特比澳15000U/1ml

藥品名稱

通用名稱：重組人血小板生成素注射液 商品名稱：特比澳
英文名稱：RecombinantHumanThrombopoietinInjection
漢語拼音：ChongzuRenXuexiaobanShengchengsuZhusheye

成份

重組人血小板生成素、人血白蛋白、氯化鈉

性狀

本品為無色澄明液體，無肉眼可見不溶物。

適應(yīng)癥

本品適用于治療實體瘤化療后所致的血小板減少癥，適用對象為血小板低于50×109/L且醫(yī)生認為有必要升高血小板治療的患者。

規(guī)格

7500單位/1毫升（7500U/1ml）或15000單位/1毫升（15000U1/1ml）

用法與用量

本品應(yīng)在臨床醫(yī)師指導(dǎo)下使用。具體用法、劑量和療程因病而異，推薦劑量和方法如下： 惡性實體腫瘤化療時，預(yù)計藥物劑量可能引起血小板減少及誘發(fā)出血且需要升高小板時，可于給藥結(jié)束后6~24小時皮下注射本品，劑量為每日每公斤體重300U，每日一次，連續(xù)應(yīng)用14天；用藥過程中待血小板計數(shù)恢復(fù)至100×109/L以上，或血小板計數(shù)絕對值升高≥50×109/L時即應(yīng)停用。當(dāng)化療中伴發(fā)白細胞嚴(yán)重減少或出現(xiàn)貧血時，本品可分別與重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）或重組人紅細胞生成素（rhEPO）合并使用。

不良反應(yīng)

較少發(fā)生不良反應(yīng)，偶有發(fā)熱、肌肉酸痛、頭暈等，一般不需處理，多可自行成恢復(fù)。個別患者癥狀明顯可對癥處理。本品在III期臨床試驗中未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。在311例受試者中有12例（3.86％）共18例次出現(xiàn)與rhTPO用藥有關(guān)的輕微不良反應(yīng)，其中發(fā)熱4例，寒戰(zhàn)2例，全身不適1列，乏力2例，膝關(guān)節(jié)痛2例，頭痛2例，頭暈3例，血壓升高2例，癥狀大多輕微，無需特殊處理。實驗室檢查rhTPO對化療后血紅蛋白和白細胞計數(shù)的恢復(fù)無影響，對血小板形態(tài)、血小板聚集功能、凝血功能、肝腎等臟器功能無顯著影響。74例患者在治療周期接受了抗體動態(tài)檢測，3例患者（4％）于給藥后第21天和第28天的血清中檢測低滴度（1：5）非中和性抗rhTPO抗體，未發(fā)現(xiàn)對rhTPO升高血小板的作用造成影響。 與rhTPO相關(guān)的不良反應(yīng)（311例受試考） 不良反應(yīng)例次 發(fā)熱4（1.3％） 寒戰(zhàn)2（0.69％） 全身不適1（0.3％） 乏力2（0.6％） 膝關(guān)節(jié)痛2（0.6％） 頭痛2（0.6％） 頭暈3（1.0％） 血壓升高2（0.6％）

禁忌

1、對本品成份過敏者； 2、嚴(yán)重心、腦血管疾病者； 3、患有其它血液高凝狀疾病者，近期發(fā)生血栓病者； 4、合并嚴(yán)重感染者，宜控制感染后再使用本品。

注意事項

1、本品過量應(yīng)用或常規(guī)應(yīng)用于特異體質(zhì)者可造成血小板過度升高，必須在三甲醫(yī)院并在有經(jīng)驗的臨床醫(yī)師指導(dǎo)下使用； 2、本品適用對象為血小板低于50＜109/L且醫(yī)生認為有必要升高血小板治療的患者； 3、本品應(yīng)在化療結(jié)束后6-24小時開始使用； 4、使用本品過程中應(yīng)定期檢查血常規(guī)，一般應(yīng)隔日一次，密切注意外周血小板計數(shù)的變化，血小板計數(shù)達到所需指標(biāo)時，應(yīng)及時停藥。

孕婦及哺乳期婦女用藥

對孕婦及哺乳期婦女的用藥安全性尚未確立，故原則上不宜應(yīng)用。

藥物相互作用

尚不清楚。

藥理毒理

1、藥理 血小板生成素（thrombopoietin，TPO）是刺激巨核細胞生長及分化的內(nèi)源性細胞因子，對巨核細胞生成的各階段均有刺激作用，包括前體細胞的增殖和多倍體巨核細胞的發(fā)育及成熟，從而升高血小板數(shù)目。重組人血小板生成素（rhTPO）是利用基因重組技術(shù)由中國倉鼠卵巢細胞表達，經(jīng)提純制成的全長糖基化血小板生成素，與內(nèi)源性血小板生成素具有相似的升高血小板的藥理作用。 一次大劑量60Cog射線全身照射獼猴造成骨髓抑制模型后，分別皮下注射rhTPO150U/Kg、600U/Kg和人血白蛋白20mg/Kg，每日一次，連續(xù)給藥20天。實驗結(jié)果顯示，rhTPO使低谷期的血小板計數(shù)平均值升高，處于低值的時間縮短，并使骨髓抑制低谷期的外周血小板聚集率升高。其最低有效劑量為每日150U/Kg。 Balb/c系小鼠腹腔注射卡鉑150mg/kg造成血小板減少模型，經(jīng)腹腔分別給予rhTPO1.1×102U、1.1×103U、1.1×104U/kg及生理鹽水，每日一次，連續(xù)給藥rhTPO1.1×103U/kg以上各劑量組能明顯減緩卡鉑所致血小板數(shù)下降。 具有巨核細胞抗原表達的HEL和DAMI細胞系及正常人骨髓細胞的體外培養(yǎng)體系中，加入rhTPO能特異地提高巨核細胞系和正常人骨髓單個核細胞CD41抗原的表達，并且促進巨核細胞集落（CFU-Meg）形成。 2、毒理 （1）急性毒性：rhTPO1.35×105U/kg和2.25×105U/kg（相當(dāng)于臨床推薦給藥劑量的900和1500倍）分別給予大鼠和小鼠尾靜脈緩慢注射，給藥后即刻及14天內(nèi)動物未出現(xiàn)毒性反應(yīng)或死亡。內(nèi)臟病理組織學(xué)檢查未見異常。此外，給大鼠和小鼠背部皮下注射rhTPO1.8×105U/kg和4.5×105U/kg（相當(dāng)臨床推薦劑量1200和3000倍），給藥后動物無明顯毒性反應(yīng)。觀察14天動物未出現(xiàn)毒性反應(yīng)和死亡。病理組織學(xué)檢查各主要臟器未見異常。 （2）慢性毒性：Wistar系大鼠經(jīng)皮下注射rhTPO連續(xù)35天，劑量為1.5×104U/kg、7.5×103U/kg和1.5×103U/kg（分別相當(dāng)臨床推薦用藥劑量的100倍、50倍和10倍），兩組對照組分別注射0.5％人血白蛋白和生理鹽水。大鼠的一般狀況、飼料的利用率、白細胞分類、凝血時間、尿常規(guī)及病理組織學(xué)檢查結(jié)果表明，rhTPO各組與對照組在不同時間點均無顯著性差別。給藥三周后，末梢血小板總數(shù)隨給藥周數(shù)增加持續(xù)顯著下降，且劑量高組下降更顯著。停藥后高、中劑量組骨髓巨核系恢復(fù)緩慢。說明高、中劑量組給藥兩周后產(chǎn)生明顯蓄積毒性。低劑量組給藥四周時產(chǎn)生蓄積毒性，但停藥兩周能明顯恢復(fù)至給藥前水平，且骨髓巨核系也明顯恢復(fù)正常。rhTPO1.5×103U/kg應(yīng)視為大鼠皮下給藥無明顯毒副作用的劑量。 24只獼候皮下分別注射rhTPO9×102U/kg、1.8×103U/kg、5.4×103U/kg（分別相當(dāng)臨床推薦用藥劑量的6倍、12倍、36倍）、0.5％人血白蛋白、生理鹽水，給藥30天至停藥28天觀察結(jié)果表明，雌雄獼候一般狀況、食欲、體重、體溫、血清十項生化和尿十項檢測、心電圖和病理組織學(xué)檢查在各組中無明顯差別。其中中、高劑量給藥30天引起獼猴由給藥早期末梢血小板總數(shù)急劇增加至給藥后血小板總數(shù)急劇減少，且血小板總數(shù)恢復(fù)緩慢。表明大劑量、長時間連續(xù)給藥在促進血小板急劇生成后，引起獼候巨核系生成血小板障礙。低劑量組連續(xù)給藥30天對獼猴沒有產(chǎn)生明顯蓄積毒性。rhTPO9×102U/kg應(yīng)視為對獼候無明顯毒副作用的劑量。 （3）致突變毒性：rhTPO對NIH系小鼠骨髓多染紅細胞無誘發(fā)微核率升高的作用。rhTPO3×103U、1.5×103U、7.5×102U、3.8×102U、1.9×102U5個劑量組均不誘發(fā)鼠傷寒沙門氏菌基因突變。rhTPO在2.4×104U/ml劑量下對人二倍體細胞沒有致染色體畸變作用。本品在常規(guī)微核試驗、Ames試驗和染色體試驗的結(jié)果均為陰性。

藥代動力學(xué)

正常人單次皮下注射rhTPO藥代動力學(xué)研究：受試者隨機分為150U/kg、300U/kg、600U/kg三個劑量組，每組8例，共24例，結(jié)果顯示在體內(nèi)的吸收與消除過程基本符合線性動力學(xué)特征，三個劑量組的T1/2Ka分別為2.5±1.1h、3.2±2.6h和4.2±2.4h，Tmax分別為9.0±1.9h、10.8±2.4h和11.8±5.4h。rhTPO消除比較緩慢，體內(nèi)半衰期較長。三個劑量組消除半衰期相近，分別為46.3±6.9h、40.2±9.4h和38.7±11.9h。 多次皮下注射rhTPO藥代動力學(xué)研究：8名患者分為隔日給藥組（隔日皮下注射rhTPO1.0mg/kg，相當(dāng)于300U/kg，共7次）和每日給藥組（每日皮下注射rhTPO1.0mg/kg，相當(dāng)于300U/kg，共14次）兩組，每組4例。隨給藥次數(shù)的增加，每個受試者的血藥濃度隨之升高，隔日給藥組和每日給藥組的谷濃度（Cmin）分別在5次和7次給藥后達到穩(wěn)態(tài)水平，穩(wěn)態(tài)Cmin分別為1637±969pg/ml和2096±1736pg/ml。兩組的峰濃度（Cmax）的變化趨勢與谷濃度相似，穩(wěn)態(tài)峰Cmax分別為2135±1095pg/ml和4193±3436pg/ml。每個受試者第1次給藥后的AUC以及Tpeak和t1/2等藥代動力學(xué)參數(shù)與末次給藥后相比無明顯差異，即無時間依賴性的藥代動力學(xué)變化。多次皮下注射rhTPO，血藥濃度升高的水平與給藥的累積劑量正相關(guān)，在給藥14次內(nèi)，藥物在體內(nèi)無蓄積傾向。

臨床研究

1、I期臨床研究 I期27例正常人接受單次皮下注射給藥耐受試驗，給藥劑量分別為75U/kg、150U/kg、300U/kg和600U/kg4組，每組例數(shù)分別為3、6、9、9。單次皮下注射rhTPO有劑量依賴性升血小板作用，在150U/kg~600U/kg劑量下，平均比給藥前升高24％~52％，個別受試者升高100％。血小板計數(shù)于給藥后第10~14天升至高峰，給藥后21天時基本回落至給藥前水平。1例出現(xiàn)一過性低熱和乏力，1例出現(xiàn)嗜睡，均自然消退。1例一過性ALT和AST輕度升高，一周后恢復(fù)正常。I期7例血液腫瘤患者接受連續(xù)皮下注射給藥耐受試驗，給藥劑量為每次300U/kg，每日一次，連續(xù)7~14天。受試者的血小板計數(shù)出現(xiàn)不同程度升高，約在開始給藥的第14~28天達到高峰。1例受試者于給藥的第7天出現(xiàn)右脛骨疼痛，對癥處理兩天后疼痛緩解，后續(xù)給藥期間未再出現(xiàn)疼痛，1例一過性ALT和AST輕度升高，一周后恢復(fù)正常。 2、II期臨床研究 62例接受化療的實體腫瘤患者采用隨機交叉自身對照方法，治療周期于化療結(jié)束后6~24小時皮下注射rhTPO300U/kg，每日一次，療程7~14天，對照周期化療后不注射rhTPO作為自身對照。治療周期與對照周期化療后血小板下降的最低值分別為61±51×109/L和48±35×109/L（P<0.05），化療后血小板計數(shù)恢復(fù)后的最高值分別為260±164×109/L和152±81×109/L（P<0.001），化療后血小板恢復(fù)至≥75×109/L的中位天數(shù)分別為14天和18天（P<0.001）。rhTPO不良反應(yīng)少而輕微，2例患者出現(xiàn)與rhTPO相關(guān)的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為用藥后發(fā)熱，最高可達38.8℃，可自然消退或結(jié)束用藥后體溫恢復(fù)正常。rhTPO對化療后血紅蛋白、紅細胞計數(shù)和白細胞計數(shù)的恢復(fù)無影響，對血小板形狀、血小板聚集功能和肝腎等臟器的功能無顯著影響。7例患者在用藥周期接受了抗rhTPO抗體動態(tài)檢測，1例患者在rhTPO給藥起第14天血清中測出低滴度（1：5）抗體，未發(fā)現(xiàn)對rhTPO升高血小板的作用造成影響。 3、III期臨床研究 在多中心III期臨床試驗的311例受試者中，92例接受化療后小板減少的實體腫瘤患者采用隨機交叉自身對照方法，治療周期于化療結(jié)束后6~24小時皮下注射rhTPO300U/kg，每日一次，療程7~14天，對照周期化療不注射rhTPO作為自身對照。治療周期與對照周期化療后血小板下降的最低值分別為66±41×109/L和55±27×109/L（P<0.001），化療后血小板計數(shù)恢復(fù)后的最高值分別為266±126×109/L和146±56×109/L（P<0.001），化療后血小板恢復(fù)至≥75×109/L的中位天數(shù)分別為11天和16天（P<0.001）。結(jié)果顯示，化療后血小板減少時，rhTPO能明顯升高血小板計數(shù)，減輕血小板下降的最低值，加快血小板計數(shù)的恢復(fù)。92例實體瘤患者中有42例對照周期化療后血小板明顯降低（低于50×109/L），對該組的統(tǒng)計結(jié)果顯示，用藥周期與對照周期化療后血小板下降的最低值中位數(shù)分別為50×109/L和32×109/L（P<0.001），化療后血小板計數(shù)恢復(fù)后的最高值中分別為204×109/L和114×109/L（P<0.001），化療后血小板低于50×109/L的中位數(shù)分別為1天和6天（P<0.001），III期臨床試驗中相關(guān)不良反應(yīng)見“不良反應(yīng)”。

貯藏

2~8℃，避光保存

包裝

1瓶，西林瓶裝，1毫升/瓶

有效期

自分裝之日起有效期為36個月

批準(zhǔn)文號

7500單位/1毫升（7500U/1ml）國藥準(zhǔn)字S20050049 15000單位/1毫升（15000U1/1ml）國藥準(zhǔn)字S20050048

生產(chǎn)企業(yè)

沈陽三生制藥股份有限公司