維速達(dá)爾15mg

藥品名稱

通用名：注射用維替泊芬 商品名：維速達(dá)爾 英文名：Verteporfinforinjection
漢語拼音：ZhusheyongWeitibofen

成份

本品主要成份及其化學(xué)名稱：維替泊芬。

性狀

本品為深綠色疏松塊狀物。

藥理毒理

治療年齡相關(guān)性黃斑變性、病理性近視和可疑眼組織胞漿菌病綜合征等疾病引起的脈絡(luò)膜新生血管（CNV） 維替泊芬治療分兩步，需要注射維替泊芬和非致熱紅光源.維替泊芬在血漿中主要被脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)。在有氧環(huán)境下，維替泊芬一旦被光激活就會(huì)產(chǎn)生高度活性的、維持時(shí)間短暫的單氧和具有活性的氧自由基。被光激活的維替泊芬可以損傷局部新生血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起血管閉合。已知，受損的內(nèi)皮細(xì)胞可以通過脂氧化酶（白三烯）和環(huán)氧化酶（類花生酸如血栓素）途徑釋放促凝因子和血管活性因子，引起血小板聚集纖維蛋白凝塊形成和血管收縮。維替泊芬主要在新生血管包括脈絡(luò)膜新生血管積聚，然而動(dòng)物試驗(yàn)顯示維替泊芬也出現(xiàn)于視網(wǎng)膜。因而在光動(dòng)力學(xué)治療的同時(shí)也會(huì)出現(xiàn)視網(wǎng)膜的損傷，包括視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和外核層。在人類，維替泊芬治療引起脈絡(luò)膜新生血管（CNV）暫時(shí)性閉合的療效已經(jīng)被熒光血管造影結(jié)果所證實(shí)致癌，致畸和對(duì)生殖功能的影響目前還沒有對(duì)維替泊芬致癌性的研究。 有報(bào)道，光動(dòng)力治療（PDT）可以引起DNA損傷，包括DNA鏈斷裂，出現(xiàn)堿基敏感位點(diǎn)，DNA降解和DNA-蛋白交聯(lián)，從而引起染色體畸變、姐妹染色單體互換（SCE）和突變。另外，應(yīng)用其他光動(dòng)力學(xué)治療藥物后，經(jīng)過可見光照射的中國(guó)倉鼠卵巢（CHO）細(xì)胞和經(jīng)過近紫外光照射的中國(guó)倉鼠肺成纖維細(xì)胞出現(xiàn)姐妹染色單體互換的幾率增加，在小鼠L5178細(xì)胞突變和DNA-蛋白交聯(lián)增加，在人惡性子宮頸癌細(xì)胞DNA鏈斷裂增加，而在正常細(xì)胞無此現(xiàn)象。在最后幾個(gè)體系中，未對(duì)維替泊芬進(jìn)行評(píng)估。PDT治療藥物對(duì)DNA的損傷作用對(duì)人類的潛在危險(xiǎn)尚不清楚。在大鼠每天靜脈給予維替泊芬10mg/kg，（分別給予雄性和雌性大鼠，根據(jù)AUCinf 值，人類6mg/m2暴露量的大約60和40倍劑量注射），未觀察到對(duì)雄性或雌性大鼠生殖能力的影響。

藥代動(dòng)力學(xué)

靜脈輸注維替泊芬后，維替泊芬以二指數(shù)形式清除，終末消除半衰期大約為5~6小時(shí)。劑量在6~20mg/m2之間時(shí)，暴露量和最大血藥濃度均與注射劑量成比例。在一定的劑量范圍內(nèi)，藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)不受性別影響。維替泊芬經(jīng)過肝和血漿酯酶代謝終產(chǎn)物苯卟啉衍生雙酸。NADPH依賴的肝酶系統(tǒng)（包括細(xì)胞色素P450同工酶）不參與維替泊芬代謝。藥物通過糞便排泄，只有不到0.01％的藥物劑量可以在尿液中發(fā)現(xiàn)。在一項(xiàng)，輕度肝功能不全患者中（入選時(shí)有兩項(xiàng)肝功能指標(biāo)異常）進(jìn)行的研究中，AUC和Cmax與對(duì)照組相比無明顯差異，但是半衰期明顯延長(zhǎng)，大約增加20％。

適應(yīng)癥

維替泊芬治療適用于繼發(fā)于年齡相關(guān)性黃斑變性，病理性近視或可疑眼組織胞漿菌病的，以典型性為主型中心凹下脈絡(luò)膜新生血管形成的患者。對(duì)于隱匿性中心凹下脈絡(luò)膜新生血管為主的患者，尚無充分證據(jù)支持維替泊芬治療。

用法用量

維替泊芬治療分為兩個(gè)步驟，同時(shí)需要藥物和激光。第一步靜脈輸注維替泊芬，第二步用非熱性二極管激光活化維替泊芬。每隔3個(gè)月醫(yī)生需要檢查患者，一旦熒光血管造影出現(xiàn)脈絡(luò)膜新生血管滲漏就應(yīng)該重復(fù)治療。病灶大小判定病灶最大線性距離（GLD）通過熒光血管造影和彩色眼底像判定。各種典型和隱匿型CNV，出血和/或熒光遮擋，任何視網(wǎng)膜色素上皮漿液性脫離都應(yīng)該進(jìn)行判定。建議使用2.4~2.6倍的彩色眼底照相機(jī)。熒光血管造影片上病灶的GLD必須經(jīng)過相機(jī)放大率矯正，獲得病灶在視網(wǎng)膜上的GLD。光斑大小判定治療光斑大小應(yīng)該比病灶在視網(wǎng)膜上GLD大1000um，留有500um的邊緣，保證完全覆蓋病灶。臨床研究應(yīng)用的最大治療光斑為6400um。治療光斑的鼻側(cè)緣必須距離視乳頭顳側(cè)至少200um，即使這樣會(huì)在視神經(jīng)200um范圍內(nèi)出現(xiàn)CNV光凝不足。 維替泊芬應(yīng)用 每支維替泊芬用7ml無菌注射用水配制成7.5ml濃度為2mg/ml的注射液。配制好的溶液必須避光保存，并且在4小時(shí)內(nèi)使用。建議在注射前觀察配制好的溶液是否出現(xiàn)沉淀和變色現(xiàn)象。配制好的溶液是一種深綠色的透明液體。按6mg/m2體表面積劑量配制維替泊芬，溶解于5％的葡萄糖溶注射液，配成30ml溶液。用合適的注射泵和過濾器，以每分鐘3ml的速度在10分鐘完全經(jīng)靜脈輸注完畢。臨床研究中應(yīng)用的是1.2um的過濾器。注意防止出現(xiàn)注射局部藥液外滲。一旦發(fā)生要注意注射局部避光（詳見注意事項(xiàng)）。 激光治療 自輸注開始后15分鐘，用波長(zhǎng)689nm激光照射患者。維替泊芬的光活化程度由所接受的激光總量決定。治療脈絡(luò)膜新生血管形成時(shí)，在病灶局部推薦使用激光劑量為50J/cm2，激光強(qiáng)度600mW/cm2。此劑量在83秒內(nèi)照射完畢。激光劑量，激光強(qiáng)度，檢眼鏡的放大率和焦距的設(shè)置等都是合理激光治療，形成理想的激光斑的重要參數(shù)。具體的設(shè)置和操作見激光系統(tǒng)操作手冊(cè)。激光系統(tǒng)必須能產(chǎn)生波長(zhǎng)在689±3nm，能量恒定的光。激光通過光纖維，裂隙燈和一定放大倍率的檢眼鏡鏡頭在視網(wǎng)膜形成單一的圓形光斑。以下激光系統(tǒng)已被證實(shí)與維替泊芬相匹配，能產(chǎn)生波長(zhǎng)在689±3nm,能量恒定的光。由LumenisInc,SantaClara,CA生產(chǎn)的科醫(yī)人OpalPhotoactivator激光控制臺(tái)和改良的科醫(yī)人LaserLinkadapter適配器,由CarlZeissInc.,Thornwood,NY生產(chǎn)的VISULAS690s激光和VISULINKPDT/U適配器。雙眼同時(shí)治療對(duì)照研究只允許每位患者治療一只眼。如果患者雙眼病灶都適合治療，醫(yī)生應(yīng)權(quán)衡雙眼同時(shí)治療的利弊。如果患者以往有維替泊芬單眼治療史，治療的安全性已經(jīng)得到證實(shí)，就可以采用一次注射維替泊芬治療雙眼。在注射開始后15分鐘，首先治療病情進(jìn)展較快的眼。在第一眼光照后立即調(diào)整第二眼治療的激光參數(shù)，采用同第一眼相同的激光劑量和強(qiáng)度，在輸注開始后不晚于20分鐘開始治療。如果患者首次出現(xiàn)雙眼可以治療的病灶，以往無維替泊芬治療史，最好先治療病情進(jìn)展較快的眼。如果第一只眼治療后1周，未出現(xiàn)明顯的安全性問題，可以采用第一眼的治療方案，再輸注維替泊芬進(jìn)行第二只眼治療。大約三個(gè)月后檢查雙眼，如果雙眼病灶都出現(xiàn)滲漏，需要重復(fù)治療，可以重新輸注維替泊芬進(jìn)行治療。

不良反應(yīng)

維替泊芬治療報(bào)道最多的不良事件為頭疼，注射局部反應(yīng)（包括藥液外滲和皮疹）和視力障礙（視物模糊，視敏度下降，視野缺損）。大約10~30％的患者出現(xiàn)這些事件。以下不良事件按照身體各個(gè)系統(tǒng)排列，是維替泊芬治療最多見的反應(yīng)，出現(xiàn)率高于安慰劑組，出現(xiàn)于1~10％的患者：眼部：瞼緣炎、白內(nèi)障、結(jié)膜炎/結(jié)膜充血、干眼、眼癢、伴或不伴視網(wǎng)膜下或玻璃體出血的嚴(yán)重視力喪失。全身：衰弱，背痛（主要在藥物輸注時(shí)）、發(fā)熱、流感樣綜合征、光敏反應(yīng)心血管系統(tǒng)：房顫、高血壓、外周血管異常、靜脈曲張皮膚：濕疹消化系統(tǒng)：便秘、胃腸癌、惡心血液/淋巴系統(tǒng)：貧血、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加肝臟：肝功能檢驗(yàn)指標(biāo)異常代謝/營(yíng)養(yǎng)：蛋白尿、肌酐升高骨骼?。宏P(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)病、肌無力神經(jīng)系統(tǒng)：感覺減退、睡眠障礙、眩暈呼吸系統(tǒng)：咳嗽、咽炎、肺炎特殊感覺：白內(nèi)障、聽力障礙、復(fù)視、流淚障礙泌尿系統(tǒng)：前列腺障礙已報(bào)告1~5％的患者在治療后7天內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重視力下降，相當(dāng)于視力下降4行或以上。某些患者視力能部分恢復(fù)。光敏反應(yīng)通常出現(xiàn)在治療后皮膚暴露于日光下，以皮膚灼傷為表現(xiàn)形式。維替泊芬治療組背痛的發(fā)生率較高，主要出現(xiàn)在輸注時(shí)。以下不良事件在臨床研究中發(fā)生率較低（<1％）或出現(xiàn)在臨床應(yīng)用過程中，來源于自發(fā)報(bào)道，報(bào)道來源的人群樣本量不詳，不能獲得精確的發(fā)生率。這些不良事件的分類是基于一些因素，如其嚴(yán)重程度、報(bào)道頻率，與維替泊芬治療可能有關(guān)或是以上的總和：眼部：視網(wǎng)膜脫離（非孔源性），視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜血管無灌注非眼部事件：輸注時(shí)出現(xiàn)胸痛或肌肉骨骼疼痛、過敏反應(yīng)（可以很嚴(yán)重）、暈厥、嚴(yán)重過敏反應(yīng)伴呼吸困難和潮紅以及血管-迷走神經(jīng)反應(yīng)。

禁忌

維替泊芬治療禁用于卟啉癥患者及已知對(duì)本品制劑中任何成份過敏者。

注意事項(xiàng)

維替泊芬治療后5天內(nèi)，避免皮膚或眼部直接暴露于陽光或強(qiáng)的室內(nèi)光源。一旦在輸注過程中出現(xiàn)藥液外滲，外滲局部必須完全避光，直到局部腫脹和變色完全消失，否則會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重局部灼傷。如果治療后48小時(shí)內(nèi)需要行急癥手術(shù)，大多數(shù)體內(nèi)組織應(yīng)該盡可能避免接受強(qiáng)光照射。如果治療后一周內(nèi)視力嚴(yán)重下降4行或以上的患者不能重復(fù)治療，至少要在視力完全恢復(fù)到術(shù)前水平以及治療醫(yī)生充分考慮重復(fù)治療的利弊后再進(jìn)行。應(yīng)用不匹配激光，不能提供維替泊芬光活化所需的條件，可能會(huì)由于維替泊芬不完全活化，引起治療不完全，或維替泊芬過度活化引起治療過量或周圍正常組織損傷。 一般注意事項(xiàng)：輸注維替泊芬時(shí)要避免藥液外滲，注意事項(xiàng)包括、但不局限于以下幾點(diǎn)： ·在維替泊芬開始輸注前要先建立靜脈通道，并時(shí)刻注意通道的通暢性。 ·由于某些老年患者的靜脈壁脆性較大，盡量選擇手臂最大的靜脈比如肘前靜脈輸注。 ·避免選用手背小靜脈。如果出現(xiàn)藥液外滲，必須立即停止輸注并局部冷敷（見警告）。對(duì)有中-重度肝功能損害或膽道阻塞患者要慎用維替泊芬治療，因?yàn)槟壳吧袩o治療這些患者的臨床經(jīng)驗(yàn)。目前尚無在麻醉患者使用維替泊芬治療的相關(guān)臨床資料。對(duì)鎮(zhèn)靜或麻醉狀態(tài)的豚鼠進(jìn)行10倍以上劑量注射，維替泊芬可以引起嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)障礙，包括死亡，可能是補(bǔ)體激活的結(jié)果。如果事先進(jìn)行抗組胺治療，就可以減輕或消除此現(xiàn)象，而在清醒非鎮(zhèn)靜狀態(tài)的豚鼠未見類似表現(xiàn)。體外在人血液中，維替泊芬可以引起濃度依賴的補(bǔ)體活化反應(yīng)。在濃度為10ug/ml時(shí)（大約為患者預(yù)期血藥濃度的5倍），出現(xiàn)輕到中度補(bǔ)體活化現(xiàn)象。在濃度為100ug/ml時(shí)，出現(xiàn)明顯的補(bǔ)體活化。在不足1％的維替泊芬治療患者出現(xiàn)與補(bǔ)體活化相一致的癥狀（胸痛，暈厥，呼吸困難和潮紅）。因此在維替泊芬輸注過程，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者。 患者須知 接受維替泊芬治療的患者，在輸注后會(huì)出現(xiàn)一過性的光過敏現(xiàn)象。患者應(yīng)該佩戴袖帶，提醒他們?cè)谥委?天內(nèi)避免陽光直射。在這個(gè)階段，未防護(hù)的皮膚、眼或其他器官要避免陽光或強(qiáng)的室內(nèi)光源直射。強(qiáng)光源包括但不局限于：日光浴，大功率鹵素?zé)艄猓中g(shù)室和牙科診所的強(qiáng)光。維替泊芬治療5天內(nèi)也要避免某些醫(yī)學(xué)儀器發(fā)射的持續(xù)光，如脈搏氧飽和度儀。如果患者在治療后最初5天必須在白天去戶外，必須穿保護(hù)性衣服，佩戴墨鏡以保護(hù)全部皮膚和眼睛。紫外線防護(hù)劑不能有效防止光敏反應(yīng)，因?yàn)槠つw殘留藥物可以通過可見光活化?；颊咭膊粦?yīng)完全處于黑暗狀態(tài)，應(yīng)該鼓勵(lì)患者將皮膚暴露于周圍的室內(nèi)光線，這樣可以通過光漂白過程使皮膚殘留藥物失活。

孕婦及哺乳期婦女用藥

大鼠胎兒在器官發(fā)生期給予維替泊芬≥10mg/kg/天靜脈注射（給予雌性大鼠，根據(jù)AUCinf值，大約為人6mg/m2暴露量的40倍劑量），顯示無眼畸形/小眼畸形的發(fā)生率增加。大鼠胎兒給予維替泊芬25mg/kg/天（給予雌性大鼠，根據(jù)AUCinf值，大約為人6mg/m2暴露量的125倍劑量），顯示畸形肋、無眼畸形/小眼畸形的發(fā)生率增加。在妊娠期兔的器官發(fā)生期，給予維替泊芬10mg/kg/天靜脈注射，出現(xiàn)體重增加的減少和進(jìn)食減少現(xiàn)象。對(duì)母體毒性的不出現(xiàn)副反應(yīng)劑量水平(NOAEL)為3mg/kg/天（大約是人按照體表面積6mg/m2暴露量的7倍）。在兔以10mg/kg/天劑量注射未出現(xiàn)致畸現(xiàn)象。目前尚無對(duì)妊娠婦女的充分、良好對(duì)照的研究。只有當(dāng)用藥可能的益處遠(yuǎn)高于給胎兒帶來的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才考慮在妊娠期進(jìn)行本品治療。哺乳期婦女目前尚不明確注射維替泊芬是否會(huì)進(jìn)入母乳。由于許多藥物會(huì)進(jìn)入母乳，哺乳期婦女進(jìn)行維替泊芬治療必須謹(jǐn)慎。

兒童用藥

尚無兒童用藥的安全性和有效性結(jié)果。

老年患者用藥

在維替泊芬療效臨床研究中，維替泊芬治療患者大約90％年齡在65歲以上。隨著年齡增加，療效逐漸減弱。

藥物相互作用

目前尚無人體內(nèi)維替泊芬藥物相互作用的研究。維替泊芬主要以原型通過肝臟快速排泄。藥物代謝局限于肝和血漿酯酶。細(xì)胞色素P450并不參與維替泊芬的代謝。根據(jù)維替泊芬的作用機(jī)理，許多藥物聯(lián)合使用會(huì)影響維替泊芬的療效。比如：鈣通道阻斷劑，多粘菌素B或放療會(huì)增加血管內(nèi)皮細(xì)胞攝取維替泊芬。其他光敏劑（如四環(huán)素，磺胺類藥物，酚噻嗪，磺脲類降血糖藥，噻嗪類利尿藥和灰黃霉素）可以增加皮膚光敏反應(yīng)性?？梢韵钚匝躅惢蚯宄杂苫膹?fù)合物，如二甲基亞砜，?-胡蘿卜素，乙醇，甲酸鹽和甘露醇可能會(huì)降低維替泊芬的活性。減少凝血、血管收縮和血小板聚集的藥物如血栓素A2抑制劑，也可以降低維替泊芬的療效。

藥物過量

治療眼藥物和/或激光過量可以引起正常視網(wǎng)膜血管無灌注，引起持續(xù)嚴(yán)重的視力下降。藥物過量可以延長(zhǎng)患者對(duì)強(qiáng)光過敏的時(shí)間。建議一旦發(fā)生過量，需根據(jù)患者過量的程度成比例的延長(zhǎng)避光時(shí)間。

規(guī)格

15mg（以維替泊芬計(jì)）

貯藏

包裝產(chǎn)品必須在室溫下（25℃以下）避光保存。凍干粉針溶解后應(yīng)避免光照，并4小時(shí)內(nèi)使用。

包裝

西林瓶，1瓶/盒。

有效期

3年

進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)

H20040768

公司名稱

生產(chǎn)企業(yè)名稱：ParkedalePharmaceuticalsInc. 分包裝企業(yè)名稱：NovartisPharmaS.A.S.