 規(guī)格為200mg／瓶的吉西他濱中含有鈉3.5mg(<1mmol），患者應考慮控制鈉攝入 。 規(guī)格為1000mg／瓶的吉西他濱中含有鈉17．5mg(<1mmol），患者應考慮控制鈉攝 入。 對駕駛和操縱機械的影響 尚未進行關(guān)于吉西他濱對駕駛和操縱機械影響的研究。但已有報告顯示吉西他濱 可引起輕到中度困倦，特別是在用藥期間飲用酒精類飲料。因此患者在此期間必 須禁止駕駛和操縱機器，直到鑒定已不再倦怠。 不相容性 除了[制備處置操作特別注意事項]中規(guī)定的藥品外，本品不得和其它藥品混合。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 尚未有足夠的數(shù)據(jù)確立吉西他濱在妊娠婦女中的安全性。動物實驗表明具有生殖 毒性(見臨床前安全性數(shù)據(jù))。根據(jù)動物實驗結(jié)果和吉西他濱作用機制，妊娠期婦 女應避免應用吉西他濱，除非有明確的必要性。應告知女性在吉西他濱治療期間 避免妊娠，一旦懷孕，應立即通知其主治醫(yī)生。 哺乳期 尚不明確吉西他濱是否可從乳汁分泌，其對哺乳期幼兒的不良反應不能排除。在 接受吉西他濱治療期間必須停止哺乳。 生育能力 在對生育能力進行的研究中發(fā)現(xiàn)，吉西他濱可引起雄性小鼠精子生成過少(見臨 床前安全性數(shù)據(jù))。因此，要告知接受吉西他濱治療的男性，在治療期間和治療 后6個月不要生育，而且，由于吉西他濱治療可能引起不育，因此應告知男性治 療前保存精子。

兒童用藥

由于沒有充分的的數(shù)據(jù)支持兒童用藥的有效性及安全性，因此不推薦將吉西他濱 用于18歲以下的兒童。

老年用藥

年齡在65歲以上的患者對吉西他濱的耐受性良好，除了對所有患者推薦的劑量調(diào) 整外，沒有證據(jù)顯示有必要對老年患者進行特別的劑量調(diào)整。

藥物相互作用

未進行特別的相互作用研究。(見藥代動力學) 放射治療 同步放化療(放化療同時應用或者不同治療間的間隔≤7天)-與這種多學科綜合治 療有關(guān)的毒性取決于許多不同的因素，其中包括吉西他濱的劑量、吉西他濱的給 藥頻率、放射治療的劑量、放療采用的技術(shù)、靶組織和靶體積等。臨床前研究和 臨床研究顯示，吉西他濱具有放療增敏作用。在一單項研究中，非小細胞肺癌患 者在連續(xù)6周內(nèi)同時接受劑量為1，000mg／m2的吉西他濱治療和胸部治療性放療 ，觀察到患者出現(xiàn)嚴重的、具有潛在致命性的粘膜炎，特別是食道炎和肺炎，正 在接受大劑量放療的患者尤其如此[中位放療體積(mediantreatmentvolumes)4 ，795cm3]。此后進行的研究表明，在了解可預測毒性的情況下，進 行放療的同時給予相對低劑量的吉西他濱治療是可行的。例如在一項非小細胞肺 癌II期臨床研究中，在6周的時間里同時給予了劑量為66Gy的胸部放療、吉西他 濱(600mg／m2，4次)和順鉑(80mg／m2，2次)聯(lián)合治療。目前尚未在全部腫瘤 類型中確定用吉西他濱與放療同時應用的最佳安全治療方案。 非同步放化療(間隔>7天)-數(shù)據(jù)分析顯示，在放療前后7天以上的時間里應用吉西 他濱治療，不會使毒性增加，但可能出現(xiàn)放射記憶反應。研究資料顯示，吉西他 濱治療應在放療急性反應好轉(zhuǎn)以后或者放療結(jié)束至少1周之后才能進行。 目前已有靶組織出現(xiàn)放射損傷的報告(如食道炎、大腸炎和肺炎)，這些損傷與患 者放療時同時或不同時應用的吉西他濱相關(guān)。 其他 由于存在引起全身性并可能是致命性疾病的風險，因此，不推薦使用黃熱病疫苗 和其它減毒活疫苗，特別是對免疫抑制患者。

藥物過量

對吉西他濱過量尚無解毒劑。隔周單次靜脈滴注給藥5700mg／m2，輸注時間30分 鐘以上，所產(chǎn)生的毒性反應是臨床上可接受的。臨床一旦懷疑有過量情況，應對 血液學指標進行適當?shù)谋O(jiān)測，必要時對患者進行支持治療。

臨床試驗

膀胱瘤: 一項由405名晚期或轉(zhuǎn)移性泌尿道上皮過渡性細胞癌患者參加的隨機III期臨床 研究結(jié)果顯示，吉西他濱/順鉑與甲氨蝶呤/長春堿/多柔比星/順鉑(MVAC)比較， 生存時間中位數(shù)(分別為12.8和14.8個月，p=0.547)，疾病情進展時間(分別為 7.4和7.6個月，p=0.842)，和緩解率(分別為49.4％和45.7％，p=0.512)，兩治療 組之間沒有差異。但與MVAC治療比較，吉西他濱與順鉑的聯(lián)合治療毒性較低。 乳腺痛: 來自一項多國家參與的III期隨機臨床研究(529例)結(jié)果支持吉西他濱聯(lián)合紫 杉醇治療曾接受過蒽環(huán)類抗生素輔助或新輔助化療的乳腺癌患者，有臨床禁忌者 除外。吉西他濱為1250mg/m2,第1、第8天使用，21天為一周期，紫杉醇 175mg/m2,在每周期第1天吉西他濱前使用。紫杉醇單藥對照組為175mg/m2,第1天 使用，21天為1周期。 吉西他濱聯(lián)合紫杉醇治療組與紫杉醇單藥治療組比較，疾病進展時間和總緩解 率具有顯著改善，且具有統(tǒng)計學意義，見表1和圖1。此外，吉西他濱組中位生存 分析有生存延長的明顯趨勢。 表1吉西他濱聯(lián)合紫杉醇對比單藥紫杉醉治療乳腺癌 圖1:吉西他濱聯(lián)合紫杉醇對比紫杉醇單藥治療乳腺癌研究的疾病進展時間 Kaplan-Meier曲線(N=529) 卵果糖: 一項隨機III期臨床研究中，應用含吉西他濱的方案治療了356例經(jīng)鉑類一線治 療后6月以上復發(fā)的晚期卵巢癌?；颊唠S機給予吉西他濱1000mg/m2,第1天和第8 天給藥，每21天為一周期:卡鉑AUC4在第一天吉西他濱給藥后使用。對照組在第 1天給予單藥卡伯AUC5,每21天為一周期。主要的研究終點是無進展生存時間 (PFS)。 患者的特征見表2。吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療方案，對無進展生存時間和總生存 率的改善有統(tǒng)計學顯著性(見表3和圖2)。每組中大約75％的患者在研究后接受了 進一步化療。僅記錄到卡鉑組120例患者中13例在進展后接受了吉西他濱治療。 兩組間總生存沒有顯著差異。 表2:吉兩他濱聯(lián)合卡鉑對比卡鉑治療卵果痛的基線時惠者情況和臨床特征 非小細胞肺癌（NSCLC）： 兩項隨機臨床研究(共657例患者)結(jié)果支持應用吉西他濱聯(lián)合順鉑一線治療局部 晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌。 吉西他濱聯(lián)合順鉑對比順鉑： 第一項在歐洲、美國、加拿人進行的臨床研究，共治療了522例不能手術(shù)的 IIIA、IIIB、IV期非小細胞肺癌患者。吉西他濱1000mg／m2，第1，8，15天給藥 ；順鉑100mg／m2，第1天給藥，每28天為一周期；單藥順鉑為100mg/m2，第l天 給藥，每28天為一周期。主要的觀察終點為生存?；颊叩那闆r見表1。兩組患者 的組織學分布不平衡，順鉑組有48％而吉西他濱組37％的患者為腺癌。 Kaplan—Meier生存曲線見圖1。吉西他濱聯(lián)合順鉑對比單藥順鉑，中位生存時 間是9．0個月對比7．6個月(Logrankp=0．008，雙側(cè)檢驗)，中位疾病進展時 間是5．2月對比3．7月(Logrankp=0．009，雙側(cè)檢驗)。吉西他濱聯(lián)合順鉑與 順鉑單藥組的客觀緩解率為26％對比10％(Fisher’精確檢驗，p<0．0001，雙側(cè) 檢驗)。兩組間疾病緩解持續(xù)時間無差異。 吉西他濱聯(lián)合順鉑對比依托泊苷聯(lián)合順鉑： 第二項多中心、隨機臨床研究治療了135例IIIB或IV期NSCLC患者。吉西他濱 1250mg/m2，第l、8天；順鉑100mg／m2，第1天，每21天為一周期或依托泊苷 100mg／m2I．V．，第1，2，3天；順鉑100mg／m2，第l天，每21天為一周期(見 表4)。 兩組間生存期無顯著差異(Logrank，p=0．18，雙側(cè)檢驗)。吉西他濱聯(lián)合順 鉑組的中位生存時間為8．7個月，依托泊苷聯(lián)合順鉑組為7．0個月，中位疾病進 展時間為5．0個月對比4．1個月(Logrank，p=0．015，雙側(cè)檢驗)，客觀緩解率 為33％對比14％(Fisher’精確檢驗，p=O．01，雙側(cè)檢驗)。 生活質(zhì)量（QOL）： 生活質(zhì)量是這兩項臨床研究的次要研究終點。在吉西他濱聯(lián)合順鉑對比順鉑的 研究中，應用癌癥治療功能評價量表(FACT—L)進行QOL評價，包括生理、社會、 情感、功能健康狀態(tài)以及與肺癌有關(guān)的癥狀。吉西他濱聯(lián)合順鉑對比依托泊苷聯(lián) 合順鉑的研究，應用EORTCQCQ—C30和LCB量表評價QOL，包括體力狀態(tài)和心理功 能以及與肺癌和治療有關(guān)的癥狀。這兩項研究中都沒有發(fā)現(xiàn)吉西他濱聯(lián)合順鉑組 與對照組間QOL有顯著的區(qū)別。 表4：吉西他濱聯(lián)合順鉑治療NSCLC的隨機研究 a：28天方案—吉西他濱聯(lián)合順鉑：吉西他濱1000mg／m2，第l，8，15天給藥， 順鉑100mg／m2，第l天給藥，每28天為—周期。單藥順鉑：順鉑100mg／m2， 第1天，每28天為一周期 b:21天方案—吉西他濱聯(lián)合順鉑：吉西他濱1250mg／m2，第1，8天，順鉑lOO mg／m2，第1天，每21天為一周期；依托泊苷聯(lián)合順鉑：順鉑100mg／m2，第l天 給藥；依托泊苷100mg／m2，第1，2，3天靜脈給藥，每21天為一周期 cN／A：資料未提供 d：Karnofsky體力狀態(tài)評分 e：腫瘤緩解率的P值應用雙側(cè)Fisher’s精確檢驗計算兩個百分比的差異；其他 的P值應用Logrank檢驗計算至某事件發(fā)生率的差異 胰腺癌： 兩項臨床研究對吉西他濱治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌進行了評價。第一項 研究吉西他濱與5-FU對比治療初治患者，第二項研究吉西他濱治療既往應用過5 -FU或包含5-FU的方案化療的胰腺癌患者。兩項研究中，第一周期給予吉西他濱 1000mg／m2，30分鐘內(nèi)靜脈給藥，每周一次，共用7周(或至因毒性不能耐受)， 然后休息一周。隨后治療為每周給藥一次，連用3周，每4周為一周期。 這些研究的主要療效指標是臨床獲益反應，主要體現(xiàn)在止痛藥的消耗、疼痛 強度、行為狀態(tài)和體重改變等臨床因素的改善。該兩項臨床研究方案設計過程中 對預期的變量改善進行了定義。如果出現(xiàn)以下的一種情況，患者被認為具有臨床 獲益。 i)患者疼痛強度減輕50％以上(疼痛記憶評價卡片法)或止痛藥的消耗或行為狀 態(tài)(Karnofsky行為狀態(tài))評分改善20分或以上，至少持續(xù)4周，而其他指標無任何 持續(xù)的惡化。持續(xù)的惡化定義為在最初的12周治療過程中，任何的疼痛強度或止 痛藥消耗增加或行為狀態(tài)評分降低達20分，持續(xù)4周。 或者： ii)患者所有上述的指標穩(wěn)定，有顯著的非體液潴留性的持續(xù)的體重增加(≥7％ ，持續(xù)≥4周)。 第一項多中心(來自美國和加拿大的17個中心)、前瞻、單盲、雙組、隨機臨 床研究中，對比了吉西他濱和5-FU治療既往未經(jīng)過化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺 癌。5-FU，每周一次，每次600mg／m2，30分鐘靜脈給藥。結(jié)果見表2。吉西他 濱治療組較5-FU組患者的臨床緩解率、生存期和疾病進展時間有統(tǒng)計學意義的顯 著增加。Kaplan—Meier生存曲線見圖4。兩組都沒有觀察到明確的腫瘤客觀緩解 。 表5：吉西他濱對比5-FU治療胰腺癌 aKarnofsky體力狀態(tài)評分 bKaplan—Meier預測值 c患者數(shù) d最后一次隨訪時無進展；仍然存活 e臨床獲益反應的P值應用雙側(cè)檢驗計算兩個百分比的差異；其他的P值應用Log rank檢驗計算至某事件發(fā)生率的差異 吉西他濱組14例患者、5-FU治療組3例患者達到了臨床獲益。吉西他濱組1例 患者的3個主要療效指標都得到了改善(疼痛強度、止痛藥消耗、行為狀態(tài))，吉 西他濱組1l例、5-FU組2例患者止痛藥消耗和／或疼痛強度改善，行為狀態(tài)穩(wěn)定 。吉西他濱組2例患者止痛藥消耗或疼痛強度改善，行為狀態(tài)也改善。5-FU治療 組1例患者疼痛強度和止痛藥消耗穩(wěn)定而行為狀態(tài)改善。兩組患者在體重增加方 面都未達到臨床獲益。 圖4：Kaplan—Meier生存曲線 第二項研究為一項多中心(17個美國和加拿大的中心)、開放研究。63例曾經(jīng) 應用過5-FU或包含5-FU化療的晚期胰腺癌患者接受吉西他濱治療，結(jié)果顯示臨床 緩解率為27％，中位生存期為3．9個月。 其他臨床研究 觀察到吉西他濱在每周應用超過一次以上或輸注時間超過60分鐘時毒性增加。評 價吉西他濱最大耐受劑量(MTD)的臨床研究應用方法為每天一次，共用5天，結(jié)果 患者出現(xiàn)了明顯的高血壓和嚴重的流感樣癥狀，當劑量超過10mg／m2時，患者無 法耐受。這些事件的發(fā)生率和嚴重性與劑量相關(guān)。另一項I期臨床研究中，每周 給藥2次(65mg／m2(30分鐘)和150mg／m2(5分鐘推注))的方案就達到了MTD。劑 量限制性毒性為血小板減少、流感樣癥狀和明顯的衰弱。在I期研究中評估了最 大耐受輸注時間，結(jié)果發(fā)現(xiàn)每周一次，每次300mg／m2，輸注時間超過270分鐘 即出現(xiàn)了臨床顯著的毒性，骨髓抑制。吉西他濱的半衰期受輸注時間 的影響，如果用藥頻率超過每周1次或輸注時間超過60分鐘，則毒性增加(見注意 事項)。 目前，本品用于治療膀胱癌以及卵巢癌的適應癥尚未在中國批準上市。

藥理毒理

藥效學特點 治療藥物類型：嘧啶類似物ATC編碼：L01BC05 對培養(yǎng)細胞的細胞毒活性： 吉西他濱對各種培養(yǎng)的人及鼠腫瘤細胞有明顯的細胞毒活性。其作用具有細胞周 期特異性，即吉西他濱主要作用于DNA合成期(S-期)的細胞，在一定的條件下， 可以阻止G1期／S期交接點的細胞進展。在體外，吉西他濱的細胞毒作用取決于 濃度和時間。 動物模型中抗瘤活性的研究： 在腫瘤動物模型的研究中發(fā)現(xiàn)吉西他濱的抗腫瘤活性與給藥的方式有關(guān)。每天給 藥的方法會導致動物死亡率很高，而抗腫瘤活性很低。當用每3—4天給藥一次的 方法，吉西他濱在非致死劑量時對小鼠的多種腫瘤均有很好的抗腫瘤活性。 作用機制： 細胞代謝和作用機制：吉西他濱(dFdC)為嘧啶類抗代謝物，在細胞內(nèi)經(jīng)核苷激酶 的作用被代謝為具有活性的二磷酸(dFdCDP，)及三磷酸核苷(dFdCTP)。dFdCDP和 dFdCTP通過兩種作用機制抑制DNA合成，從而實現(xiàn)吉西他濱的細胞毒作用。首先 ，dFdCDP抑制核苷酸還原酶的活性，致使合成DNA所必需的三磷酸脫氧核苷 (dCTP)的生成受到抑制。其次，dFdCTP與dCTP競爭摻入至DNA鏈中(自增強作用) 。同樣，少量的吉西他濱還可以摻入RNA分子中。因此，細胞內(nèi)dCTP濃度降低更 加有利于dFdCTP摻入到DNA鏈中。DNA聚合酶ε不能去除摻入的吉西他濱及修復已 形成的DNA鏈。吉西他濱摻入DNA鏈后，延伸的DNA鏈中就增加了一 個核苷酸。這個增加的核苷酸可以完全抑制DNA鏈的進一步合成(隱蔽鏈終止)。 吉西他濱摻入DNA鏈后引起細胞凋亡。 臨床前安全性研究 在鼠及犬為期6個月的重復劑量研究中，主要發(fā)現(xiàn)有可逆的劑量依賴性的造血功 能的抑制。 在體外突變實驗和體內(nèi)骨髓微核試驗中發(fā)現(xiàn)，吉西他濱可致突變，還未進行評價 致癌可能的長期動物研究。 在生育能力研究中發(fā)現(xiàn)，吉西他濱可以引起雄性小鼠可逆性精子發(fā)生過少。尚未 發(fā)現(xiàn)對雌性動物的生育能力有影響。 動物試驗表明吉西他濱具有生殖毒性，如導致新生動物的生理缺陷或?qū)ε咛セ蛱? 兒發(fā)育、妊娠過程或圍產(chǎn)期及產(chǎn)后期的其他影響等。

藥代動力學

藥代動力學特點 在7項研究，共計353例患者中評價了吉西他濱的藥代動力學特點。其中女性患者 121例和男性患者232例，年齡29-79之間。在這些患者中，約45％為非小細胞癌患 者，35％為胰腺癌患者。得到以下藥代動力學參數(shù)的給藥劑量范圍是500-2,592 mg/m2，輸液時間變化范圍0.4-1.2/小時。 血漿峰濃度(輸液結(jié)束后5分鐘內(nèi)得到)為3.2-45.5μg/ml。按照1000mg/m2/30min 劑量給藥，輸液結(jié)束30min內(nèi)母體化合物血漿濃度可持續(xù)高于5μg/ml，輸液結(jié)束 后1小時內(nèi)，其血漿濃度亦高于0.4μg/ml。 分布 中央腔隙的分布容積為女性12.4L/m2和男性17.5L/m2(個體間差異為91.9％)。 周邊隔室的分布容積為47.4L/m2。周邊隔室的容積不與性別相關(guān)。 血漿蛋白結(jié)合可忽略不計。 半衰期：半衰期為42-94分鐘，與年齡和性別相關(guān)。對于推薦的給藥方案，吉西 他濱在輸液開始后的5-11小時內(nèi)被完全清除。每周給藥一次時，吉西他濱不會產(chǎn) 生蓄積。 代謝 吉西他濱在肝臟、腎臟、血液和其它組織中被胞苷脫氨酶快速代謝。在細胞內(nèi)， 吉西他濱在細胞內(nèi)代謝產(chǎn)生吉西他濱單磷酸、二磷酸和三磷酸核苷(dFdCMP、 dFdCDP和dFdCTP)，其中dFdCDP和dFdCTP具有活性。這些細胞內(nèi)形成的代謝物， 在血漿或尿液中都未曾檢出。主要代謝物2‘-脫氧-2‘，2‘-二氟尿苷(dFdU)沒有 活性，在血漿和尿中均可檢出。 排泄 全身清除率為29.2L/hr/m2-92.2L/hr/m2，與性別和年齡相關(guān)(個體差異為52.2 ％)。清除率女性比男性低大約25％。雖然清除速度很快，男性和女性的清除率 都隨年齡增加而下降。吉西他濱推薦給藥劑量為1000mg/m2，靜脈滴注30分鐘， 不必因男性和女性降低的清除率而減少吉西他濱的給藥劑量。 經(jīng)尿排泄：少于10％以原藥形式排泄。 腎清除：2-7L/hr/m2。 給藥后一周內(nèi)，吉西他濱給藥劑量的92-98％被檢出，其中99％主要以dFdU形式 經(jīng)尿排泄，1％經(jīng)糞便排泄。 dFdCTP的動力學 這一代謝物發(fā)現(xiàn)于外周血的單核細胞中，以下信息均指在這類細胞中的情況。按 35-350mg/m2/30min給藥，dFdCTP在細胞內(nèi)濃度的遞增與劑量增加成比例，藥物 的穩(wěn)態(tài)濃度為0.4-5μg/ml。吉西他濱血漿濃度超過5μg/ml時，dFdCTP濃度不再 增加，表明已在細胞內(nèi)飽和。 終末消除半衰期：0.7-12小時。 dFdU的動力學特點 血漿峰濃度(1000mg/m2，靜脈滴注30分鐘，結(jié)束后3-15分鐘)：28-52μg/ml。 每周一次給藥后谷濃度：0.07-1.12μg/mL，無明顯蓄積。 三相藥時曲線終末期平均半衰期-65小時(范圍33-84小時)。 dFdU從母體藥物中形成的比例：91％-98％。 中央腔隙平均分布容積：18L/m2(范圍11-22L/m2)。 平均穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)：150L/m2(范圍96-228L/m2)。 組織分布：廣泛。 平均表觀清除率：2.5L/hr/m2(范圍1-4L/hr/m2)。 經(jīng)尿排泄：全部。 吉西他濱與紫杉醇聯(lián)合治療 聯(lián)合治療并不改變吉西他濱或紫杉醇的藥代動力學特點。 腎功能損傷 輕到中度的腎功能不全(GFR從30ml/min-80ml/min)，對吉西他濱藥代動力學特點 并沒有出現(xiàn)一致性的顯著影響。

貯藏

瓶未打開前:室溫保存(15℃至30℃) 重新溶解的溶液:已證明本品重新溶解溶液的物理化學性質(zhì)在30℃下24小時內(nèi) 保持穩(wěn)定。從微生物學觀點看，本品溶解后應立即使用。如沒有立即使用，使用 者有責任在使用前按使用過程中的儲存時間和條件保存藥品，通常在室溫條件下 保存時間不超過24小時，除非重新溶解(和進步稀釋，如適用)是在可控的并已 驗證的無菌條件下進行的。 已配制的吉西他濱溶液不可再冷藏，以防結(jié)晶析出。

包裝

1瓶/盒

有效期

36個月

執(zhí)行標準

進口藥品注冊標準JX20110138

批準文號

注冊證號H20160224

生產(chǎn)企業(yè)

ELILILLYANDCOMPANY Indianapolis,IN46285 U.S.A. 中國聯(lián)系電話:021-23021100

核準日期

2006年11月14日

修改日期

2014年08月21日