修美樂(40mg/0.4ml預填充式注射器)*1支

藥品名稱

通用名稱:阿達木單抗注射液 商品名稱:修美樂
英文名稱:AdalimumabSolutionforlnjection
漢語拼音:AdamuDankangZhusheye

成分

活性成分:阿達木單抗，在中國倉鼠卵巢細胞中表達的重組全人源化腫瘤壞死因子a單克隆抗體。 分子量:148，108土8Da 鋪料:甘露醇 檸檬酸一水合物 檸檬酸鈉 磷酸二氫鈉二水合物 磷酸氫二鈉二水合物 氯化鈉 聚山梨酯80 氫氧化鈉 注射用水

性狀

本品為預填充于注射器中的澄明液體。

適應癥

類風濕關節(jié)炎 本品與甲氨蝶呤合用，用于治療: 對改善病情抗風濕藥(DMARDs)，包括甲氨蝶呤療效不佳的成年中重度活動性類風濕關節(jié)炎患者。本品與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥，可以減緩患者關節(jié)損傷的進展(X線顯示)，并且可以改善身體機能。強直性脊柱炎用于常規(guī)治療效果不佳的成年重度活動性強直性脊柱炎患者。

規(guī)格

40mg/0.4ml

用法用量

本品的治療應在具有類風濕關節(jié)炎、強直性脊柱炎診斷和治療經驗的?？漆t(yī)生的指導監(jiān)控下進行。 對于那些治療醫(yī)師認為適當，并能在必要時進行醫(yī)療隨訪的患者，在接受了正確注射技術培訓后，可以自行注射給藥。 成人 類風濕關節(jié)炎 對于患有類風濕關節(jié)炎的成人患者，建議用量為40mg阿達木單抗，每兩周皮下注射單劑量給藥。本品治療的過程中，應繼續(xù)使用甲氨蝶呤。 在本品的療程中，可以繼續(xù)使用糖皮質激素、水楊酸類藥物、非甾體類抗炎藥或者鎮(zhèn)痛藥。有關與甲氨蝶呤以外的其它改善病情抗風濕藥(DMARDs)聯(lián)合使用的情況，請參見[注意事項]和[藥理毒理]部分。 在單一藥物治療時，如某些患者出現(xiàn)治療效果下降，可以將用藥劑量增加為每周注射40mg阿達木單抗以改善療效。 中斷給藥 如果在手術前或發(fā)生嚴重的感染，可能需要中斷給藥。 已有數據表明間隔70天或更長時間后再次使用本品，都會達到與中斷給藥之前相同程度的臨床應答與類似的安全性。 強直性脊柱炎 對于患有強直性脊柱炎的成人患者，建議用量為40mg阿達木單抗，每兩周皮下注射單劑量給藥。 對于所有上述的適應癥，已有數據表明通常在治療12同內可獲得臨床應答，對在該治療期間內未出現(xiàn)臨床應答的患者,應謹慎考慮是否繼續(xù)治療。 老年患者 無需進行劑量調整。 肝和/或腎功能不良患者 未在此類患者人群中進行本品研究，尚無劑量建議。

不良反應

臨床研究 以下不良反應數據主要來自國外進行的臨床研究的數據 對7757名患者進行了長達60個月或更長時間的關鍵對照和開放研究。這些患者包括:短期和長期患有類風濕關節(jié)炎的患者、強直性脊柱炎、放射學陰性中軸型脊柱關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎和銀屬病患者。關鍵對照研究包含了接受本品治療的5056名患者，以及在對照階段接受安慰劑或活性對照藥物治療的3068名患者。 自身抗體 在類風濕關節(jié)炎研究I-V中，對患者進行多個時間點的血清采樣，檢測自身抗體。在這些研究中，基線期抗核抗體陰性的患者，在24同后表現(xiàn)為滴定陽性，在接受本品治療和接受安慰劑與活性對照治療患者的比例分別為11.9％和8.1％。 在所有接受本品治療的類風濕關節(jié)炎和銀屑病關節(jié)炎的3441名患者中，有2名患者出現(xiàn)了支持狼瘡樣綜合征診晰的臨床表現(xiàn)。在停止治療后，患者癥狀得到改善。無患者發(fā)展為狼瘡性腎炎或出現(xiàn)中樞神經癥狀。 肝膽不良事件 在本品類風濕關節(jié)炎和銀屑病關節(jié)炎Il1期對照臨床研究中，用藥周期為4~104周，接受本品治療的患者ALT升高≥3xULN的發(fā)生率為3.7％，對照組發(fā)生率為1.6％。在本品斑塊型銀屑病II期對照臨床研究中，用藥周期為12~24周，接受本品治療的患者ALT升高≥3xULN的發(fā)生率為1.8％，對照組發(fā)生率為1.8％。 在本品克羅恩病和潰瘍性結腸炎II期對照臨床研究中，用藥周期為4~52周，接受本品治療的患者ALT升高≥3xULN. 的發(fā)生率為0.9％，對照組發(fā)生率為0.9％。 在所有適應癥的臨床研究中，ALT升高的患者沒有癥狀，絕大多數病例的升高為一過性，在隨后治療中可以緩解。然而上市后有接受本品治療的患者發(fā)生肝功能衰竭以及少數可導致肝功能衰竭的嚴重肝病，例如肝炎包括自身免疫性肝炎的報道。 和咪唑硫嘌呤16-硫嘌呤合用 在成人克羅恩病研究中，阿達術單抗和咪唑硫嘌呤/6-硫嘌呤合用時，觀察到惡性和嚴重感染相關的不良事件發(fā)生率高于 單獨使用阿達木單抗。

禁忌

對于本品或制劑中其它成分過敏者。 活動性結核或者其它嚴重的感染疾患，諸如敗血癥和機會感染等(參見[注意事項]部分)。 中度到重度心力衰竭患者(NYHA分類IIV級)(參見[注意事項]部分)。

注意事項

感染 使用TNF拮抗劑的患者更易發(fā)生嚴重感染。肺功能受損可能增加感染發(fā)生的風險。 在使用本品之前、期間及使用后，必須嚴密監(jiān)測患者是否出現(xiàn)感染，包括結核。由于阿達木單抗的清除可能長達4個月，因此在此期間應持續(xù)進行監(jiān)測。 無論是慢性活動性或局灶活動性感染，在感染未得到控制之前均不能開始本品治療。在有結核暴露史的患者和在結核或地方性真菌病(如，組織胞漿菌病、球孢子菌病或芽生菌病)高風險的地區(qū)旅行的患者中開始接受本品治療之前，應對治療的風險和效益進行評估(參見機會感染)。 治療過程中出現(xiàn)感染的患者應予以嚴密監(jiān)測并對其進行全面的診斷評估。當患者出現(xiàn)新的嚴重感染或膿毒癥時，應中斷本品治療，采用適當的抗菌藥或抗真菌藥治療，直到感染得到控制。對具有感染復發(fā)病史、或者具有易于感染的情況，包括使用免疫抑制劑的患者，醫(yī)生在考慮對這些患者使用本品治療時應當慎重。 嚴重感染: 臨床研究數據表明接受本品治療使患者增加了嚴重感染的風險，包括由細菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、寄生蟲和病毒引起的膿毒癥或其他機會性感染，如李斯特氏菌和肺孢子菌。 在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)了其他嚴重感染，包括肺炎、腎盂腎炎、化膿性關節(jié)炎和敗血癥。也出現(xiàn)過由感染引發(fā)的住院或致死事件的報告。 安全性總結 最常報告的不良反應是感染(比如鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻竇炎)、注射部位反應(紅斑、瘙癢、出血、疼痛或腫脹)、頭痛和骨骼肌肉疼痛。. 已有本品嚴重不良反應的報告。包括本品在內的TNF-拮抗劑會影響人體免疫系統(tǒng)，使用此類藥物可能影響人體對于感染和癌癥的防御功能。也有一些病例報告了使用本品弓|起的致死感染和威脅生命的感染(包括膿毒癥、機會感染和結核〉、乙型肝炎復發(fā)以及多種惡性腫瘤(包括白血病、淋巴瘤和肝脾T細胞淋巴瘤)。 也有嚴重血液系統(tǒng)反應、神經系統(tǒng)反應和自身免疫性反應的報告，這些反應包括各類血細胞減少癥、再生障礙性貧血、中樞和外周脫髓鞘不良事件，還包括狼瘡、狼瘡相關癥狀和史蒂芬強森綜合征(Stevens-Johnsonsyndrome)等報告。 在表1中，按照人體器官分類和發(fā)生率(非常常見≥1/10;常見≥1/100至<1/10;少見≥1/1000至<1/100，罕見≥10000至<1/1000,不詳:無法根據現(xiàn)有數據估計)列出了在臨床研究和上市后的不良反應。 在以下按照頻率劃分的各組中，不良反應根據嚴重度呈降序排列。本表中已包括在各個適應癥中觀察到的最高頻率的不良反應。SOC欄中星號(")表示更多相關信息參見[禁忌]、[注意事項]和[不良反應]。 其它機會感染: 在接曼本品治療的患者中觀察到包括侵襲性真菌感染在內的機會感染。由于此類感染在以往使用TNF-拮抗劑的患者中未被認知而延誤了適當治療，可能會導致致命的后果。 對于出現(xiàn)發(fā)燒、不適、體重下降、發(fā)汗、咳嗽、呼吸困難和1或肺浸潤或其他嚴重的金身性疾病(有或元伴隨休克)等征兆或癥狀的患者，應被疑似為侵襲性真菌感染，并立即停止使用本品。應與具有侵襲性真菌感染診治經驗的醫(yī)師協(xié)商，對這些患者進行診斷并實施抗真菌治療。 乙型肝炎再激活 接受腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑(包括本品)治療慢性乙型肝炎病毒攜帶者(即表面抗原陽性)，曾經報道過出現(xiàn)乙型肝炎的再激活。一些病例已出現(xiàn)危及患者生命的結果。在接受本品治療之前，患者應進行HBV態(tài)染檢測。對于乙肝病毒檢測結果為陽性的患者，建議咨詢有治療乙肝經驗的相關專業(yè)醫(yī)生。 對于那些需要進行本品治療的乙型肝炎病毒攜帶者，應該在整個治療過程以及治療后幾個月中嚴密監(jiān)控乙型肝炎病毒感染的體征和癥狀。目前，尚無乙型肝炎病毒攜帶者接受抗病毒和TINF拮抗劑聯(lián)合治療防止乙型肝炎再激活的資料。如果患者出現(xiàn)乙型肝炎再激活，應該停止本品的治療，并且在適當的支持治療下采取有效的抗瘸毒治療。 神經系統(tǒng) 從臨床癥狀和/或放射學檢查結果而言，包括本品在內的TNF拮抗劑極少引起中樞神經系統(tǒng)脫箍鞘病變的發(fā)生和惡化,包括多發(fā)性硬化和視神經炎、外同脫隨鞘病變包括格林-巴利綜合征。對以往存在或近期患有中樞及外閣神經系統(tǒng)脫髓鞘病變的患者，醫(yī)生在給予本品治療時應格外小心。 過敏反應 在臨床研究階段，罕有本品造成患者嚴重過敏反應的報告，因本品造成的非嚴重過敏反應也不常見。在獲得上市批準后，收到過因使用本品造成的嚴重過敏反應包括過敏的報道。如果患者出現(xiàn)了過敏或其它的嚴重過敏反應。應該立即停止本品用藥，并且采取適當的治療。 在注射器的針頭表面覆蓋了天然橡膠(乳膠)。乳膠過敏的患者使用本品可能會發(fā)生嚴重的過敏反應。 免疫抑制 在進行本品研究的64名類風濕關節(jié)炎患者中，沒有跡象表明本晶對遲發(fā)型過敏反應、免疫球蛋白的水平產生抑制作用，也不會改變T細胞、B細胞、NK(自然殺傷)細胞、單核細胞1巨噬細胞和中性粒細胞的數量。 血液學反應 在使用TNF括抗劑的病例中，罕有包括再生障礙性貧血在內的全血細胞減少的報告。少數報告了使用本品時出現(xiàn)的血液 系統(tǒng)不良反應，其中包括具有臨床意義的血細胞減少(例如血小板減少、白細胞減少)。如果患者出現(xiàn)了惡液質的體征和癥狀(例如，持續(xù)發(fā)熱、挫傷、出血、皮膚蒼白)應該立即診治。對于那些已經確診血液系統(tǒng)異常的患者，應該立即停止本品的使用。. 疫苗接種 在接受阿達木單抗和安慰劑治療的226名成年類風濕關節(jié)炎受試者中，具有與標準23價肺炎球菌多糟疫苴，以及3價流感病毒疫苗相似的抗體反應。尚無在本品治療的患者中活疫苗造成繼發(fā)感染傳播的報告。 除活疫苗以外，使用本品的患者可以同時接受疫苗接種。對于在子宮內曾暴露于本品的嬰兒，不推薦在其母親妊娠期間最后一次注射本品后5個月內對嬰兒接種活疫苗。 充血性心力衰竭 在另外一項TNF拮抗劑的臨床研究中,可以觀察到充血性心力衰竭的惡化,以及由于充血性心力衰竭所造成的死亡率上升。在接受本品治療的患者中,也報告了充血性心力衰竭惡化的病例。對于那些患有輕度心力衰竭(NYHA分類I/級)的患者. 在使用本品時應當加以小心。中重度心力衰竭(參見[禁忌]部分)是本品的禁忌癥。如果患者出現(xiàn)充血性心力衰竭的癥狀，或者以往的癥狀出現(xiàn)惡化應該停止使用本品。 自身免疫過程 本品藥物治療會導致自身抗體的形成。長期使用本品進行治療對自身免疫性疾病的影響尚不清楚。如果在使用本品治療后，患者出現(xiàn)狼瘡樣綜合征的癥狀，并且雙鏈DNA抗體陽性時，應該立即停止本品治療(參見[不良反應]部分)。 免疫原性 抗阿達木單抗抗體的形成與藥物清除的增加以及阿達木單抗效力下降有關?？拱⑦_木單抗抗體與不良反應之間沒有明顯相關性。 在RA研究|I和11-121個月內對抗阿達木單抗抗體進行了多時間點檢測。在關鍵性臨床實驗研究中，接受阿達木單抗治療的1053名患者中有58名(5.5％)檢測到阿達木單抗抗體，而相比之下安慰劑組為2/370(0.5％)。沒有聯(lián)合使用甲氨蝶呤的患者組別中，該比例為12.4％;阿達術單抗與甲氨據呤合用時，該比例為0.6％。在強直性脊柱炎患者中，接受阿達木單抗治療的患者中抗阿達木單抗抗體的檢出率為8.3％(17/204)。在沒有聯(lián)合使用甲氨蝶呤的患者中，檢測率為8.6％(16/185)，而甲氨蝶聆加用阿達木單抗時則為5.3％(1/19)。由于免疫原性分析具有產品特異性，因此不宜將抗體出現(xiàn)比例與其它產品相比較。

藥理毒理

藥理作用 阿達木單抗可以與TNF特異性結合，通過阻斷TINF與p55和p75細胞表面TNF受體的相互作用從而消除其生物學功能。 阿達木單抗還可以調節(jié)由TNF介導或調控的生物學效應，包括改變對白細胞游走起到重要作用的粘附分子的水平(ELAM-1，VCAM-1和)CAM-1，半數抑制濃度為0.1~0.2nM)。 類風濕關節(jié)炎患者接受本品治療后,與基線水平相比較，急性期炎性反應物(C反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR))和血清細胞因子。(IL-6)水平快速下降。導致組織重塑并使軟骨破壞的基質金屬蛋白酶(MMP-1和MMP-3)的血清水平也會出現(xiàn)下降。接受本品治療的患者通常會出現(xiàn)慢性炎癥的血液學指標改善。 毒性研究 遺傳毒性:遺傳毒性試驗沒有發(fā)現(xiàn)阿達木單抗可能對人體產生特殊的危害。 生殖毒性:在短尾猴胚胎-胎仔發(fā)育1圍產期發(fā)育毒性研究中，阿達木單抗劑量達到30和100mg/kg(每組9-17只猴)時，沒有對胎仔造成危害。

藥代動力學

在皮下注射單劑量40mg本品后，阿達木單抗的吸收和分布緩慢，在給藥后5天達到血清峰濃度。在三組研究中，采用40mg單劑量給藥后，阿達木單抗的絕對生物利用度平均為64％。以0.25至10mg/kg的濃度范園進行單劑量靜脈注射后，其濃度呈劑量依賴性。使用0.5mg/kg(-40mg)的劑量注射后，清除范圍從11至15m/小時，穩(wěn)態(tài)表觀分布容積(Vss)為5-6升，平均末相清除半衰期大約為2周。幾例類風濕關節(jié)炎患者關節(jié)滑液中阿達木單抗的濃度為血灣中濃度的31~96％。 每兩周皮下注射40mg本品后，類風濕關節(jié)炎患者穩(wěn)態(tài)時平均濃度分別為5ug/ml(未聯(lián)合使用甲氫蝶呤)和8-9ug/ml(聯(lián) 合使用甲氨蝶吟)。血清中阿達木單抗在穩(wěn)態(tài)時濃度隨著每兩周20、40和80mg以及每周皮下注射的劑量成比例增長。 總體藥物動力學分析的數據來自于1300名類風濕關節(jié)炎的患者,趨勢表明隨著患者體重的增加阿達木單抗的清除率升高。 在具有可測定AAA(抗阿達木單抗抗體)的患者中，血清游離阿達木單抗(沒有與AAA結合)的水平較低。沒有在兒童患者或肝腎功能不良的患者中對本品進行該項研究。 一項對24位患有輕度類風濕關節(jié)炎的中國受試者進行的藥代動力學研究，評估了單劑量皮下注射阿達木單抗的藥代動力學特征(40mg和80mg)，并且與白種人的藥代動力學結果比較。該研究表明，中國受試者的阿達木單抗血藥濃度-時間曲線和其它藥代動力學參數與白種人相似，其中達峰濃度(Cmr)和曲線下面積(AUC)在中國受試者中稍高。未測 得陽性抗阿達木單抗抗體(AAA)的血樣。

貯藏

在冰箱內儲存(2~8*C)，注射器或藥物應保存在包裝盒內，不能進行冷凍。

包裝

在帶有針套的預充式注射器中裝有含40mg本品(阿達木單抗)的注射用溶液。 在發(fā)泡包裝內含有一支帶有針套的預充式注射器(0.8ml無菌溶液)，附一個酒精棉擦。 包裝規(guī)格:1)1支/盒，2)2支/盒。 預裝注射器;40mg/0.8mi

有效期

24個月。

生產廠家

VetterPharma-FertigungGmbH&Co.KG