利比22μg(6MIU)/預充式

藥品名稱

通用名：重組人干擾素βla注射液 商品名；利比 英文商品名：Rebif 英文通用名：RecombimantHumanInterferonBetaIasolutionforInjection
漢語拼音：ChongzurenGanraosuβlaZhusheye

成份

本品的主要成份為：重組人干擾素βla。 賦形劑為：人血清白蛋白，甘露醇和醋酸鈉。

性狀

本品為無色澄清注射液，預裝于帶有不銹鋼針頭的玻璃注射器中。

藥理毒理

藥物治療組：細胞因子，ATC編碼：L03AB。 干擾素（IFNs）是一組內(nèi)源性的糖蛋白，具有免疫調(diào)節(jié)、抗病毒及抗增生作用。 本品由人干擾素β天然氨基酸序列組成。它由哺乳動物（中國倉鼠卵巢）細胞產(chǎn)生，因而糖基化方式與天然蛋白相似。 本品對多發(fā)性硬化的明確作用機制仍在研究中。 本品的安全性和有效性已通過下述治療方案在復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者中進行了評價，即：劑量范圍11-44μg（3MIU-12MIU），皮下注射，每周3次。按照批準的劑量，本品已被證明可以降低臨床復發(fā)率（兩年內(nèi)降低約30％）及發(fā)病的嚴重程度。患者殘疾進展（如定義的那樣3個月后在EDSS方面至少有一個點的提高）的比例從39％（安慰劑組）降至30％（22μg治療組）及27％（44μg治療組）。經(jīng)過4年的治療，22μg治療組患者平均惡化率降低22％。44μg治療組患者平均惡化率降低29％（與用安慰劑治療2年后分別以本品22μg或44μg治療相比。 對繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化患者進行的3年臨床試驗表明，本品對殘疾進展無顯著療效，但復發(fā)率降低約30％。如果將患者分為兩組（入組前2年復發(fā)或未復方），本品對未復發(fā)的殘疾患者無效，但對復發(fā)患者，研究結(jié)束時殘疾進展的比例從70％（安慰組）降低到57％（22μg與44μg聯(lián)合使用組）。若后一組患者出現(xiàn)這種結(jié)果，應給予謹慎的分析。 由于本品尚未在原發(fā)進展型多性硬化患者中進行研究，所以不得用于此類患者。 猴6個月大及大鼠3個月的毒理試驗表明，本品除一過性發(fā)熱外尚未發(fā)現(xiàn)其它明顯毒性。 本品即無致突變性也不會導致基因斷裂。尚未進行致癌研究。 在猴中進行的胚胎/胎兒毒性研究表明本品無生死毒性。基于其它干擾素a和β的研究，不能排除流產(chǎn)危險性增加的可能性。尚無干擾素βla對男性生育能力有作用的資料。

藥代動力學

健康志愿者靜脈給藥后，干擾素βla血清水平以多指數(shù)方式與注射劑量呈比例迅速下降。初始半衰期大約數(shù)分鐘，終末半期為數(shù)小時，可能存在一個深藏的房室。皮下或肌肉注射本品后，血清中的干擾素β保持低水平，但在注射后12-24小時仍可檢出。皮下或肌肉注射本品的動力學與干擾素β相同。單劑量注射60μg，平均在注射后3小時達到最大峰濃度6-10IU/ml（以免疫測定法測得）。以同樣劑量皮下注射，48小時重復一次，4次后出現(xiàn)中度蓄積（約2.5倍AUC）。藥效學的變化與本品的給藥有關，但不受給藥途徑的影響。單次注射后，2-5A合成酶的細胞內(nèi)和血清活性以及β-2微球蛋白和新蝶呤的血清濃度在24小時內(nèi)升高，之后2天內(nèi)降低。肌肉注射和皮下注射所產(chǎn)生的效應完全不同。每48小時皮下給藥一次，4次后產(chǎn)生持續(xù)增強的生物學效應，而未出現(xiàn)任務耐受跡象。 干擾素βla主要通過肝臟和腎臟代謝和排泄。

適應癥

本品適用于患有多發(fā)性硬化癥（MS）且在過去兩年內(nèi)至少有2次復發(fā)的患者。 對不處于復發(fā)期的繼發(fā)進展型多民性硬化患者，其有效率還未得到證實。請參閱"藥代動力學"部分。

用法用量

本品的推薦劑量為：皮下注射44μg（12MIU），每周3次。對專家認為不能耐受高劑量的患者，推薦劑量為：皮下注射：22μg（6MIU），每周3次。 初次治療必須在有治療此疾病經(jīng)驗的醫(yī)生指導下進行。 首次使用本品時，為了產(chǎn)生快速減敏作用以減少不良反應，在最初2周內(nèi)建議給藥劑量為8.8μg（2.4MIU）（即44μg（12MIU）藥品0.1ml或22μg（6MIU）藥品0.2ml）；第3-4周，給予22μg（6MIU）（44μg（12MIU）藥品0.25ml或全量22μg（6MIU））；從第5周起給予全量44μg（12MIU）。 至今為止，尚不清楚患者多長時間可治愈。治療4年以上的安全性及有效性尚未得到證實。建議患者在開始治療后的4年內(nèi)至少每隔一年做一次檢查。主治醫(yī)生依個體情況決定長期治療方案。

不良反應

a)總體描述： 接受本品治療的患者在開始治療的第一個六個月中，有40％預計會出現(xiàn)典型的假流感樣癥狀。大部分患者會有注射部位的反應，主要為輕微炎癥及紅斑。肝功的的實驗室參數(shù)無癥狀升高及白細胞降低也常見。大多數(shù)觀察到的干擾素βla的不良反應通常都很輕微且可逆，當劑量減少里反應良好。為避免嚴重或持續(xù)的不良反應，根據(jù)醫(yī)生的意見可暫時減少本品的劑量或中斷給藥。 b)常見的不良反應 下列不良反應報告根據(jù)發(fā)生的頻率進行分類： 很常見 >1/10 常見 1/100-1/10 不常見 1/1000-1/100 罕見 1/10000-1/1000 很罕見 <1/10000 臨床試驗中不確定的不良反應：所列數(shù)據(jù)來自多發(fā)性硬化臨床試驗的數(shù)據(jù)庫（安慰劑=824名患者；本品22μgTIW=398名患者；本品44μgTIW=727名患者），為六個月中觀察到的不良反應發(fā)生率（大于安慰劑）。 注射部位的不適： 很常見：注射部位炎癥及反應； 常見：注射部位疼痛； 不常見；注射部位壞死、膿腫及結(jié)塊。 全身不適： 很常見：流感樣癥狀，頭痛； 常見：肌肉痛、關節(jié)痛、乏力、寒顫、發(fā)燒。 肝、膽系統(tǒng)異常： 很常見：轉(zhuǎn)氨酶無癥狀升高。 皮膚及四肢不適： 常見：瘙癢、皮疹、紅斑狀皮疹、斑丘疹。 紅細胞及白細胞異常： 常見：嗜中性白血球減少、淋巴細胞減少、白血球減少、血小板減少、貧血。 內(nèi)分泌異常： 不常見：甲狀腺功能障礙（T3、T4升高，TSH降低）。 胃腸功能異常： 常見：腹瀉、嘔吐、惡心。 精神異常： 常見：憂郁、失眠。 上市后監(jiān)控時確定的不良反應。 全身： 很罕見：過敏反應。 皮膚及四肢不適： 很罕見：血管神經(jīng)性水腫、風疹、多形性紅斑、多形性紅斑樣皮膚反應、脫發(fā)。 肝、膽系統(tǒng)異常： 罕見：肝炎（有或沒有黃疸）。 中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)： 很罕見：驚厥。 周圍血管（心臟外）： 很罕見：血栓栓塞。 精神異常： 很罕見：自殺傾向。 c)個體嚴重和/或經(jīng)常發(fā)生的不良反應特性信息 本品與其它干擾素β一樣，具有引起嚴重肝臟損害包括急性肝功能衰竭的潛在危險。罕有癥狀的肝功能障礙的機理不清。大多數(shù)嚴重肝臟損害在治療的第一個六個月出現(xiàn)，特殊危因子還未確認。如果出現(xiàn)黃疸或其它功能障礙的臨床癥狀則應停止本品治療（見"注意事項"部分）。 d)按藥理學分類的不良反應 干擾素的使用也與食欲減退、頭暈、焦慮、心律失常、血管舒張、心悸、月經(jīng)過多及子宮出血有關。 在干擾素β的治療期間可能出現(xiàn)自身抗體的形成增加。

禁忌

本品禁用于已知對天然或重組干擾素β、人血白蛋白或本品賦形劑過敏的患者。 同時也禁用于妊娠婦女（見"妊娠及哺乳期婦女用藥"部分）、嚴重抑郁和/或有自殺想法的患者及有癲癇病史且經(jīng)治療未充分控制發(fā)作的患者。

注意事項

應告知患者與使用本品有關的最常見的不良反應，包括假流感綜合癥的癥狀（見"不良反應"部分）。這些癥狀在治療初期最明顯，隨著治療的進行其發(fā)生率及嚴重程度均會降低。 有抑郁癥狀的患者慎用本品。已知多發(fā)性硬化患者中抑郁和自殺傾向的發(fā)生率較高且與干擾素的使用有關。使用本品的患者出現(xiàn)抑郁和/或自殺傾向癥狀時應立即通知主治醫(yī)生，對這些患者應嚴密監(jiān)測并給予適當?shù)闹委?，同時考慮停用本品（見"禁忌"及"不良反應"部分）。有癲癇發(fā)作史的患者應慎用本品。沒有癲癇病史但在本品治療過程中癲癇發(fā)作的患者，在重新開始βla干擾素治療之前必須確定病因并給予適當?shù)目贵@厥治療。 心臟疾病，如心紋痛、充血性心力衰竭或心律失常的患者在開始本品治療時若臨床癥狀惡化，必須進行密切的監(jiān)測。與本品治療相關的假流感綜合癥狀可能對心臟病患者造成困擾。 注射部位壞死在使用本品的患者中已有報道（見"不良反應"部分）。為減少注射部位發(fā)生壞死的危險，建議患者： ·采用無菌注射技術(shù) ·每次注射變換部位 對患者的自我注射過程特別是那些注射部位已發(fā)生反應的患者應進行定期檢查。 如果發(fā)生皮膚損傷甚至伴有注射部位的腫脹和液體外滲，必須中止本品治療直至皮膚操作痊愈。如果患者單處皮膚損傷的壞死面積不太大，則可繼續(xù)治療。 應告訴患者干擾素β可能會引起流產(chǎn)（見"妊娠及哺乳期婦女用藥"及"藥理毒理"部分） 本品進行臨床試驗時，常見轉(zhuǎn)氨酶無癥狀升高（尤其是ALT）并有1-3％的患者轉(zhuǎn)氨酶高出正常值上限（ULN）的五倍。若ALT高于ULN5倍，應考慮降低本品劑量，當ALT恢復正常時再逐漸增加劑量。有肝病史、臨床確診的活動性肝炎、酒精濫用及ALT升高（>2.5倍ULN）的患者慎用本品。在治療開始前，治療的1、3、6個月及其后無臨床癥狀的定期檢查中應監(jiān)測血清ALT水平。如果出現(xiàn)黃疸或肝功能障礙的其它臨床癥狀應停止本品治療。 本品與其它干擾素β一樣，具有引起嚴重肝臟損害包括急性肝功能衰竭的潛在危險。罕有癥狀的肝功能障礙的機理不清。特殊危險因素還未確認。 使用干擾素可引起化驗結(jié)果的異常。因此，對多發(fā)性硬化患者除了通常要求進行監(jiān)測的實驗室參數(shù)之外，在使用本品時還建議進行肝酶監(jiān)測、白細胞總數(shù)和分類以及血小板計數(shù)檢查。 接受本品治療的患者可能出現(xiàn)甲狀腺功能異常或使甲狀腺異常惡化。建議進行基礎甲狀腺功能檢查，如結(jié)果異常，在治療開始后的每6-12個月重復檢查；若基礎檢查結(jié)果正常，除非出現(xiàn)甲狀腺功能障礙的臨床表現(xiàn)，否則不必進行常規(guī)檢查（見"不良反應"部分）。 嚴重腎臟或肝臟功能損害的患者及嚴重骨髓抑制的患者使用本品時應謹慎并進行密切監(jiān)測。 可能出現(xiàn)抗干擾素βla的血清中和抗體。出現(xiàn)這些抗體的精確發(fā)生率尚不肯定。臨床資料表明，使用本品24-48個月后，約24％使用22μg（6MIU）劑量的患者及約13-14％使用44μ （12MIU）劑量的患者出現(xiàn)抗本品的血清抗體。這些抗體的出現(xiàn)已表明可降低本品（β-2微球蛋白和新蝶呤）的藥效。盡管抗體產(chǎn)生的臨床意義尚未完全闡明，但中和抗體的產(chǎn)生和臨床有效性及MRI變量的降低有關。若患者對本品的治療反應不足且產(chǎn)生中和抗體，其主治醫(yī)生應重新評價繼續(xù)使用本品的利益/風險比。 血清抗體測定的不同及抗體陽性定義的不同，限制了不同產(chǎn)品間抗原性的可比性。 對本品用于不能行走的多發(fā)性硬化患者的安全性及有效性僅有少量資料。 裝于注射器中的溶液可直接使用。 任何未用的產(chǎn)品或廢棄物應按當?shù)匾筇幚怼?

妊娠及哺乳期婦女用藥

本品不得用于妊娠或哺乳期婦女。

兒童用藥

尚無本品用于16歲以下兒童多發(fā)性硬化的經(jīng)驗，因此本品不得用于這類患者。

藥物相互作用

尚未進行本品與其它藥物在人體中相互作用情況的研究。 對于干擾素在人和動物中降低肝臟細胞色素P-450依賴酶活性已有報道。當本品和治療指數(shù)狹窄并在很大程度上依賴肝臟細胞色素P-450系統(tǒng)清除的藥物（如抗癲癇藥或某些類型的抗抑郁藥）聯(lián)合應用時須謹慎。 對本品與皮質(zhì)類固醇或促腎上腺皮質(zhì)激素的相互作用尚未進行過系統(tǒng)研究。臨床研究表明，多發(fā)性硬化患者在復發(fā)期可使用本品和皮質(zhì)類固醇或促腎上腺皮質(zhì)激素治療。 尚未在妊娠婦女中進行過本品的研究。在猴子中，使用其它大劑量干擾素可引起流產(chǎn)（見"藥理毒理"部分）。這種作用在人類中不能排除。 接受本品治療的育齡婦女必須采取適當?shù)谋茉写胧?。對打算妊娠或已妊娠患者應告訴她本品對胎兒可能造成的危害并中止本品治療。 尚不清楚本品是否能夠進入母乳。由于哺乳可能導致嚴重的不良反應，因此必須停止哺乳或中止本品治療。

對駕駛或操作機械能力的影響

與使用本品有關的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的罕見不良反應可能影響患者駕駛或操作機械的能力（見"不良反應"部分）。

藥物過敏

迄今為止尚無藥物過量的報道，如果出現(xiàn)藥物過量，應住院觀察并給予適當?shù)闹С中灾委煛?

規(guī)格

22ug(6MIU)

貯藏

于原包裝中存放于2-8℃，不可冷凍。若暫無冷藏條件，本品可置于25℃以下，但最多不超過30天。應置于兒童接觸不到的地方。效期后不得使用。

包裝

本品有三種包裝規(guī)格：1、3、12支/盒。 每支0.5ml裝于帶有不銹鋼針頭的1ml玻璃注射器中。

有效期

24個月

進口藥品注冊證號

注冊證號S20100032

生產(chǎn)企業(yè)

MerckSeronoS.p.A. 默克雪蘭諾公司意大利藥廠