度易達(dá)1.5mg：0.5ml（預(yù)填充注射筆）*2支

核準(zhǔn)日期

2019年02月22日

修改日期

2020年05月14日

警告

甲狀腺C細(xì)胞腫瘤風(fēng)險(xiǎn) 完整的黑框警示信息請參見說明書 ?度拉糖肽導(dǎo)致大鼠甲狀腺C細(xì)胞腫瘤。目前尚不清楚度拉糖肽是否會引起人類甲狀腺C細(xì)胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌（MTC），因?yàn)殛P(guān)于度拉糖肽誘發(fā)嚙齒類動物的甲狀腺C細(xì)胞腫瘤的人類相關(guān)性尚未確定（詳情請參考[注意事項(xiàng)]部分）。 ?度拉糖肽禁用于有MTC個(gè)人既往病史或家族病史的患者以及患有2型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征（MEN2）的患者，告知患者關(guān)于MTC的潛在風(fēng)險(xiǎn)和甲狀腺腫瘤的癥狀（詳情請參考[禁忌]、[注意事項(xiàng)]部分）。

藥品名稱

通用名稱：度拉糖肽注射液 商品名稱：度易達(dá)?，TRULICITY?
英文名稱：DulaglutideInjection
漢語拼音：DulatangtaiZhusheye

成份

本品活性成份為：度拉糖肽（通過DNA重組技術(shù)，利用CHO細(xì)胞生產(chǎn)）。 度拉糖肽結(jié)構(gòu)式為： 分子量：59,671Da（非糖基化） 62,561Da（糖基化主要形式） 輔料：檸檬酸三鈉二水合物，無水檸檬酸，甘露醇，聚山梨酯80，注射用水。

性狀

本品為無色澄明溶液。

適應(yīng)癥

本品適用于成人2型糖尿病患者的血糖控制： 單藥治療 僅靠飲食控制和運(yùn)動血糖控制不佳的患者。 聯(lián)合治療 在飲食控制和運(yùn)動基礎(chǔ)上，接受二甲雙胍、或磺脲類藥物、或二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物治療血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者。

規(guī)格

0.75mg:0.5ml（預(yù)填充注射筆） 1.5mg:0.5ml（預(yù)填充注射筆）

用法用量

用量 本品的推薦起始劑量為0.75mg每周一次。為進(jìn)一步改善血糖控制，劑量可增加至1.5mg每周一次。最大推薦劑量為1.5mg每周一次。當(dāng)在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用度拉糖肽時(shí)，可繼續(xù)二甲雙胍的當(dāng)前劑量。當(dāng)在磺脲類藥物治療的基礎(chǔ)上加用度拉糖肽時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮減少磺脲類藥物的劑量，以降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)（參見[不良反應(yīng)]和[注意事項(xiàng)]）。使用度拉糖肽時(shí)，不需要進(jìn)行血糖自我監(jiān)測。可能需要進(jìn)行血糖自我監(jiān)測來調(diào)整磺脲類藥物的劑量。 腎功能損害患者 輕度、中度或重度腎功能損害患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整（eGFR在15～90ml/min/1.73m2之間）。在終末期腎病患者（<15ml/min/1.73m2）中的治療經(jīng)驗(yàn)非常有限，因此不推薦度拉糖肽用于此類人群（參見[臨床試驗(yàn)]和[藥代動力學(xué)]）。 肝功能損害患者 肝功能損害患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整。 老年患者 無需根據(jù)患者年齡進(jìn)行劑量調(diào)整（參見[藥代動力學(xué)]）。 兒科人群 目前尚無度拉糖肽在18歲以下兒童中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。 給藥方法 度拉糖肽經(jīng)皮下注射給藥，部位可選擇腹部、大腿或上臂。不能靜脈或肌肉注射。 可在一天中任意時(shí)間注射，和進(jìn)餐與否無關(guān)。若遺漏給藥，如果距下一次預(yù)定給藥至少為3天（72小時(shí)），應(yīng)盡快給藥。如果距下一次預(yù)定給藥少于3天（72小時(shí)），應(yīng)放棄這次給藥，且定期進(jìn)行下一次計(jì)劃給藥。在每一種情況中，患者均可再恢復(fù)其常規(guī)每周一次的給藥方案。 若需要，只要距上一次給藥超過3天（72小時(shí)），可改變每周給藥的日期。

不良反應(yīng)

安全性概要 在已完成和進(jìn)行中的II期，III/IIIb期和IV期臨床研究中，共有12654名患者暴露于度拉糖肽。臨床試驗(yàn)中最常見的不良反應(yīng)為胃腸道不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐和腹瀉。這些不良反應(yīng)通常為輕度或中度，呈一過性。 不良反應(yīng)列表根據(jù)對II期、III期臨床研究、長期心血管結(jié)局研究以及上市后報(bào)告的評估確認(rèn)以下不良反應(yīng)，并列于表1，顯示為按MedDRA系統(tǒng)器官分類/首選術(shù)語且按發(fā)生率降序排列（十分常見：≥1/10；常見：≥1/100，<1/10；偶見：≥1/1000，<1/100；罕見：≥1/10000，<1/1000；十分罕見：<1/10000和未知：無法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)中估算）。在每個(gè)發(fā)生率組中，不良反應(yīng)按發(fā)生率降序排列。根據(jù)在II和III期注冊研究中的發(fā)生率計(jì)算事件的頻率。 表1：度拉糖肽的不良反應(yīng)發(fā)生頻率 選定不良反應(yīng)的描述 低血糖 當(dāng)度拉糖肽0.75mg和1.5mg單藥治療或與二甲雙胍或與二甲雙胍和吡格列酮聯(lián)用時(shí)，有記錄的癥狀低血糖發(fā)生率為5.9％至10.9％，比率為0.14至0.62事件/患者/年，未報(bào)告重度低血糖事件。 當(dāng)度拉糖肽0.75mg和1.5mg分別與磺脲類和二甲雙胍聯(lián)用時(shí)，有記錄的癥狀性低血糖發(fā)生率分別為39.0％和40.3％，比率為1.67和1.67事件/患者/年。重度低血糖事件的發(fā)生率分別為0％和0.7％，比率為0.00和0.01事件/患者/年。 當(dāng)度拉糖肽1.5mg與磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)，有記錄的癥狀性低血糖發(fā)生率為11.3％，比率為0.90事件/患者/年，無重度低血糖發(fā)作。 當(dāng)度拉糖肽1.5mg與甘精胰島素聯(lián)用時(shí)，有記錄的癥狀性低血糖發(fā)生率為35.3％，比率為3.38事件/患者/年。重度低血糖事件發(fā)生率為0.7％，比率為0.01事件/患者/年。 當(dāng)度拉糖肽0.75mg和1.5mg分別與餐時(shí)胰島素聯(lián)用時(shí)，有記錄的癥狀性低血糖發(fā)生率分別為85.3％和80.0％，比率為35.66和31.06事件/患者/年。重度低血糖事件的發(fā)生率為2.4％和3.4％，比率為0.05和0.06事件/患者/年。 胃腸道不良反應(yīng) 分別使用度拉糖肽0.75mg和1.5mg時(shí)，累積報(bào)告的104周的胃腸道不良事件發(fā)生率，包括惡心（12.9％和21.2％）、腹瀉（10.7％和13.7％）和嘔吐（6.9％和11.5％）。這些事件一般為輕度或中度，且發(fā)生率在治療的前2周達(dá)到峰值，在接下來的4周內(nèi)迅速下降，之后維持相對穩(wěn)定。 在2型糖尿病患者中進(jìn)行的長達(dá)6周的臨床藥理學(xué)研究中，多數(shù)胃腸道不良事件報(bào)告于首次給藥后的第2-3天，且在隨后的給藥中下降。 急性胰腺炎 在II期和III期臨床研究中，度拉糖肽組、安慰劑組和對照藥物組急性胰腺炎發(fā)生率分別為0.07％，0.14％和0.19％（無論伴或不伴其他降糖治療）。 胰酶度拉糖肽治療與胰酶（脂肪酶和/或胰淀粉酶）均值較基線增加有關(guān)，增加范圍為11％-21％（參見[注意事項(xiàng)]）。若不存在急性胰腺炎的其他體征和癥狀，僅胰酶水平升高不能提示急性胰腺炎。 心率增加 使用度拉糖肽0.75mg和1.5mg時(shí)，心率平均小幅增加2至4次每分鐘（bpm），竇性心動過速且伴隨相對基線增加≥15bpm的發(fā)生率分別為1.3％和1.4％。一度房室傳導(dǎo)阻滯/PR間期延長 使用度拉糖肽0.75mg和1.5mg時(shí)，據(jù)觀察PR間期相對基線平均小幅增加2至3毫秒（msec），一度房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率分別為1.5％和2.4％。 免疫原性 在臨床研究中，度拉糖肽治療期間抗度拉糖肽抗體的發(fā)生率為1.6％，表明度拉糖肽分子中GLP-1的結(jié)構(gòu)修飾和IgG4部分的修飾以及與天然GLP-1和IgG4的高同源性使度拉期研究數(shù)據(jù)的評估顯示抗度拉糖肽抗體對糖化血紅蛋白變化無顯著影響。發(fā)生全身性過敏反應(yīng)的患者中均未出現(xiàn)抗度拉糖肽抗體。 過敏反應(yīng) 在II期和III期臨床研究中，接受度拉糖肽治療的患者中，0.5％的患者報(bào)告了全身性過敏反應(yīng)事件（如蕁麻疹、水腫）。罕見報(bào)告使用上市后度拉糖肽出現(xiàn)速發(fā)過敏反應(yīng)的病例。 注射部位反應(yīng) 在接受度拉糖肽治療的患者中，1.9％的患者報(bào)告了注射部位不良事件。0.7％的患者報(bào)告了潛在的免疫介導(dǎo)的注射部位不良事件（如皮疹、紅斑），且一般為輕度。 不良事件所致的停藥在26周的研究期間，由于不良事件所致停藥的發(fā)生率，度拉糖肽組為2.6％（0.75mg）和 6.1％（1.5mg），安慰劑組為3.7％。在整個(gè)研究期間（至104周），度拉糖肽組不良事件所致停藥的發(fā)生率為5.1％（0.75mg）和8.4％（1.5mg）。對于度拉糖肽0.75mg和1.5mg，最常見的導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)分別為惡心（1.0％、1.9％）、腹瀉（0.5％、0.6％）、嘔吐（0.4％、0.6％），且一般報(bào)告于最初的4-6周。

禁忌

對本品活性成份或任何輔料過敏的患者。本品禁用于有甲狀腺髓樣癌（MTC）個(gè)人既往病史或家族病史的患者或者2型多發(fā)性 內(nèi)分泌腺瘤綜合征（MEN2）的患者（參見[注意事項(xiàng)]）。

注意事項(xiàng)

度拉糖肽不得用于1型糖尿病患者或糖尿病酮癥酸中毒的治療。度拉糖肽不能代替胰島素。在快速停用胰島素或減少劑量后，胰島素依賴性患者出現(xiàn)了糖尿病酮癥酸中毒（參見[用法用量]）。 脫水 接受度拉糖肽治療的患者報(bào)告了脫水，有時(shí)會導(dǎo)致急性腎衰竭或腎功能損害加重，尤其是在治療開始時(shí)。許多報(bào)告的不良腎臟事件發(fā)生在出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉或脫水的患者中。應(yīng)告知接受度拉糖肽治療的患者可能發(fā)生脫水的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是與胃腸道副作用相關(guān)的脫水風(fēng)險(xiǎn)，并應(yīng)采取預(yù)防措施，避免體液消耗。 GLP-1受體激動劑的使用可能與胃腸道不良反應(yīng)相關(guān)。治療腎功能損害患者時(shí)應(yīng)予以考慮，因?yàn)閻盒?、嘔吐和/或腹瀉等不良反應(yīng)可能會引起脫水，而導(dǎo)致腎功能的惡化。尚未在重度胃腸道疾病患者中研究度拉糖肽，包括重度胃輕癱，因此不推薦度拉糖肽用于此類人群。 甲狀腺C細(xì)胞腫瘤的風(fēng)險(xiǎn) 胰高血糖素樣肽（GLP-1）受體激動劑類藥物曾在臨床相關(guān)暴露量下引起小鼠和大鼠的甲狀腺C細(xì)胞腺瘤和腺癌。雄性和雌性大鼠終身暴露后，度拉糖肽導(dǎo)致甲狀腺C細(xì)胞腫瘤 （腺瘤和腺癌）的發(fā)生率呈劑量相關(guān)和治療持續(xù)時(shí)間依賴性增加（參見[藥理毒理]）。度拉糖肽與人類甲狀腺C細(xì)胞腫瘤的相關(guān)性尚未確定。目前尚不清楚本品是否會導(dǎo)致人類甲狀腺C細(xì)胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌（MTC）。 接受度拉糖肽治療的一名患者報(bào)告了1例MTC。該患者的治療前降鈣素水平約為正常上限（ULN）的8倍。上市后報(bào)告顯示，接受利拉魯肽（另一種GLP-1受體激動劑）治療的患者中發(fā)生MTC病例。這些報(bào)告中的數(shù)據(jù)不足以建立或排除人類MTC和GLP-1受體激動劑使用之間的因果關(guān)系。 本品禁用于有MTC個(gè)人既往病史或家族病史的患者或者患有MEN2的患者。告知患者關(guān)于使用本品可能引起MTC的潛在風(fēng)險(xiǎn)以及甲狀腺腫瘤的癥狀（如頸部腫塊、吞咽困難、呼吸困難、持續(xù)性聲音嘶?。?。 對于使用本品治療的患者，為早期發(fā)現(xiàn)MTC而常規(guī)進(jìn)行血清降鈣素監(jiān)測或甲狀腺超聲監(jiān)測的價(jià)值尚不明確。此類監(jiān)測可能增加不必要的程序風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)檠褰碘}素的檢測特異性低，并且甲狀腺疾病的背景發(fā)病率高。血清降鈣素值顯著提高可能提示MTC，MTC患者的降鈣素值通常>50ng/L。如果測定血清降鈣素，發(fā)現(xiàn)升高，患者應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的評價(jià)。體格檢查或頸部影像學(xué)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的患者也應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的評價(jià)。 急性胰腺炎 GLP-1受體激動劑的使用與發(fā)生急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在臨床試驗(yàn)中，曾報(bào)告急性胰腺炎與度拉糖肽相關(guān)（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)告知并觀察患者急性胰腺炎的特征性癥狀包括持續(xù)性劇烈腹痛。若懷疑發(fā)生了胰腺炎，應(yīng)停用度拉糖肽。若確診胰腺炎，不應(yīng)再次使用度拉糖肽。若不存在急性胰腺炎的其他體征和癥狀，僅胰酶升高不能提示急性胰腺炎（參見[不良反應(yīng)]）。 低血糖度拉糖肽與磺脲類藥物聯(lián)用可能增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)?？赏ㄟ^減少磺脲類藥物的劑量以降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)（參見[用法用量]和[不良反應(yīng)]）。 已有接受度拉糖肽治療的患者發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)（包括速發(fā)過敏反應(yīng)和血管性水腫的上市后報(bào)告（參見[不良反應(yīng)]）。如果發(fā)生過敏反應(yīng)，停用度拉糖肽治療；立即給予標(biāo)準(zhǔn)治療，并進(jìn)行監(jiān)測，直至體征和癥狀消退。既往曾對度拉糖肽發(fā)生過敏反應(yīng)的患者不應(yīng)使用本品（參見[禁忌]）。 其他GLP-1受體激動劑有引起速發(fā)過敏反應(yīng)和血管性水腫的報(bào)告。既往曾對另一種GLP-1受體激動劑有血管性水腫或速發(fā)過敏反應(yīng)史的患者應(yīng)慎用本品，因?yàn)樯胁幻鞔_此類患者接受度拉糖肽治療后是否更容易發(fā)生速發(fā)過敏反應(yīng)。 急性腎損傷 接受GLP-1受體激動劑包括度拉糖肽在內(nèi)治療的患者中，已有急性腎損傷和慢性腎病加重的上市后報(bào)告，有時(shí)可能需要透析。這些事件中有些不清楚患者的基礎(chǔ)腎病，大部分患者有過惡心、嘔吐、腹瀉或脫水的經(jīng)歷。因?yàn)檫@些反應(yīng)可以使腎功能惡化，所以腎損傷患者在起始度拉糖肽治療或遞增劑量時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。報(bào)告嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)的腎損傷患者應(yīng)監(jiān)測腎功能（參見[用法用量]）。 其他 每1.5mg本品中，鈉含量小于1mmol（23mg），基本為“不含鈉”。 對駕駛和操作機(jī)器能力的影響度拉糖肽對駕駛和機(jī)械操作能力無影響或影響可忽略不計(jì)。當(dāng)度拉糖肽與磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)，應(yīng)該告知患者在駕駛和操作機(jī)械時(shí)避免低血糖發(fā)生。處置和處理的注意事項(xiàng)應(yīng)按照當(dāng)?shù)匾筇幹萌魏挝词褂玫乃幤坊驈U棄材料。 使用說明預(yù)填充注射筆僅供單次使用。必須認(rèn)真遵守包裝說明書內(nèi)的注射筆使用說明。若出現(xiàn)顆粒，或溶液出現(xiàn)渾濁和/或變色，不得使用度拉糖肽。不得使用已凍結(jié)的度拉糖肽。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 尚無度拉糖肽用于孕婦的數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)有限。動物研究表明度拉糖肽具有生殖毒性（參見[藥理毒理]）。因此，妊娠期不推薦使用度拉糖肽。 哺乳 尚不清楚度拉糖肽是否在人乳中分泌。不能排除度拉糖肽對新生兒/嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)。度拉糖肽不得在哺乳期使用。 生育 度拉糖肽對人類生育功能的影響未知。

兒童用藥

目前尚無度拉糖肽在18歲以下兒童中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。

老年用藥

年齡對度拉糖肽的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特性沒有臨床相關(guān)影響。老年用藥參見[用法用量]。

藥物相互作用

度拉糖肽延遲胃排空可能會影響同時(shí)口服的其他藥物的吸收率。在下文所述的臨床藥理學(xué)研究中，度拉糖肽不會對口服藥物的吸收產(chǎn)生任何臨床相關(guān)程度的影響。然而，對于接受需經(jīng)胃腸道快速吸收或延緩吸收的口服制劑患者而言，應(yīng)考慮在與度拉糖肽聯(lián)用時(shí)，可能會影響這些口服制劑的暴露。 西格列汀 與單劑度拉糖肽聯(lián)用時(shí)，西格列汀的暴露不受影響。與2個(gè)連續(xù)劑量的度拉糖肽聯(lián)用后，西格列汀AUC（0-τ）和Cmax分別降低了約7.4％和23.1％。與西格列汀單藥相比，與度拉糖肽聯(lián)用后西格列汀的tmax大約增加0.5小時(shí)。 西格列汀在24小時(shí)內(nèi)對二肽基肽酶4抑制作用最高可達(dá)80％。西格列汀和度拉糖肽聯(lián)用時(shí)，度拉糖肽的暴露和Cmax分別增加約38％和27％，中位tmax增加約24小時(shí)。因此，度拉糖肽確實(shí)具有高度的保護(hù)作用，可防止其被二肽基肽酶4降解失活（參見[藥理毒理]）。 暴露水平增加可能會增強(qiáng)度拉糖肽對血糖水平的影響。 撲熱息痛 在首次1mg和3mg度拉糖肽給藥后，撲熱息痛的Cmax分別降低36％50％，tmax中位值分別為3小時(shí)和4小時(shí)。在達(dá)到3mg度拉糖肽的穩(wěn)態(tài)后，撲熱息痛的AUC（0-12）、Cmax或tmax之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。當(dāng)與度拉糖肽聯(lián)用時(shí)，無需調(diào)整撲熱息痛的劑量。阿托伐他汀度拉糖肽與阿托伐他汀聯(lián)用時(shí)，阿托伐他汀及其主要代謝產(chǎn)物鄰羥基阿托伐他汀的Cmax 和AUC（0-∞）分別降低了70％和21％。度拉糖肽給藥后，阿托伐他汀和鄰羥基阿托伐他汀的平均t1/2分別增加17％和41％。這些觀察不具有臨床相關(guān)性。阿托伐他汀與度拉糖肽聯(lián)用時(shí)無需進(jìn)行劑量調(diào)整。 地高辛 地高辛穩(wěn)態(tài)時(shí)連續(xù)使用兩次度拉糖肽，地高辛的整體暴露（AUCτ）和tmax不變；Cmax降低了22％。預(yù)計(jì)該變化不具有臨床結(jié)果。地高辛與度拉糖肽聯(lián)用時(shí)無需進(jìn)行劑量調(diào)整。 抗高血壓藥 賴諾普利穩(wěn)態(tài)時(shí)聯(lián)用多劑量度拉糖肽，賴諾普利AUC或Cmax無臨床相關(guān)變化。在研究第3天和24天，觀察到賴諾普利tmax明顯延遲約1小時(shí)。美托洛爾與單劑量度拉糖肽聯(lián)用時(shí)，美托洛爾的AUC和Cmax分別增加19％和32％。美托洛爾tmax延遲1小時(shí)，該變化不具統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。這些變化不具有臨床相關(guān)性；因此，賴諾普利或美托洛爾與度拉糖肽聯(lián)用時(shí)無需進(jìn)行劑量調(diào)整。 華法林 與度拉糖肽聯(lián)用時(shí)，S-和R-華法林暴露以及R-華法林Cmax未受影響，而S-華法林Cmax下降22％。AUCINR增加2％，可能無臨床顯著意義，且不影響最大國際標(biāo)準(zhǔn)化比值效果反應(yīng)（INRmax）。達(dá)到最大國際標(biāo)準(zhǔn)化比值反應(yīng)（tINRmax）的時(shí)間延遲6小時(shí)，與S-和R-華法林tmax延遲約4和6小時(shí)一致。這些變化不具有臨床相關(guān)性。華法林與度拉糖肽聯(lián)用時(shí)無需進(jìn)行劑量調(diào)整。 口服避孕藥 度拉糖肽與口服避孕藥（諾孕酯0.18mg/炔雌醇0.025mg）聯(lián)用時(shí)，不影響諾孕曲明和炔雌醇的整體暴露。諾孕曲明和炔雌醇的Cmax分別下降26％和13％，tmax分別延遲2和0.30小時(shí)，這些變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。這些觀察值均不具有臨床相關(guān)性。口服避孕藥與度拉糖肽聯(lián)用時(shí)無需進(jìn)行劑量調(diào)整。 二甲雙胍 二甲雙胍（速釋制劑[IR]）穩(wěn)態(tài)時(shí)聯(lián)用多劑量度拉糖肽，二甲雙胍AUCτ增幅高達(dá)15％，Cmax降幅高達(dá)12％，tmax無變化。這些變化符合度拉糖肽導(dǎo)致的胃排空延遲，且在二甲雙胍的藥代動力學(xué)變異范圍內(nèi)，無臨床相關(guān)性。與度拉糖肽聯(lián)用時(shí)，不建議對二甲雙胍速釋制劑進(jìn)行劑量調(diào)整。 配伍禁忌 未進(jìn)行相關(guān)相容性研究，因此不得將本藥物與其他藥物混合。

藥物過量

臨床研究中，度拉糖肽過量的影響包括胃腸道疾病和低血糖。在藥物過量事件中，應(yīng)根據(jù)患者的臨床體征和癥狀給予適當(dāng)?shù)闹С中灾委煛?

臨床試驗(yàn)

藥效學(xué)作用 在首次給藥后，度拉糖肽通過持續(xù)降低2型糖尿病患者的空腹、餐前和餐后血糖濃度改善血糖控制，且每周一次給藥可維持降糖效果。 度拉糖肽藥效學(xué)研究證明，在2型糖尿病患者中，第一時(shí)相胰島素分泌恢復(fù)，超過用安慰劑的健康受試者的水平，且改善葡萄糖靜脈注射后的第二時(shí)相胰島素分泌。在同一研究中，相比于安慰劑，度拉糖肽1.5mg單次給藥最大程度的增加β細(xì)胞胰島素分泌且增強(qiáng)β細(xì)胞功能。 與藥代動力學(xué)特征一致，度拉糖肽的藥效學(xué)特征支持每周一次給藥（參見[藥代動力學(xué)]）。 血糖控制 單藥治療 在一項(xiàng)為期52周的活性對照單藥治療研究中，對度拉糖肽與二甲雙胍進(jìn)行比較。度拉糖肽1.5mg和0.75mg降低HbA1c效果優(yōu)于二甲雙胍（1500-2000mg/天），且在26周時(shí)相比于二甲雙胍，度拉糖肽1.5mg和0.75mg組更多患者達(dá)到HbA1c<7.0％和≤6.5％的目標(biāo)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 一項(xiàng)為期26周的隨機(jī)雙盲活性對照研究，在經(jīng)過飲食和運(yùn)動或口服降糖藥單藥治療后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，對度拉糖肽與格列美脲進(jìn)行比較。度拉糖肽1.5mg和0.75mg降低HbA1c效果優(yōu)于格列美脲（1-3mg/天），且相比于格列美脲，度拉糖肽1.5mg組有更多的患者達(dá)到HbA1c<7.0％和≤6.5％目標(biāo)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 表3：26周活性對照研究，兩個(gè)劑量度拉糖肽與格列美脲的比較 在一項(xiàng)持續(xù)104周的安慰劑和活性對照（西格列汀每日100mg）研究中，在與二甲雙胍聯(lián)用的情況下，評估度拉糖肽的安全性和有效性。52周時(shí)，度拉糖肽1.5mg和0.75mg降低HbA1c的效果優(yōu)于西格列汀，且更多的患者達(dá)到HbA1c<7.0％和≤6.5％目標(biāo)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。降糖效果持續(xù)到研究結(jié)束（104周）。 表4：104周安慰劑和活性對照研究，兩個(gè)劑量度拉糖肽與西格列汀比較結(jié)果 在一項(xiàng)26周的活性對照（利拉魯肽1.8mg，每日一次）研究中，在與二甲雙胍聯(lián)用的情況下，評估度拉糖肽的安全性和有效性。度拉糖肽1.5mg降低HbA1c和HbA1c<7.0％和≤6.5％的達(dá)標(biāo)患者比例與利拉魯肽相似。 表5：26周活性對照研究，一個(gè)劑量度拉糖肽與利拉魯肽比較結(jié)果 隨機(jī)分配至利拉魯肽組的患者以0.6mg/天的劑量起始。1周后，將劑量上調(diào)至1.2mg/天，2周后，上調(diào)至1.8mg/天。 與二甲雙胍和磺脲類聯(lián)用 一項(xiàng)78周的活性對照研究中，在二甲雙胍和磺脲類藥物治療的基礎(chǔ)上，進(jìn)行度拉糖肽與甘精胰島素的比較。52周時(shí)，度拉糖肽1.5mg降低HbA1c的效果優(yōu)于甘精胰島素，且該效果一直持續(xù)到78周；而度拉糖肽0.75mg降低HbA1c的效果非劣效于甘精胰島素。與甘精胰島素相比，度拉糖肽1.5mg治療時(shí)，在52周和78周有更多的患者達(dá)到HbA1c<7.0％和≤6.5％的目標(biāo)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 表6：78周活性對照研究，兩個(gè)劑量度拉糖肽與甘精胰島素的比較結(jié)果 與二甲雙胍和/或磺脲類聯(lián)用 一項(xiàng)52周的活性對照研究，在二甲雙胍和/或磺脲類藥物治療的基礎(chǔ)上，對度拉糖肽與甘精胰島素進(jìn)行比較。26周時(shí)，度拉糖肽1.5mg和0.75mg降低HbA1c效果優(yōu)于甘精胰島素，且持續(xù)到52周。與甘精胰島素相比，度拉糖肽1.5mg和0.75mg治療時(shí)，在26周和52周有更多的患者達(dá)到HbA1c<7.0％和≤6.5％目標(biāo)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 表7：52周活性對照研究，兩個(gè)劑量度拉糖肽與甘精胰島素的比較 與磺脲類聯(lián)用 一項(xiàng)24周的安慰劑對照研究中，在磺脲類藥物治療的基礎(chǔ)上，評估度拉糖肽的安全性和有效性。24周時(shí)，度拉糖肽1.5mg聯(lián)合格列美脲治療的降低HbA1c效果優(yōu)于安慰劑聯(lián)合格列美脲。與安慰劑相比，度拉糖肽1.5mg治療時(shí)，在24周有更多的患者達(dá)到HbA1c<7.0％和≤6.5％的目標(biāo)。 表8：24周度拉糖肽聯(lián)合格列美脲安慰劑對照研究的比較結(jié)果 空腹血糖 度拉糖肽治療顯著降低空腹血糖。對空腹血糖的影響主要發(fā)生在前2周?？崭寡堑母纳瞥掷m(xù)至104周。 餐后血糖 度拉糖肽治療顯著降低平均餐后血糖（從基線至主要時(shí)間點(diǎn)的變化-1.95mmol/L至-4.23mmol/L）。 β細(xì)胞功能 臨床研究顯示，度拉糖肽增強(qiáng)胰島β細(xì)胞功能，由穩(wěn)態(tài)模型評估（HOMA2-％B）測得。對β細(xì)胞功能的影響持續(xù)至104周。 體重 研究期間，度拉糖肽1.5mg與持續(xù)體重減輕有關(guān)（從基線至最終時(shí)間點(diǎn)的變化-0.35kg至-2.90kg）。度拉糖肽0.75mg治療時(shí)，體重變化范圍為0.86kg至-2.63kg。度拉糖肽治療患者的體重減輕與惡心無關(guān)，然而伴有惡心患者的體重下降更多。 患者報(bào)告結(jié)果與艾塞那肽每日兩次相比，度拉糖肽顯著提高總體治療滿意度。此外，高血糖和低血糖的頻率顯著較低。 血壓 在一項(xiàng)755例2型糖尿病患者的研究中，采用動態(tài)血壓監(jiān)測評估度拉糖肽對血壓的影響。16周時(shí)，度拉糖肽降低收縮壓（SBP）（與安慰劑相比，-2.8mmHg）。舒張壓（DBP）沒有差異。最終26周時(shí)顯示了類似的收縮壓和舒張壓結(jié)果。 心血管評估 II期和III期研究的薈萃分析 在一項(xiàng)II期和III期臨床研究的薈萃分析中，共有51名患者（度拉糖肽：26[N=3885]；所有對照組：25[N=2125]）發(fā)生至少一例心血管（CV）事件（心血管所致的死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或因不穩(wěn)定心絞痛住院）。結(jié)果表明，與對照治療相比，度拉糖肽不增加心血管風(fēng)險(xiǎn)（HR：0.57；CI：[0.30，1.10]）。 心血管結(jié)局研究 度拉糖肽長期心血管結(jié)局研究是一項(xiàng)安慰劑對照、雙盲臨床試驗(yàn)。在2型糖尿病標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，2型糖尿病患者隨機(jī)分配接受度拉糖肽1.5mg（4949名）或安慰劑（4952名）治療（本研究中未使用0.75mg劑量）。中位研究隨訪時(shí)間為5.4年。 患者平均年齡為66.2歲，平均BMI為32.3kg/m2，女性占46.3％。3114名（31.5％）患者確診患有CV疾病。中位基線HbA1c為7.2％。度拉糖肽治療組納入了≥65歲（2619名）和≥75歲（484名）的患者，以及納入了有輕度（n=2435名）、中度（1031名）或重度（50名）腎功能不全的患者。主要終點(diǎn)是從隨機(jī)到首次出現(xiàn)任何主要心血管不良事件（MACE）的時(shí)間：CV死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。度拉糖肽降低MACE風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)效于安慰劑（HR：0.88； 95％CI：[0.79，0.99]）（圖1）。每個(gè)MACE組成均有助于MACE降低，如圖2所示。 圖1.度拉糖肽長期心血管結(jié)局研究中至首次出現(xiàn)復(fù)合結(jié)局（CV死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）時(shí)間的Kaplan-Meier圖 圖2.對主要終點(diǎn)的各心血管事件組分、全因死亡以及各亞組之間效果一致性分析的森林圖 在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，與安慰劑相比，度拉糖肽治療組從基線到60個(gè)月時(shí)HbA1c水平持續(xù)顯著降低（-0.29％vs0.22％；治療差異估計(jì)值-0.51％[-0.57；-0.45]；p<0.001）。與安慰劑組相比，度拉糖肽組接受額外血糖干預(yù)的患者比例明顯降低（度拉糖肽組：2086名[42.2％]；安慰劑組：2825名[57.0％]；p<0.001）。 特殊人群腎功能損害患者用藥 在一項(xiàng)52周的臨床試驗(yàn)中，在伴有中度到重度慢性腎臟疾?。╡GFR[根據(jù)CKD-EPI]<60且≥15mL/min/1.73m2）患者中評價(jià)了度拉糖肽1.5mg和0.75mg相比于使用滴定劑量的甘精胰島素的血糖控制效應(yīng)和安全性?；€時(shí)的總體平均eGFR是38mL/min/1.73m2， 30％的患者的eGFR<30mL/min/1.73m2。 在第26周時(shí)，度拉糖肽1.5mg和0.75mg在降低HbA1c方面非劣于甘精胰島素，且在第52周時(shí)仍保持該效應(yīng)。在第26周和第52周時(shí)，兩個(gè)度拉糖肽劑量組和甘精胰島素組達(dá)到HbA1c目標(biāo)值<8.0％的患者比例相似。 表9：52周陽性對照研究，兩種劑量度拉糖肽與甘精胰島素的比較結(jié)果（中度至重度慢性腎臟疾病患者）

藥理毒理

藥理作用 度拉糖肽是一種人胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，與內(nèi)源性GLP-1（7-37）具有90％的氨基酸序列同源性。在胰腺β細(xì)胞中，GLP-1受體是一類膜結(jié)合細(xì)胞表面受體，可與腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)。度拉糖肽可激活GLP-1受體，增加β細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）含量，導(dǎo)致葡萄糖依賴性胰島素釋放；度拉糖肽還可抑制胰高血糖素分泌并延緩胃排空。 毒理研究 生殖毒性 在大鼠生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，度拉糖肽劑量高達(dá)16.3mg/kg（以AUC計(jì)，為人最大推薦劑量（MRHD）1.5mg/周的130倍），未見對精子形態(tài)、交配、生育力、妊娠、胚胎存活的不良影響。在雌性動物中，≥4.9mg/kg（以AUC計(jì)，為MRHD的32倍）的母體動物毒性（可見攝食量和體重增加減少）劑量下，可見動情周期延長，平均黃體數(shù)、平均著床數(shù)以及活胎數(shù)劑量依賴性的降低。 妊娠大鼠于器官發(fā)生期分別每3天皮下注射度拉糖肽0.49、1.63、4.89mg/kg（以AUC計(jì)，分別為MRHD1.5mg/周的4、14、44倍），≥1.63mg/kg可見胎仔體重減輕，這與藥理作用導(dǎo)致的母體攝食量和體重增加減少有關(guān)。4.89mg/kg劑量下還可見骨化不全和著床后丟失率增加。妊娠兔于器官發(fā)生期分別每3天皮下注射度拉糖肽0.04、0.12、0.41mg/kg（以AUC計(jì)，分別為MRHD的1、4、13倍），0.41mg/kg劑量下可見肺小葉發(fā)育不全的胎仔內(nèi)臟畸形及椎骨和/或肋骨骨骼畸形，該劑量下母體動物可見藥理作用相關(guān)的攝食量和體重增加減少。 在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，F(xiàn)0代母鼠每3天皮下注射度拉糖肽0.2、0.49、1.63mg/kg（以AUC計(jì)，分別為MRHD的2、4、16倍），1.63mg/kg給藥組F1代，出生后平均體重可見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的降低（雄性至出生后63天，雌性至出生后84天），前后肢握力下降，雄性可見包皮分離延遲，雌性可見驚嚇反應(yīng)降低。這些生理發(fā)現(xiàn)可能與該組F1代相比對照組體型較小有關(guān)，因?yàn)檫@些結(jié)果僅在出生后早期評估中出現(xiàn)，在后期評估中未見以上反應(yīng)。在開展的兩項(xiàng)水迷宮記憶評估試驗(yàn)的一項(xiàng)試驗(yàn)中，與平行對照組相比，1.63mg/kg組雌性F1代平均逃避時(shí)間延長，平均錯(cuò)誤數(shù)增高，這些結(jié)果可能與藥理作用導(dǎo)致的F0代母鼠攝食量和體重增加減少有關(guān)，雌性F1代大鼠中出現(xiàn)的記憶障礙與人的相關(guān)性尚不清楚。 致癌性 在大鼠2年致癌性試驗(yàn)中，雌雄大鼠每周兩次皮下注射度拉糖肽0.05、0.5、1.5、5mg/kg（以AUC計(jì)，分別為MRHD1.5mg/周的0.5、7、20、58倍），≥7倍MRHD（以AUC計(jì)）劑量下，大鼠可見劑量和給藥時(shí)間依賴的甲狀腺C細(xì)胞腫瘤（腺瘤和/或癌）發(fā)生率增加； ≥0.5mg/kg劑量，可見C-細(xì)胞腺瘤有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義增加；5mg/kg（以AUC計(jì)，為MRHD的58倍）劑量下，可見與甲狀腺C細(xì)胞癌數(shù)量增加，盡管無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但認(rèn)為與給藥相關(guān)。在RasH2轉(zhuǎn)基因小鼠6個(gè)月致癌性試驗(yàn)中，每周兩次皮下注射度拉糖肽0.3、1、3mg/kg， 各劑量下均未見甲狀腺C細(xì)胞增生或腫瘤發(fā)生率增加。 大鼠中發(fā)現(xiàn)的甲狀腺C細(xì)胞腫瘤與人相關(guān)性尚不明確。

藥代動力學(xué)

吸收 在2型糖尿病患者中，度拉糖肽經(jīng)皮下注射后，在48小時(shí)內(nèi)達(dá)到血漿濃度峰值。2型糖尿病患者多次皮下注射度拉糖肽1.5mg后，平均峰值（Cmax）和總（AUC）暴露分別約為114ng/ml和14000ngh/ml。度拉糖肽（1.5mg）每周一次給藥2至4周達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。度拉糖肽（1.5mg）單次給藥，經(jīng)腹部、大腿或上臂皮下注射后，其暴露相似。度拉糖肽1.5mg和0.75mg單次皮下給藥后，平均絕對生物利用度分別為47％和65％。 分布 2型糖尿病患者度拉糖肽0.75mg和1.5mg皮下給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后，平均分布容積為19.2L和17.4L。生物轉(zhuǎn)化 目前認(rèn)為度拉糖肽通過蛋白質(zhì)分解代謝途徑降解為其組成成分氨基酸。 消除 穩(wěn)態(tài)時(shí)度拉糖肽0.75mg和1.5mg的平均表觀清除率分別為0.111L/h和0.107L/h，清除半衰期分別為4.5和4.7天。 特殊人群 老年患者 年齡對度拉糖肽的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特性沒有臨床相關(guān)影響。 性別和種族 性別和種族對度拉糖肽的藥代動力學(xué)沒有臨床意義的影響。 體重或體重指數(shù) 指數(shù)（BMI）和度拉糖肽暴露之間存在反比關(guān)系，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 腎功能損害患者 在一項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究中評估度拉糖肽的藥代動力學(xué)特性，結(jié)果顯示健康受試者和輕度至重度腎功能損害患者（肌酐清除率<30ml/min），包括終末期腎病（需要透析）患者之間藥代動力學(xué)大致相似。與腎功能正常的受試者相比，輕度、中度、重度和ESRD腎功能損害亞組患者的度拉糖肽全身暴露量分別增加20％、28％、14％和12％。相應(yīng)的Cmax值分別增加 13％、23％、20％和11％。此外，在一項(xiàng)在2型糖尿病和中度至重度腎功能損害患者中開展的為期52周的III期研究中，每周一次0.75mg和1.5mg本品的PK特征與前期臨床研究中的PK特征相似。 肝功能損害患者 在一項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究中評估度拉糖肽的藥代動力學(xué)特性，與健康對照組相比，肝功能損害患者度拉糖肽平均Cmax和AUC分別下降了30％至33％，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著肝功能損害增加，度拉糖肽tmax普遍增加。然而，未見度拉糖肽暴露與肝功能損害程度之間的變化趨勢。認(rèn)為這些效果不具臨床相關(guān)性。 兒科人群 未在兒科人群中進(jìn)行度拉糖肽藥代動力學(xué)的相關(guān)研究。

貯藏

存放于冰箱內(nèi)（2oC-8oC）。不可冷凍。存放于原包裝內(nèi)，以避光保存。使用時(shí)： 本品可在不超過30oC的溫度下非冷藏存儲長達(dá)14天。

包裝

本品裝于一次性使用注射筆內(nèi)的玻璃注射器（I型）。每支預(yù)填充注射筆內(nèi)含有0.5ml溶液。 2支/盒，4支/盒。

有效期

24個(gè)月

批準(zhǔn)文號

進(jìn)口藥品注冊證號 0.75mg:0.5ml(預(yù)填充注射筆):S20190021 1.5mg:0.5ml(預(yù)填充注射筆):S20190022

生產(chǎn)企業(yè)

生產(chǎn)廠 企業(yè)名稱：VetterPharma-FertigungGmbH&Co.KG 生產(chǎn)地址：Schutzenstrasse87,99-101,88212Ravensburg,Germany 包裝廠 企業(yè)名稱：EliLillyItaliaS.p.A. 生產(chǎn)地址：ViaGramsci,731-733,50019,SestoFiorentino,(FI),Italy 中國聯(lián)系電話：4008205078