英飛凡(500mg/10mL)*1支

藥品名稱

通用名稱：度伐利尤單抗注射液 商品名稱：英飛凡/IMFINZI
英文名稱：DurvalumabInjection
漢語拼音:DufaliyouDankangZhusheye

成份

活性成份：度伐利尤單抗。度伐利尤單抗是采用中國倉鼠卵巢細胞(CHO)表達制備的抗程序性死亡受體-配體1(PD-L1)人源化單克隆抗體(IgG1k型)。 輔料：L組氨酸、L-組氨酸鹽酸鹽一水合物、a,a-海藻糖二水合物、聚山梨酯80和注射用水

性狀

本品為澄清至乳濁，無色至微黃色液體。

適應癥

本品適用于在接受鉑類藥物為基礎的化療同步放療后未出現(xiàn)疾病進展的不可切除、III期非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療。

規(guī)格

500mg/10mL;120mg/2.4mL

用法用量

本品推薦劑量為靜脈輸注10mg/kg，每2周一次，每次輸注需超過60分鐘，直至出現(xiàn)疾病進展或不能耐受的毒性。本品最長使用不超過12個月。 因不良反應而進行的劑量調整 不推薦減少本品劑量。按表1所述暫?；蛑兄菇o藥，以管理不良反應。 特殊人群 肝損傷 輕度肝功能損傷患者無需進行劑量調整。本品在中度或重度肝功能損傷患者中使用的安全性及有效性尚未建立，如經(jīng)醫(yī)生評估使用本品預期獲益大于風險，需在醫(yī)生指導下謹慎使用。 腎損傷 輕度和中度腎功能損傷患者無需進行劑量調整。本品在重度腎功能損傷患者中使用的安全性及有效性尚未建立，不推薦使用，如經(jīng)醫(yī)生評估使用本品預期獲益大主風險，需在醫(yī)生指導下謹慎使用。 兒童人群 尚未確立本品在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性，無相關數(shù)據(jù)。 老年人群 本品目前在老年患者(65歲及以上)和年輕患者之間未發(fā)現(xiàn)總體安全性或療效差異，無需進行劑量調整。 配制和給藥 配制 在溶液和容器允許的情況下，給藥前目視檢查制劑是否存在顆粒物和變色。如果觀察到瓶內溶液混濁、變色或含可見異物，應丟棄。 請勿搖晃藥瓶。 從本品藥瓶中抽取所需體積，轉移至含有0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液的靜脈輸液袋中。通過輕輕翻轉混合稀釋溶液。不得搖動溶液。稀釋溶液的最終濃度應在1mg/mL和15mg/mL之間。 丟棄部分使用或空的藥瓶。 輸液的貯藏 本品不含防腐劑。 制備后應立即給予輸液。如不能立即給予輸液，并且需要貯藏，則從藥瓶刺穿到開始給藥的總時間不應超過： 2°C~8°C冰箱中24小時 室溫25°C下4小時 請勿冷凍。不得振蕩。 給藥 輸液采用帶有無菌、低蛋白結合率的0.2或0.22微米管內濾器的靜脈輸液管輸注，輸注時間大于60分鐘。 不得采用相同輸液線與其他藥物合并用藥。

不良反應

以下不良反應討論的詳細內容請見說明書其他章節(jié): 免疫介導性肺炎(見[注意事項]-1.免疫介導性肺炎)。 免疫介導性性肝炎(見[注意事項]-2.免疫介導性肝炎) 免疫介導性結腸炎(見[注意事項]-3.免疫介導性結腸炎)。 免疫介導性內分泌疾病(見[注意事項]-4.免疫介導性內分泌疾病)。 免疫介導性腎炎(見[注意事項]-5.免疫介導性腎炎)。 免疫介導性皮膚反應(見[注意事項]-6.免疫介導性皮膚反應)。 其他免疫介導的不良反應(見[注意事項]-7.其他免疫介導的不良反立)。 感染(見[注意事項]-8.感染) 輸液相關反應(見[注意事項]-9.輸液相關反應) 臨床試驗經(jīng)驗 因臨床試驗實驗的條件大不相同，--神葯物腦床武強中雙測到的不良反立爰生率無法與男一神葯物腦床武隘中児測到的友生率直接比校，因此無法反映臨床實際治療中觀察到的發(fā)生率。 注意事項下所述不良反應來自1889例接受度伐利尤單抗單藥治療的臨床試驗患者，包括下面三項研究:PACIFIC研究(一項隨機、安慰劑對照研究，入組475例III期NSCLC患者)、研究1108(一項開放性、單臂、多隊列研究，入組970例多種實體瘤患者)和另一項開放性單臂試驗(入組444例轉移性肺癌患者，本品尚未批準的適應癥)。在所有研究中，本品以10mg/kg的劑量靜脈給藥，每2周一次。在1889例患者中，38％的患者暴露6個月或更長時間，18％的患者暴露12個月或更長時間。 以下數(shù)據(jù)來自入組PACIFIC研究的接受度伐利尤單抗治療的II期NSCLC患者。 PACIFIC PACIFIC研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，在開始研究藥物治療前42天內完成含鉑藥物同步放化療的II期NSCLC患者中評估了本品的安全性。共475例患者靜脈注射給予10mgkg本品，每2周一次。該研究排除了放化療后發(fā)生疾病進展、研究開始后2年內患有活動性或既往自身免疫性疾病、或患有需要全身性免疫抑制治療的醫(yī)學疾病的患者(見[臨床研究])。 研究人群的特征為：中位年齡64歲(范圍:23~90歲)，45％為65歲或65歲以上的老年人，70％為男性，69％為白人，27％為亞洲人，75％為既往吸煙者，16％為目前吸煙者，51％的WHO體力狀況為1。所有患者均按照方案接受根治性放療，其中92％接受的總放療劑量為54Gy~66Gy。本品的中位暴露時間為10個月(范圍:0.2~12.6)。 15％的患者因不良反應中止度伐利尤單抗治療。導致中止度伐利尤單抗治療的最常見不良反應為非感染性肺炎或放射性肺炎，有6％的患者發(fā)生。度伐利尤單抗治療組29％的患者發(fā)生嚴重不良反應。至少2％患者報告的最常見嚴重不良反應為非感染性肺炎或放射性肺炎(7％)和感染性肺炎(6％)。<2％的患者發(fā)生致死性非感染性肺炎或放射性肺炎和致死性感染性肺炎，各組間發(fā)生率相似。最常見不良反應(≥20％的患者發(fā)生)有咳嗽、疲勞、非感染性肺炎或放射性肺炎、上呼吸道感染、呼吸困難和皮疹。 兔疫原性 與所有治療性蛋白質藥物相同，本品具有潛在的免疫原性。對于抗體形成的檢測高度依賴于檢測方法的敏感性和特異性。另外，試驗中檢測到抗體(包括中和抗體)呈陽性的發(fā)生率可能受多種因素的影響，包括檢測方法、樣品處理、采樣時間、合并用藥和基礎疾病。由于.上述原因，抗度伐利尤單抗抗體發(fā)生率與抗其它藥物抗體發(fā)生率之間的比較可能有誤導性。 在接受10mg/kg度伐利尤單抗每2周一次治療且可評估抗藥抗體(ADA)的1570例患者中，45例(2.9％)患者的治療中出現(xiàn)ADA檢測為陽性?？苟确ダ葐慰沟闹委熤谐霈F(xiàn)ADA的形成似乎對其藥代動力學特征不具有臨床意義的影響。檢測ADA的患者數(shù)量不足以確定ADA是否會改變度伐利尤單抗的安全性或療效。

禁忌

無。

注意事項

1.免疫介導性肺炎 本品可導致免疫介導性肺炎，定義為需要使用糖皮質激素治療。已有致死病例報告。 監(jiān)測患者是否出現(xiàn)非感染性肺炎體征和癥狀，通過放射影像學影像評價疑似非感染性肺炎患者。給予糖皮質激素治療，如出現(xiàn)中度(2級)非感染性肺炎，則給予潑尼松1~2mg/kg/天或等效藥物治療，如出現(xiàn)更嚴重(3~4級)的非感染性肺炎，則給予潑尼松1~4mg/kg/天或等效藥物治療，之后逐漸降低劑量。根據(jù)嚴重程度中斷或永久終止度伐利尤單抗治療(見[用法用量])。 在臨床研究入組的1889例接受度伐利尤單抗治療的各種癌癥患者中(見[不良反應])，5％的患者發(fā)生了非感染性肺炎，包括3級(0.8％)、4級(<0.1％)和5級(0.3％)免疫介導性肺炎。中位發(fā)病時間為1.8個月(范圍:1天~13.9個月)，中位緩解時間為4.9個月(范圍:0天~13.7個月)。 1889例患者中，1.5％的患者因非感染性肺炎導致中止度伐利尤單抗治療。54％的患者非感染性肺炎得到緩解。1889例患者中，3.5％需要接受全身性糖皮質激素治療，2.5％需要接受高劑量糖皮質激素治療(潑尼松≥40mg/天或等效藥物)，0.1％需要接受英夫利西單抗治療。 與其他通常未在放療后立刻開始度伐利尤單抗治療的臨床研究中的患者相比，PACIFIC研究中開始度伐利尤單抗治療前42天內完成根治性放化療的患者的非感染性肺炎(包括放射性肺炎)發(fā)生率較高(34％對比2.3％)。 PACIFIC研究中，度伐利尤單抗組的3級非感染性肺炎發(fā)生率為3.4％，5級非感染性肺炎發(fā)生率為1.1％。非感染性肺炎的中位發(fā)生時間為1.8個月，中位持續(xù)時間為2.1個月(范圍:3天~18.7個月)。非感染性肺炎導致6％的患者中止度伐利尤單抗治療。在發(fā)生非感染性肺炎的患者中，47％的患者得到了緩解，21％的患者需要接受全身性糖皮質激素治療，12％需要接受高劑量糖皮質激素治療，0.1％需要接受英夫利西單抗治療。 2.免疫介導性肝炎 本品可導致免疫介導性肝炎，定義為需要使用糖皮質激素治療。已有致死病例報告。在度伐利尤單抗治療期間和中止度伐利尤單抗治療后，監(jiān)測患者是否出現(xiàn)肝炎體征和癥狀，包括臨床生化監(jiān)測。給予糖皮質激素治療，如果出現(xiàn)2級或更高的ALT、AST和/或總膽紅素升高，則給予潑尼松1~2mg/kg/天或等效藥物治療，之后逐漸降低劑量。根據(jù)嚴重程度中斷或永久終止度伐利尤單抗治療(見[用法用量])。 在臨床研究入組的1889例接受度伐利尤單抗治療的各種癌癥患者中(見[不良反應])，12％的患者發(fā)生了肝炎，包括3級(4.4％)、4級(0.4％)和5級(0.2％)免疫介導性肝炎。中位發(fā)病時間為1.2個月(范圍:1天~13.6個月)。1889例患者中，0.7％的患者因肝炎中止度伐利尤單抗治療，49％患者的肝炎得到緩解。2.7％的患者需要接受全身用糖皮質激素治療，1.7％需要接受高劑量糖皮質激素治療，0.1％需要接受麥考酚酯治療。 3.免疫介導性結腸炎本品可導致免疫介導性結腸炎，定義為需要使用糖皮質激素治療。 監(jiān)測患者是否出現(xiàn)腹瀉或結腸炎體征和癥狀。給予糖皮質激素治療，如出現(xiàn)蟲度(2級)或更嚴重(3~4級)結腸炎，則給予潑尼松1~2mg/kg/天或等效藥物治療，之后逐漸降低劑量。根據(jù)嚴重程度中斷或永久終止度伐利尤單抗治療(見[用法用量])。 在臨床研究入組的1889例接受度伐利尤單抗治療的各種癌癥患者中(見[不良反應])，18％的患者發(fā)生了腹瀉或結腸炎，包括3級(1％)和4級(0.1％)免疫介導性結腸炎。中位發(fā)病時間為1.4個月(范圍:1天~14個月)。1889例患者中，0.4％的患者因腹瀉或結腸炎中止度伐利尤單抗治療。78％患者的腹瀉或結腸炎得到了緩解。1.9％的患者需要接受全身用糖皮質激素治療，1％需要接受高劑量糖皮質激素治療，0.1％需要接受其他免疫抑制劑(例如英夫利西單抗、麥考酚酯)治療。 4.免疫介導性內分泌疾病 本品可導致免疫介導性內分泌疾病，包括甲狀腺疾病、腎上腺功能不全、1型糖尿病和垂體炎/垂體功能減退癥。 甲狀腺疾病:在度伐利尤單抗治療前以及治療期間定期監(jiān)測甲狀腺功能。根據(jù)臨床指征開始激素替代療法或甲亢的醫(yī)學處理。如出現(xiàn)甲狀腺功能減退，繼續(xù)度伐利尤單抗治療，如出現(xiàn)甲狀腺功能亢進，根據(jù)嚴重程度中斷治療(見[用法用量])。 在臨床研究入組的1889例接受度伐利尤單抗治療的患者中(見[不良反應])，11％的患者發(fā)生甲狀腺功能減退，7％的患者發(fā)生甲狀腺功能亢進，0.9％的患者發(fā)生甲狀腺炎，包括3級(<0.1％)甲狀腺炎。25％的患者在發(fā)生甲狀腺功能減退之前出現(xiàn)過甲狀腺炎或甲亢。 腎上腺皮質功能不全:監(jiān)測患者是否出現(xiàn)腎上腺皮質功能不全臨床體征和癥狀。如出現(xiàn)2級或更高級腎上腺皮質功能不全，則開始給予潑尼松1~2mg/kg/天或等效藥物治療，之后根據(jù)臨床指征逐漸降低糖皮質激素劑量并使用激素替代治療。根據(jù)嚴重程度中斷度伐利尤單抗治療(見[用法用量])。 在臨床研究入組的1889例接受度伐利尤單抗治療的患者中，0.7％的患者發(fā)生腎上腺皮質功能不全，包括3級腎.上腺皮質功能不全(<0.1％)。0.4％的患者需要接受全身用糖皮質激素治療，包括0.1％需要接受高劑量糖皮質激素治療的患者。 1型糖尿病:監(jiān)測患者是否出現(xiàn)高血糖癥或其他糖尿病體征和癥狀。根據(jù)臨床指征開始胰島素治療。根據(jù)嚴重程度中斷度伐利尤單抗治療(見[用法用量])。 在臨床研究入組的1889例接受度伐利尤單抗治療的患者中，<0.1％的患者發(fā)生1型糖尿病。中位發(fā)病時間為1.4個月。 垂體炎:如出現(xiàn)2級或更高級的垂體炎，則開始給予潑尼松1~2mg/kg/天或等效藥物治療，之后根據(jù)臨床指征逐漸降低糖皮質激素劑量并使用激素替代治療。根據(jù)嚴重程度中斷度伐利尤單抗治療(見[用法用量])。 在臨床研究中接受度伐利尤單抗治療的1889例患者中，<0.1％的患者出現(xiàn)垂體功能減退癥導致的腎上腺功能不全和尿崩癥。 5.免疫介導性腎炎 本品可導致免疫介導性腎炎，定義為腎功能不全跡象，需要使用糖皮質激素治療。 在度伐利尤單抗治療前以及治療期間定期監(jiān)測患者是否存在腎功能檢查異常。如出現(xiàn)中度(2級)或重度(3~4級)腎炎，則給予潑尼松1~2mg/kg/天或等效劑量，之后逐漸降低劑量。根據(jù)嚴重程度中斷或永久終止度伐利尤單抗治療(見[用法用量])。 在臨床研究入組的1889例接受度伐利尤單抗治療的各種癌癥患者中(見[不良反應])，6.3％的患者發(fā)生腎炎(報告為以下任何一種:肌酸酐或尿素升高、急性腎損傷、腎衰、腎小球濾過率降低、腎小管間質性腎炎、肌酐清除率降低、腎小球腎炎和腎炎)，包括3級(1.1％)、4級(0.2％)和5級(0.1％)免疫介導性腎炎。中位發(fā)病時間為2個月(范圍:1天~14.2個月)。1889例患者中，0.3％的患者因腎炎中止度伐利尤單抗治療。50％患者的腎炎得到緩解。0.6％的患者需要接受全身用糖皮質激素治療，0.4％需要接受高劑量糖皮質激素治療。 6.免疫介導性皮膚反應 本品可導致免疫介導性皮疹;本類其他產(chǎn)品已出現(xiàn)大皰性皮炎、StevensJohnson綜合征(SJS)/中毒性表皮壞死松懈癥(TEN)(見[注意事項]7-其他免疫介導的不良反應)。 監(jiān)測是否出現(xiàn)皮疹癥狀和體征。如出現(xiàn)持續(xù)超過1周的中度(2級)皮疹或皮炎或重度(3~4級)皮疹或皮炎，則開始給予潑尼松1~2mg/kg/天或等效藥物治療，之后逐漸降低劑量。根據(jù)嚴重程度中斷或永久終止度伐利尤單抗治療(見[用法用量])。 在臨床研究入組的1889例接受度伐利尤單抗治療的各種癌癥患者中(見[不良反應])，26％的患者出現(xiàn)皮疹或皮炎，0.4％的患者出現(xiàn)白癜風。1889例患者中，0.1％的患者因皮疹或皮炎中止度伐利尤單抗治療。62％患者的皮疹得到緩解。2.0％的患者需要接受全身用糖皮質激素治療，包括1％接受高劑量糖皮質激素治療的患者。 7.其他免疫介導的不良反應 本品可導致免疫介導的重度和致死性不良反應，這些免疫介導反應可能涉及任何器官系統(tǒng)。雖然免疫介導反應通常出現(xiàn)在度伐利尤單抗治療期間，但中止度伐利尤單抗后也可能會出現(xiàn)免疫介導的不良反應。 如出現(xiàn)疑似的2級免疫介導不良反應，排除其他原因，并根據(jù)臨床指征開始糖皮質激素治療。如出現(xiàn)重度(3級或4級)不良反應，則給予糖皮質激素治療，潑尼松1~4.mg/kg/天或等效劑量，之后逐漸降低劑量。根據(jù)反應的嚴重程度中斷或永久終止度伐利尤單抗治療(見[用法用量])。如同時發(fā)生葡萄膜炎與其他免疫介導的不良反應，則評價是否是伏格特-小柳-原田綜合征(VKH綜合征)，該綜合征已在本類其他產(chǎn)品中觀察到，然后可能需要使用全身用類固醇激素治療，以降低永久性失明的風險。 在1889例接受度伐利尤單抗治療的患者中，以下具有臨床意義的免疫介導不良反應的發(fā)生率均低于1％:無菌性腦膜炎、溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫癜、心肌炎、肌炎和眼部炎癥性毒性，包括葡萄膜炎和角膜炎(見[不良反應])。本類其他產(chǎn)品已報告下述具有臨床意義的免疫介導不良反應:大皰性皮炎、StevensJohnson綜合征(SJS)1中毒性表皮壞死松懈癥(TEN)、胰腺炎，全身性炎癥反應綜合征、橫紋肌溶解、重癥肌無力、組鈬鈿胞壞死性淋巴結炎、脈管炎、溶血性貧血、虹膜炎、脳炎、面部和外展神経麻痺、脫髄鞘、凡濕性多肌痛、自身兔疫性神徑病、格林-巴利綜合征和VKH綜合征。 8.感染 本品可導致嚴重感染，包括致死病例。 監(jiān)測患者是否出現(xiàn)感染體征和癥狀。如出現(xiàn)3級或更高級別感染，則暫停度伐利尤単抗治療，并在臨床上疾病穩(wěn)定恢復治療(見[用法用量])。 在臨床研究入組的1889例接受度伐利尤單抗治療的各種癌癥患者中(見[不良反應])，43％的患者發(fā)生感染，包括3級(8％)、4級(1.9％)和5級(1％)感染。在PACIFIC研究中，最常見的3級或更高級別感染是感染性肺炎，有5％的患者發(fā)生。PACIFIC研究中，度伐利尤單抗治療組患者(56％)的感染總發(fā)生率高于其他研究中的患者(38％)，這些研究中，在開始度伐利尤單抗治療前通常未進行放療。 9.輸液相關反應 本品可導致嚴重或危及生命的輸液相關反應。 監(jiān)測輸液相關反應體征和癥狀。根據(jù)嚴重程度中斷、減慢輸注速度或永久終止度伐利尤單抗治療(見[用法用量])。如出現(xiàn)1級或2級輸液相關反應，則考慮在后續(xù)給藥前使用預治療。 在臨床研究入組的1889例各種癌癥患者中(見[不良反應])，2.2％的患者發(fā)生輸液相關反應，包括3級(0.3％)反應。 10.胚胎-胎兒毒性 基于本品的作用機制和動物研究數(shù)據(jù)，孕婦使用本品可能會對胎兒造成損害。動物生殖毒性研究表明，從器官形成期開始至分娩給予食蟹猴度伐利尤單抗會導致早產(chǎn)、流產(chǎn)和新生胎仔死亡率增加。告知孕婦本品對胎兒具有潛在風險。在本品治療期間以及本品末次給藥后至少3個月內，建議具有生育能力的女性采用有效的避孕措施(見[孕婦及哺乳期婦女用藥])。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 風險總結 基于本品作用機制和動物試驗數(shù)據(jù)，孕婦服用本品會對胎兒造成損害(見[藥理毒理])。尚未獲得關于孕婦使用本品的數(shù)據(jù)。 在動物生殖研究中，從確認妊娠開始直到分娩，持續(xù)給予妊娠食蟹猴度伐利尤單抗，導致早產(chǎn)、胎仔流產(chǎn)和早產(chǎn)新生胎仔死亡數(shù)量增加(見如下數(shù)據(jù))。人免疫球蛋白G1(IgG1)能夠穿過胎盤屏障;因此，度伐利尤單抗有可能從母體輸送至發(fā)育中的胎兒。告知孕婦本品對胎兒具有潛在風險。 哺乳 風險總結 尚不清楚度伐利尤單抗是否分泌至人乳汁中以及對乳兒和泌乳量的影響。人IgG1可分泌至人乳汁中。度伐利尤單抗可分泌至哺乳期食蟹猴的乳汁中，并且與早產(chǎn)新生胎仔的死亡具有相關性(見如下數(shù)據(jù))。 (WUXL下R由于本品在母乳喂養(yǎng)的嬰兒中可能引起不良反應，因此建議哺乳期婦女在本品治療期間和末次給藥后至少3個月內停止哺乳。 數(shù)據(jù) 在哺乳期食蟹猴中，從確定妊娠開始直到分娩持續(xù)給予度伐利尤單抗后。乳汁中度伐利尤單抗的含量占母體血清濃度的0.15％，暴露水平比推薦的臨床劑量10mg/kg(基于AUC)下觀察到的暴露水平高約6~20倍。度伐利尤單抗給藥導致新生胎仔過早死亡。 有生育能力的男女患者 避孕 女性 根據(jù)其作用機制和動物研究數(shù)據(jù)，孕婦使用本品會對胎兒造成損害(見[孕婦及哺乳期婦女用藥])。建議具有生育能力的女性患者在本品治療期間和本品末次給藥后至少3個月內采取有效的避孕措施。

兒童用藥

尚未確定本品在兒童患者中的安全性和有效性。

老年用藥

在PACIFIC研究中，476例患者接受本品治療，45％的患者年齡≥65歲，7.6％的患者年齡≥75歲。在≥65歲患者和年輕患者之間未發(fā)現(xiàn)總體安全性或療效差異。PACIFIC研究中≥75歲患者數(shù)量不足，無法確定該人群與年輕患者之間是否存在治療應答差異。

藥物相互作用

度伐利尤單抗未進行正式的藥物-藥物相互作用研究，因此度伐利尤單抗與其他藥物之間發(fā)生相互作用的潛在可能性未知。鑒于度伐利尤單抗的體內消除并不是主要通過肝臟或腎臟途徑，相反，其主要消除途徑是通過網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)的蛋白質分解代謝或靶點介導的處置，因此，度伐利尤單抗與其他治療藥物之間預期不會發(fā)生藥代動力學方面的藥物-藥物相互作用。預期度伐利尤單抗不會誘導或抑制主要藥物代謝的細胞色素P450途徑。

藥物過量

尚無本品藥物過量數(shù)據(jù)。

臨床試驗

非小細胞肺癌 PACIFIC 在PACIFIC研究(NCT02125461，一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究)中評估了本品的療效，參與本研究的患者為不可切除的II期NSCLC患者。在開始接受研究藥物前42天內，至少完成2個療程鉑類化療和放療的同步治療，并且WHO體辦狀況為T或1。該研究排除了下列患者:同步放化療后出現(xiàn)疾病進展的患者，研究開始后2年內患有活動性或既往記錄的自身免疫性疾病的患者，或所患病癥需要進行全身免疫抑制治療的患者。按性別、年齡(<65歲vs.≥65歲)和吸煙史(吸煙者vs.非吸煙者)進行隨機化分層?；颊甙?:1的比例隨機接受度伐利尤單抗10mgkg或安慰劑靜脈注射，每2周一次，持續(xù)12個月，或直至出現(xiàn)不可耐受的毒性或根據(jù)RECISTv1.1標準確定的疾病進展。對腫瘤狀態(tài)進行評估，每8周--次。主要療效結果的測量指標為BICR根據(jù)RECISTv1.1標準評估的無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。其他療效結果測量指標包括BICR評估的ORR和DoR。 共隨機入組713例患者:度伐利尤單抗組476例患者，安慰劑組237例患者。研究人群具有下列特征:中位年齡64歲(范圍:23歲~90歲);70％為男性:69％為白人，27％為亞洲人;16％為目前吸煙者，75％為戒煙者，9％為從未吸煙者:51％患者WHO體力狀況為1;53％為IIA期，45％為IIIB期;46％為鱗狀細胞癌，54％為非鱗狀細胞癌。所有患者均按照方案接受根治性放療，其中92％患者總輻射劑量為54Gy~66Gy;99％患者同時接受鉑類化療(55％接受順鉑，42％接受卡鉑，2％接受順鉑和卡鉑的輪換治療)。

藥理毒理

藥理機制 程序性細胞死亡配體-1(PD-L1)可在腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細胞和腫瘤相關免疫細胞上表達，其表達可被炎癥信號(如IFN-γ)誘導。PD-L1通過與PD-1和CD80(B7.1)的相互作用阻斷T細胞功能和激活。PD-L1通過與其受體結合降低細胞毒性T細胞的活性、增殖和細胞因子的生成。 度伐利尤單抗是一-種人免疫球蛋白G1kappa(IgG1K)單克隆抗體，可與PD-L1結合并阻斷PD-L1與PD-1和CD80(B7.1)的相互作用。阻斷PD-L1/PD-1和PD-L1/CD80相互作用可避免免疫抑制，度伐利尤單抗不會誘導抗體依賴性細胞介導細胞毒性(ADCC)。 在共移植人腫瘤和免疫細胞異種移植小鼠模型中，度伐利尤單抗阻斷PD-L1后可增加體外T細胞的活化，并使腫瘤體積縮小。 毒理研究 遺傳毒性：尚未進行遺傳毒性研究 生殖毒性：尚未進行動物生育力毒性試驗。度伐利尤單抗度伐利尤單抗性成熟食蟹猴3個月的重復給藥毒理試驗顯示，度伐利尤單抗對雄性和雌性生殖器官無明顯作用。 文獻報道，PD-1/PD-L通路可有助于維持母體對胎兒的免疫耐受，從而在維持妊娠中發(fā)揮重要作用。小鼠同種異體妊娠模型中，抑制PD-L1信號可導致胎兒流產(chǎn)率增加。在食蟹猴生殖毒性試驗中評價了度伐利尤單抗對產(chǎn)前和產(chǎn)后胎仔發(fā)育的影響。從確定妊娠至分娩期間持續(xù)給予度伐利尤單抗，暴露水平比推薦的臨床劑量10mg/kg(基于AUC)下觀察到的暴露水平高約6~20倍。給予度伐利尤單抗可導致早產(chǎn)、流產(chǎn)(流產(chǎn)和死胎)和新生幼仔死亡率增加。產(chǎn)后第1天，在幼仔血清中檢測到度伐利尤單抗，提示度伐利尤單抗可通過胎盤轉運?；谧饔脵C制，胎仔暴露度伐利尤單抗可能導致免疫介導的疾病風險或正常免疫反應發(fā)生改變的風險增加，曾有報道PD-1敲除小鼠出現(xiàn)免疫介導的疾病。 致癌性：尚未進行致癌性研究。 其他：動物模型顯示，抑制PD-L1/PD-1信號通路可導致某些感染的嚴重程度增加，以及炎癥反應增強。與野生型對照組相比，PD-1基因敲除小鼠感染結核分枝桿菌后可見出生存期明顯縮短，該結果與這些動物體內細菌增殖和炎癥反應增加有關。研究還顯示，PD-L1和PD-1敲除小鼠在感染淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒后生存率降低。

藥代動力學

在1902例患者中研究了度伐利尤單抗的藥代動力學，劑量范圍為0.1mg/kg(已批準的推薦劑量的0.01倍)~20mg/kg(已批準的推薦劑量的2倍)，每2、3或4周給藥一次。 當每2周給藥一次、劑量<3mg/kg(0.3倍已批準的推薦劑量)時，藥代動力學暴露量的增加大于劑量增加比例；在劑量≥3mg/kg時，藥代動力學暴露量的增加與劑量成正比。在大約第16周時達到穩(wěn)態(tài)。 分布 穩(wěn)態(tài)分布容積的幾何平均值(變異系數(shù)％[CV％])為5.6(18％)L。 消除 度伐利尤單抗的清除率隨時間而減少，相對于基線值平均最大減少(CV％)約23％(57％)，第365天穩(wěn)態(tài)清除率(CLss)的幾何平均值(CV％)為8.2mL/h(39％);CLss的減少不具有臨床意義?；诨€時的CL，終末半衰期的幾何平均值(CV％)約為18(24％)天。 特殊人群 下列因素對度伐利尤單抗藥代動力學的影響不具有臨床意義：年齡(19~96歲)、體重(34~149kg)、性別、白蛋白水平、乳酸脫氫酶(LDH)水平、肌酐水平可溶性”PD-L1、腫瘤類型、人種、輕度腎損傷(肌酐清除率(CLcr)為60~89mL/min)"、中度腎損傷(CLcr30~59mL/min)、輕度肝損傷(膽紅素≤ULN和AST>ULN或膽紅素>1~1.5xULN和任何AST)或ECOG/WHO體力狀況。 尚不清楚重度腎功能損傷(CLer15~29mL/min)或中度肝損傷(膽紅素>1.5~3xULN和任何AST)或重度肝損傷(膽紅素>3xULN和任何AST)對度伐利尤單抗藥代動力學的影響。 種族 基于群體藥代動力學分析，種族不是一個顯著的協(xié)變量。度伐利尤單抗在中國患者的藥代動力學特征與西方患者一致。種族因素對于度伐利尤單抗的藥代動力學暴露量無影響。

貯藏

于2-8°C下避光貯存。不得冷凍。不得振蕩。

包裝

玻璃瓶裝。1支/盒。

有效期

36個月

批準文號

注冊證號S20190038

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:AstraZenecaUKLimited 企業(yè)地址:1FrancisCrickAvenue,CambridgeBiomedicalCampus,CambridgegCB2-0AA,英國 生產(chǎn)廠:CatalentIndiana,LLC