善龍30mg

藥品名稱

通用名稱：注射用醋酸奧曲肽微球商品名稱：善龍

成份

本品活性成份為醋酸奧曲肽。化學名稱：醋酸奧曲肽分子式：C49H66N10O10S2,nCH3COOH分子量：1019.3，按游離肽計本品所含輔料為：粉末：甘露醇、DL-丙交酯-co-已交酯聚合物；溶劑：羧甲基纖維素鈉、泊洛沙姆188、甘露醇、注射用水

性狀

本品為白色至白色帶淺黃色粉末

適應癥

肢端肥大癥用于下列肢端肥大癥患者的治療：皮下注射醋酸奧曲肽注射液（善寧）已充分控制病情。不適合外科手術、放療或治療無效的患者，或在放療充分發(fā)揮療效前，處于潛在反應階段的患者。 胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤伴有功能性胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤癥狀的患者，已經(jīng)用皮下注射善寧治療得到充分控制。 伴有類癌綜合征特征的類癌。 血管活性腸肽瘤。 胰高糖素瘤。 胃泌素瘤/卓－艾綜合征。 胰島素瘤（用于術前低血糖的預防和維持）。 生長激素釋放因子腺瘤。

規(guī)格

（1）10mg，（1）20mg，（1）30mg[按奧曲肽C49H66N10O10S2計]

用法用量

本品僅能通過臀部肌肉深部注射給藥，重復折射應輪流選擇左、右臀部肌肉。本品肌肉注射的使用方法指導僅用于臀部肌肉深部注射。 請仔細遵循下述操作步驟以確保本品在深部肌肉注射前準確配制。本品的配制有3個關鍵步驟。不遵循這些步驟可能導致無法正確給藥。 注射用包裝必須達到與室溫相同的溫度。從冰箱中取出注射用包裝，配制前需要直立放置在室溫下至少30分鐘，但不超過24小時。 加入混懸用溶劑后，直立放置藥瓶5分鐘，以確保粉末充分浸濕。 浸濕后，水平輕晃藥瓶至少30秒，直至形成均的混懸液。本品混懸液僅在即將給藥之前配制。 本品必須僅由經(jīng)過培訓的醫(yī)務人員進行給藥。 肢端肥大癥 對使用標準劑量皮下注射善寧已完全控制的患者，本品的推薦初始劑量為20mg，每4周給藥一次，共3個月。治療可以在最后一次皮下注射善寧后-一天開始。此后劑量應當根據(jù)血清生長激素（GH）和胰島素生長因子-1/促生長因子C(IGF-1)的水平以及臨床癥狀決定。 如果3個月后臨床癥狀以及生化參數(shù)(GH和IGF-1)尚未完全控制(仍舊GH>2.5ug/L)時，劑量應當增至30mg，每4周給藥一次。如GH≤2.5ug/L,則繼續(xù)使用20mg治療，每4周給藥一次。 如果使用20mg治療3個月后，GH的濃度持續(xù)低于1μg/L，IGF-1的濃度正常以及臨床上肢端肥大癥的可逆癥狀和體征消失，本品的劑量可降至10mg。鑒于如此低的劑量，要密切觀察監(jiān)測血清GH和IGF-1的濃度以及臨床癥狀和體征。 持續(xù)使用本品而未改變劑量的患者，應每6個月評價GH和IGF-1。 對于不適合外科手術，放療或治療無效的患者，或在放療發(fā)揮充分療效前病情處于潛在反應階段的患者,建議在開始上述使用本品治療前，先短期使用皮下注射善寧以評估奧曲肽治療的皮應和全身耐受性 胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤 已使用皮下注射善寧治療的患者:對于皮下注射善寧能夠控制癥狀的患者，建議本品的初始劑量為20mg，每4周給藥-次。應繼續(xù)維持原有皮下注射善寧*的有效劑量治療至第一次注射本品后至少2周。 從未使用皮下注射善寧治療的患者:建議開始使用本品治療前，應短期(約2周)每日3次皮下注射善寧*0.1mg，以評估奧曲肽治療反應和全身耐受性。 劑量調(diào)整 使用本品治療3個月后，對于癥狀和生化指標已完全控制的患者，本品劑量可以降至10mg，每4周給藥一次。 使用本品治療3個月后癥狀僅部分控制的患者，劑量可以增至30mg,每4周給藥-次。使用本品治療胃腸胰腫瘤期間，患者的癥狀可能加重數(shù)天。此時建議加用皮下注射善寧國，其劑量與使用本品之前相同。這對于治療的最初2個月使du奧曲肽達到治療濃度水平尤為重要。 腎功能損害患者的使用 當皮下注射善寧治療時，腎功能損害不會影響血奧曲肽的曲線下面積(AUC)。因此本品的劑量不必調(diào)整。 肝功能損害患者的使用 通過皮下和靜脈途徑給予善寧的研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的清除力可能下降，而脂肪肝患者則不然。鑒于奧曲肽較寬的治療窗,肝硬化患者的本品的劑量不需調(diào)整。

不良反應

安全性特征總結(jié) 應用奧曲肽治療時最常見的不良反應為胃腸道異常、神經(jīng)系統(tǒng)異常、肝膽異常以及代謝和營養(yǎng)異常。 本品臨床試驗中報道的最常見的不良反應為腹瀉、腹痛、惡心、胃腸脹氣、頭痛、膽結(jié)石、高血糖及便秘。其他經(jīng)常報告的不良反應包括為眩暈、局部疼痛、膽汁郁積、甲狀腺功能不全(例如，促甲狀腺激素(TSH)降低、總T4降低以及游離T4降低)、稀便、糖耐量減低、嘔吐、乏力、以及低血糖。 表1中列出了曾經(jīng)在奧曲肽臨床研究中報告的不良反應。臨床試驗報告的藥物不良反應列表總結(jié) 依照MedDRA系統(tǒng)器官分類對臨床試驗中報告的藥物不良反應進行列表(表1)0在每個系:統(tǒng)器官分類中，藥物不良反應按發(fā)生率降序排列，發(fā)生率最高的反應列于第一項。此外，每個藥物不良反應的頻率分類依照以下慣例(CIOMSIII)進行：非常常見(≥1/10)、常見（≥1/100,＜1/10)、少見(≥1/1，000,＜1/100)、罕見（≥1/10，000,＜1/1，000)、非常罕見(<1/10，000)，包括獨立報告。 表1臨床研究中報告的藥物不良反應 來源于自發(fā)性報告和文獻案例的不良反應報告 以下不良反應均來自上市后使用中的自發(fā)性報告和文獻案例報告。因為這些反應是來自規(guī)模不確定的人群中的自發(fā)報告，不能以此為依據(jù)確定發(fā)生率或建立與藥物暴露的因果關系。依照MedDRA系統(tǒng)器官分類將不良反應進行列表。在每個系統(tǒng)器官分類中，藥物不良反應按發(fā)生率降序排列。 已有不良反應的描述 胃腸功能紊亂和營養(yǎng) 在罕見的情況下，可能出現(xiàn)類似急性腸梗阻的胃腸副作用，伴進行性腹脹是嚴重的上腹痛、腹部壓痛和板狀腹。雖然大便脂肪排出量可能增加，但目前先資料證實長期使用奧曲肽治療會由于吸收不良而導致營養(yǎng)缺乏。 膽囊及相關反應 生長抑制素類似物已被證明能抑制膽囊收縮并減少膽汁的分泌，這可能導致膽囊異?；蛴谐恋?。已報道長期皮下注射善寧治療的患者中有15-30％的患者有膽石形成。一般人群(40歲-60歲)中的發(fā)病率約為5-20％。長期使用本品治療的肢端肥大癥或胃腸胰腫瘤患者的資料顯示，與皮下注射的患者相比，使用本品治療沒有增加膽石發(fā)生率。治療期間發(fā)生的膽囊結(jié)石通常是無癥狀的;有癥狀的結(jié)石癥應當使用膽汁酸溶石治療或手術治療。 胰腺炎 有報道長期皮下注射善龍治療的患者會因膽石癥而導致胰腺炎的發(fā)生。有報道極少數(shù)患者在接受皮下注射善龍治療后的最初幾小時或幾天內(nèi)發(fā)生急性胰腺炎，在停藥后消失必 心臟疾病 心動過緩是一種使用生長抑素類似物常見的不良反應。在肢端肥大癥及類癌患者中觀察到了心電圖變化，例如QT間期延長、電軸偏移、早期復極、低電壓、R/S轉(zhuǎn)換、早期R波遞增和非特異性ST-T波改變。由于許多存在此類問題的患者用藥之前就患有心臟疾病，因此尚未確定這些事件與奧曲肽之間的關聯(lián)性(參見注意事項)。 超敏和過敏反應 上市后已有關于超敏反應和過敏反應的報道。這些反應主要影響皮膚，很少影響口腔和呼吸道。有個別過敏性休克的報道。 注射部位反應 注射部位的反應包括疼痛、發(fā)紅、出血、瘙癢、腫脹或硬化，這些不良反應已經(jīng)在接受善龍治療的病人中有所報道。然而這些事件中的大部分并不需要進行臨床干預。 血小板減少癥 血小板減少癥在上市后曾被報道，尤其在接受善寧/善龍治療的肝硬化患者中。該不良反應在停止本品治療后可逆。

禁忌

已知對奧曲肽或制劑中任何輔料過敏者。

注意事項

一般 由于分泌GH的垂體瘤有增大的可能，從而導致嚴重的并發(fā)癥（如視野受限），因此要密切監(jiān)察所有的患者，一旦發(fā)現(xiàn)有腫瘤增大的證據(jù)，建議改用其它的治療方法。 生長激素(GHD水平的降低和胰島素樣生長因子1(IGF-1)濃度恢復正常可能會恢復女性肢端肥大癥患者的生育能力。如果必須使用奧曲肽治療，那么治療期間育齡期婦女需采取適當?shù)谋茉写胧?參見[孕婦及哺乳期婦女用藥])。 使用奧曲肽長期治療的患者需對甲狀腺功能進行監(jiān)測。 心血管相關事件 已報道發(fā)生心動過緩的病例(頻率:常見)。可能需要調(diào)整β受體阻斷劑、鈣通道阻斷劑藥物的劑量，或調(diào)整水和電解質(zhì)平衡。 膽囊和相關事件 使用善龍治療中常見的不良反應是膽結(jié)石，膽結(jié)石的發(fā)生也可能與膽囊炎和膽道擴張有關(見第7節(jié)不良反應)。仍建議在使用本品治療前和治療后約每隔6個月進行膽囊超聲檢查。 糖代謝 由于對生長激素、胰高血糖素和胰島素的釋放具有抑制作用，本品可能影響葡萄糖的調(diào)節(jié)。餐后葡萄糖耐量可能受損。有報道使用皮下注射善寧治療的患者，在某些情況下，長期給藥可能導致持續(xù)高血糖的情況。也有發(fā)生低血糖的報道。 對于胰島素依賴的I型糖尿病患者，本品可能影響機體對血糖的調(diào)節(jié)功能，所需胰島素治療量可能會有所降低。皮下注射善寧治療，對于非糖尿病患者和有部分胰島素受損的II型糖尿病患者，可能導致餐后血糖升高，因此建議注意監(jiān)測糖耐量以及相應降糖治療。 胰島素瘤患者:由于奧曲肽對生長激素和胰高糖素分泌的抑制作用強于對胰島素的抑制，且對胰島素的抑制時間較短，因此奧曲肽有可能加重并延長低血糖的發(fā)作。應密切觀察此類患者。 營養(yǎng) 某些患者中，奧曲肽可能改變膳食脂肪的吸收。 在某些接受奧曲肽治療的患者中已觀察到維生素B12水平下降和Schilling‘s檢驗異常。對于維生素B12缺乏的患者，在使用本品治療期間，建議注意監(jiān)測維生素B12水平。 其他事項 配伍禁忌 本品微球劑型僅能單劑使用，而不能用其他物質(zhì)稀釋或混合。因此沒有與其他溶液和物質(zhì)的配伍數(shù)據(jù)記錄。 遠離兒童視線，避免兒童誤取。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 尚未在孕婦中進行充分且良好對照的臨床研究。上市后，肢端肥大癥患者中妊娠且接受奧曲肽治療的報告數(shù)量有限，而且有一半病例的妊娠結(jié)果未知。大多數(shù)患者在妊娠早期接受奧曲肽治療，劑量范圍為每天100至300μg的善寧四(皮下注射)，或每月20至30mg的本品(肌肉注射)。這些妊娠病例中大約2/3的結(jié)局為已知，這些女性選擇在妊娠期間繼續(xù)接受奧曲肽治療。已知大多數(shù)病例報告分娩了正常的新生兒，但是也有一部分病例報告在妊娠早期發(fā)生自然流產(chǎn)，還有一部分報告了人工流產(chǎn)。 在結(jié)局已知的妊娠病例中，沒有出現(xiàn)因為應用奧曲肽而導致先天異常或畸形的病例。 在善寧的動物試驗中，未見奧曲肽的生殖毒性。在大鼠試驗中觀察到胎仔短暫的生長阻滯,可能是由于種屬的內(nèi)分泌特征所致(參見[藥理毒理])。 孕婦僅在迫不得己的情況下方可使用本品(參見(注意事項])。 哺乳: 目前尚不清楚奧曲肽是否從人類乳汁中分泌。動物研究顯示本品從乳汁分泌使用本品治療期間，婦女應該禁止哺乳。 生育力 尚不明確奧曲肽是否對人類生育力有影響。奧曲肽在高達:1mg/kg體重/厭的劑量下不影響雄性和雌性大鼠的生育力。

兒童用藥

目前兒童使用本品的經(jīng)驗有限。

老年用藥

皮下注射善寧的研究發(fā)現(xiàn)，65歲以上的患者的劑量不需要調(diào)整。因此這些患者也不須調(diào)整本品的劑量。

藥物相互作用

當本品與β受體阻斷劑、鈣通道阻斷劑或調(diào)整水電解質(zhì)平衡的藥物聯(lián)用時，可能需要調(diào)整上述聯(lián)用藥物的劑量(參見[注意事項])。 當本品與胰島素、抗糖尿病藥物聯(lián)用時，可能需要調(diào)整聯(lián)用藥物的劑量(參見[注意事項])。 已發(fā)現(xiàn)奧曲肽可降低腸道對環(huán)孢素的吸收，也可減慢對西咪替丁的吸收。同時使用奧曲肽及溴隱亭，可以增加溴隱亭的生物利用度。 不系少數(shù)發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，生長抑素類似物由于對生長激素的抑制作用可能減慢通過細胞色素P450酶代謝的物質(zhì)的清除。雖然尚不能斷言奧曲肽具有這樣的作用，但對同時使用主要通過CYP3A4代謝且治療指數(shù)窄的藥物，如奎尼丁和特非那定等時，應特別注意。

藥物過量

已經(jīng)收到關于本品意外用藥過量的數(shù)量有限的報告。本品每月劑量范圍為100mg至163mg。報告的唯一不良反應是面部潮紅。 有報告稱，癌癥患者使用本品劑量達60mg/每月及90mg/每2周。這些劑量通常耐受性良好，但是曾經(jīng)報告了以下不良反應:尿頻、乏力、抑郁、焦慮、注意力不集中。 如發(fā)現(xiàn)藥物過量，須進行對癥治療。

臨床試驗

肢端肥大癥 最初在肢端肥大癥患者中進行了2個善龍劑量探索研究(SMSC201-E-01和SMSC202-E-00)這些研究為前瞻性單劑量、雙盲、隨機、多中心研究，以評估肌肉注射善龍的以下劑量:10,20m和30mg。 參加本研究的患者為使用善寧每日3次進行預治療并達到生長激素抑制的患者。入組的93名患者中，有78名“應答者”(在善寧皮下注射的預治療中平均12小時GH血清濃度低于5μg/[L)和15名患者為“部分應答者”(GH平均濃度降低至治療前水平的約50％但未低于5μg/L)。