海芮思6mg(3ml)/瓶

藥品名稱

通用名稱:艾度硫酸酯酶β注射液 商品名稱:海芮思/Hunterase
英文名稱:IdursulfasebetaInjection
漢語拼音:AiduliusuanzhimeibeitaZhusheye

成份

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 輔料:磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉，氯化鈉，聚山梨酯20，注射用水適量。

性狀

無色澄明液體，可帶輕微乳光。

適應(yīng)癥

用于確診的黏多糖貯積癥Ⅱ型（MPSⅡ，亨特綜合征）患者的酶替代治療。本品尚未在38個月齡以下兒童中開展臨床試驗。

規(guī)格

6mg(3ml)/瓶。

用法用量

1.推薦劑量 Hunterase的推薦劑量方案為0.5mg/kg體重，每周一次靜脈輸注。Hunterase是一種靜脈注射濃縮液，使用前須采用100mL0.9％氯化鈉注射液稀釋。每瓶Hunterase含2.0mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0mg)，可抽取體積為3.0mL,僅供一次性使用。建議使用配備0.2微米(um)過濾器的輸液器。 應(yīng)在1-3小時內(nèi)完成總體積輸注。如果發(fā)生輸液反應(yīng)，患者可能需要延長輸注時間，但是，輸注時間不應(yīng)超過8小時。在輸注開始前15分鐘內(nèi)，初始輸注速率應(yīng)為8mL/hr。如果輸注的耐受性良好，可每15分鐘增加8mL/hr，以在規(guī)定時間內(nèi)給予全部藥液量。但是，輸注速率不得超過100mL/hr。如果發(fā)生輸液反應(yīng)，根據(jù)臨床判斷，可以減慢輸注速率和/或暫停輸注，或停止輸注。Hunterase不應(yīng)在輸液管內(nèi)與其他產(chǎn)品同時進(jìn)行輸注。 2.制備和給藥說明 使用無菌技術(shù)，Hunterase應(yīng)由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行制備和給藥。 根據(jù)患者的體重和0.5mg/kg推薦劑量確定應(yīng)給予的Hunterase總體積和所需藥瓶數(shù)量。 患者體重(kg)x0.5mg/kgHunterase÷2mg/mL=Hunterase總體積(mL) Hunterase總體積(mL)÷3mL/瓶=(藥瓶)總數(shù) (四舍五入以確定應(yīng)抽取的Hunterase總體積所需的整瓶數(shù)量。) 目視檢查每個小瓶。Hunterase是-種澄清至輕微乳光、無色溶液。如果小瓶內(nèi)溶液存在變色情況或顆粒物質(zhì)，請勿使用該溶液。請勿搖晃Hunterase. 使用100mL0.9％氯化鈉注射液稀釋計算的Hunterase總體積。稀釋后，應(yīng)輕輕混合輸液袋內(nèi)的溶液，但勿搖晃。如果稀釋溶液在制備后8小時內(nèi)未使用或冷藏，則應(yīng)將其丟棄。稀釋溶液可在冷藏條件下最長儲存48小時。

不良反應(yīng)

以下內(nèi)容包括本品臨床試驗的不良反應(yīng)、免疫原性、.上市后不良反應(yīng)以及同類藥品的不良反應(yīng)4個部分。 由于臨床試驗是在各種不同條件下進(jìn)行的，因此觀察到的某種藥物臨床試驗中的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與其它藥物臨床試驗中的不良反應(yīng)發(fā)生率相比較，可能也不能反映臨床實踐中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率。 1.本品臨床試驗中的不良反應(yīng) 截至目前，本品進(jìn)行了3項臨床試驗，每周一次接受Hunterase治療的患者在臨床試驗期間發(fā)生的所有不良反應(yīng)如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期試驗:_對31名6至35歲并患有MPSⅡ的男性患者進(jìn)行了一項為期24周、單盲、活性藥物對照的Hunterase臨床試驗。31名患者均為既往接受過酶替代治療的韓國人，所有受試者隨機(jī)分配至三個試驗組(Hunterase0.5mg/kg,每周一次:10例受試者;Hunterase1.0mg/kg，每周一次:10例受試者；以及活性對照藥Elaprase0.5mg/kg，每周一次:11例受試者)。該試驗中，Hunterase的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)(發(fā)生率)分別為:0.5mg/kg組發(fā)生蕁麻疹1例(10％)，瘙癢1例(10％)，病情惡化1例(10％)。1.0mg/kg組發(fā)生蕁麻疹2例(20％)。. Ⅲb期試驗:對6名小于6歲并患有MPSⅡ的男性患者進(jìn)行了一項為期52周、單臂、開放標(biāo)簽、非對照的Hunterase臨床試驗。6名患兒均為既往接受過酶替代治療的韓國人。給予受試者Hunterase0.5mg/kg,每周一次的治療，持續(xù)52周。在本試驗受試者中的不良反應(yīng)包括蕁麻疹1例(16.7％),咳嗽1例(16.7％)。 Ⅲ期試驗:該試驗為一項為期52周雙盲、隨機(jī)、以同類品種Elaprase為活性對照(第1部分)和開放性、歷史安慰劑對照(第2部分)試驗,納入中國MPSⅡ初治患者。在已完成的第1部分中，將20名5至53歲的中國初治男性MPSⅡ患者隨機(jī)分配至2個治療組:Hunterase0.5mg/kg,每周一次:12例受試者;活性藥物0.5mg/kg每周一次:8例受試者。在Hunterase0.5mg/kg每周-次的受試者中觀察到的不良反應(yīng)包括:鼻咽炎6例(50.0％)，心瓣膜疾病3例(25.0％),呼吸系統(tǒng)疾病1例(8.3％)，喉炎1例(8.3％)，慢性中耳炎1例(8.3％),心臟擴(kuò)大1例(8.3％)，右心房擴(kuò)大1例(8.3％)，右心室肥大1例(8.3％)，全眼球炎1例(8.3％)，血小板減少癥1例(8.3％)，口腔潰瘍1例(8.3％)，射血分?jǐn)?shù)降低1例(8.3％)，心電圖示低電壓1例(8.3％)，關(guān)節(jié)痛1例(8.3％)，血尿癥1例(8.3％)，異物1例(8.3％)，強(qiáng)直性驚厥1例(8.3％)。 2.本品免疫原性 本品的免疫原性在已完成的2項臨床試驗(納入既往接受過艾度硫酸酯酶治療的患者)和正在進(jìn)行的1項試驗(納入中國初治患者)中已有初步評估。.在Ⅰ/Ⅱ期試驗中，治療24周后的免疫原性檢測結(jié)果顯示，三個試驗組中任何受試者的Hunterase抗體和中和抗體的狀態(tài)均未變化。在Ⅲb期試驗中，在52周Hunterase給藥期間，入組時Hunterase抗體為陰性的受試者無新增抗體。在正在進(jìn)行的I期臨床試驗中，第1部分(已完成)數(shù)據(jù)在免疫原性終點上進(jìn)行了探索性分析。盡管在第1部分中未進(jìn)行統(tǒng)計分析，但對可獲得數(shù)據(jù)進(jìn)行了描述性展示:在試驗期間對抗藥抗體(ADA)/中和抗體呈至少一次陽性的受試者被定義為ADA陽性/中和抗體陽性，并且對抗體呈陽性的受試者進(jìn)行了中和抗體檢測。在Hunterase組中，ADA陽性的受試者人數(shù)為12名(100.00％)。.在Hunterase組中，基線時ADA陰性但在試驗訪視結(jié)束時ADA陽性的受試者人數(shù)為5名受試者(41.67％),在試驗結(jié)束時Hunterase組血清抗體從陽性轉(zhuǎn)為陰性的受試者共6名(50.00％)。在Hunterase組中，通過細(xì)胞攝取中和法和酶活性中和法確認(rèn)的中和抗體陽性的受試者數(shù)分別為2名受試者(16.67％)和5名受試者(41.67％)。 3.本品上市后不良反應(yīng) Hunterase上市后發(fā)現(xiàn)下列不良反應(yīng)，包括超敏反應(yīng)、頭暈、睡眠過度、口水腫、嘔吐、血管性水腫、皮疹、皮膚變色、皮膚反應(yīng)、蕁麻疹、輸液部位皮.疹、水腫、導(dǎo)管置入。由于這些反應(yīng)是由樣本量不詳?shù)娜巳鹤园l(fā)報告，因此并不能可靠地估計其發(fā)生頻率或確定其與藥物暴露之間的因果關(guān)系。 4.同類品種的不良反應(yīng)發(fā)生情況 據(jù)國外文獻(xiàn)報道，同類品種在臨床試驗及上市后中還觀察到了以下不良反應(yīng)，包括:類速發(fā)/速發(fā)過敏反應(yīng)、頭痛、震顫、發(fā)紺、心律不齊、心動過速、潮紅、高血壓、低血壓、哮鳴、呼吸困難、缺氧、支氣管痙攣、呼吸急促、腹痛、惡心、腹瀉、腫舌、消化不良、紅斑、發(fā)熱、胸痛、輸液部位腫脹、面部水腫、外周水腫、輸液相關(guān)反應(yīng)。

禁忌

對本品成份或任何輔料發(fā)生過重度或危及生命的超敏反應(yīng)者。

注意事項

輸液相關(guān)反應(yīng) Hunterase給藥的患者可能發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)。最常見的輸液相關(guān)反應(yīng)大多數(shù)為輕中度，包括皮膚反應(yīng)(蕁麻疹、皮疹、瘙癢)、發(fā)熱、頭痛、高血壓和潮紅。通過減慢輸注速率、中斷輸注或給予藥物(抗組胺藥和/或皮質(zhì)類固醇)可以治療或改善輸液相關(guān)反應(yīng)。 速發(fā)過敏反應(yīng)和超敏反應(yīng) 在Hunterase臨床試驗及應(yīng)用中尚未觀察到危及生命的嚴(yán)重速發(fā)型過敏反應(yīng)，但在輸注Hunterase的同類藥物期間觀察到一-些患者發(fā)生危及生命的嚴(yán)重速發(fā)型過敏反應(yīng)，反應(yīng)包括呼吸窘迫、缺氧、低血壓、驚厥發(fā)作和/或血管性水腫。由于可能發(fā)生輸注期間嚴(yán)重速發(fā)型過敏反應(yīng)，因此輸注Hunterase時應(yīng)準(zhǔn)備好隨時可用的適當(dāng)醫(yī)療支持措施。如發(fā)生輸注期間嚴(yán)重速發(fā)型過敏反應(yīng)，則后續(xù)輸注應(yīng)在輸注前或期間通過使用抗組胺藥和/或皮質(zhì)類固醇、減緩Hunterase輸注速率和/或提前停用Hunterase(如果出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀)進(jìn)行管理。 與給藥相關(guān)的急性呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥 呼吸功能受損或急性呼吸道疾病患者因輸液反應(yīng)而發(fā)生危及生命的并發(fā)癥風(fēng)險可能更高。 急性心肺功能衰竭風(fēng)險 在Hunterase臨床試驗及上市應(yīng)用中尚未發(fā)現(xiàn)急性心肺功能衰竭病例，但據(jù)國外文獻(xiàn)報道，易受循環(huán)負(fù)荷過大影響的患者，或患有急性潛在呼吸系統(tǒng)疾病或心臟和/或呼吸功能受損，且有輸液限制指征的患者在使用同類產(chǎn)品輸注過程中可能有心臟或呼吸狀態(tài)嚴(yán)重惡化的風(fēng)險。在使用Hunterase輸注過程中，應(yīng)隨時準(zhǔn)備適當(dāng)?shù)尼t(yī)療支持和監(jiān)測措施，根據(jù)需要延長觀察時間。 基因完全缺失/大片段基因重排患者 Hunterase用藥和基因的相關(guān)性目前尚未得出確定性的結(jié)論。據(jù)國外文獻(xiàn)報道，基因完全缺失/大片段基因重排的兒科患者暴露于同類品種后，出現(xiàn)抗體(包括中和抗體)的概率較高。與錯義突變基因型患者相比，該基因型患者發(fā)生輸液相關(guān)不良事件的概率較高，并傾向于表現(xiàn)出療效不顯著(通過尿液中糖胺聚糖的量、肝臟大小和脾臟體積的減少進(jìn)行評估)。 謹(jǐn)慎注射 輸注Hunterase后反復(fù)發(fā)生嚴(yán)重的輸液相關(guān)反應(yīng)的患者。 有對Hunterase成分過敏病史的患者。 有因Hunterase成分發(fā)生休克病史的患者。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖貯積癥Ⅱ型患者中開展臨床試驗，尚不清楚對人體的潛在風(fēng)險。因此除非有明確的必要性，否則妊娠期間不建議使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可經(jīng)人乳汁分泌，本品應(yīng)慎用于哺乳期女性。

兒童用藥

臨床試驗中的包括38月齡及以上的兒童及青少年患者，試驗結(jié)果顯示對Hunterase治療的應(yīng)答與成人相似。用法用量無需調(diào)整。

老年用藥

尚未在老年患者中開展該藥物的臨床試驗。

藥物相互作用

尚未正式開展本品的藥物相互作用試驗。

藥物過量

尚無Hunterase用藥過量經(jīng)驗。

臨床試驗

截至目前，Hunterase的臨床試驗中有2項已完成試驗，包括1項Ⅰ/Ⅱ期試驗和1項Ⅲb期試驗。還有1項為正在進(jìn)行的Ⅲ期試驗。 試驗1是一項在MPSⅡ受試者中開展的Ⅰ/Ⅱ期單盲、隨機(jī)、以同類品種Elaprase為活性對照臨床試驗。靜脈輸注給藥，每周一一次，持續(xù)24周。招募了31例年齡6至35歲、既往接受過酶替代治療的韓國男性受試者并隨機(jī)分配至三個試驗組(Hunterase0.5mg/kg,每周一次:10例受試者;Hunterase1.0mg/kg,每周一次:10例受試者;以及活性對照藥0.5mg/kg,每周一次:11例受試者)。該試驗的主要目的是基于尿GAG從基線到第24周的變化百分比藥效學(xué)測量指標(biāo)評估Hunterase的療效。次要療效目的包括從基線到第24周的尿GAG變化，6分鐘步行試驗(6-MWT)變化和變化百分比，肝臟體積變化和變化百分比,心臟大小變化和變化百分比，心臟功能變化，關(guān)節(jié)活動度變化和變化百分比，以及肺功能變化。主要觀察終點如表1所示。 試驗2是一項針對小于6歲MPSⅡ兒童患者的Ⅱb期、單臂、非對照、開放標(biāo)簽試驗。該試驗納入了6例既往接受酶替代治療的韓國患兒，予以靜脈輸注Hunterase0.5mg/kg，每周一次，持續(xù)52周。本試驗的主要目的是通過收集不良事件(包括輸液相關(guān)不良事件)相關(guān)信息進(jìn)行安全性評估。次要目的包括審查52周治療后ECG、生命體征、實驗室檢查和體格檢查結(jié)果的變化，免疫原性評估，以及尿GAG的變化。 經(jīng)Hunterase治療52周后，主要的療效結(jié)果如表2所示。 試驗3是一項評估Hunterase對亨特綜合征(黏多糖貯積癥Ⅱ型)患者的療效和安全性的隨機(jī)、雙盲、以Elaprase為活性對照(第1部分)和開放標(biāo)簽、歷史安慰劑對照(第2部分)的3期試驗。該試驗全部納入了中國初治患者。在已完成的第1部分中，將20名5至53歲的中國初治男性MPSⅡ患者隨機(jī)分配至2個治療組(Hunterase0.5mg/kg,每周一次，12例受試者;活性藥物0.5mg/kg每周一次，8例受試者)。第1階段試驗的探索性療效結(jié)果為:第53周6-MWT相對基線值的變化量分別是Hunterase組52.33+34.49m，活性藥物組44.71XxX49.30m。第53周尿GAG較基線的變化量分別為Hunterase組-203.55XxX152.39mgGAG/g肌酐，活性藥物組-166.15XxX90.21mgGAG/g肌酐。另外，通過腹部MRI測定肝臟和脾臟的體積，發(fā)現(xiàn)Hunterase組和活性藥物組受試者在接受給藥后肝臟和脾臟的體積均減小。

藥理毒理

藥理作用 黏多糖貯積癥Ⅱ型(MPSⅡ，也稱亨特綜合征)是一種X染色體連鎖隱性疾病，由溶酶體酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS)缺乏引起。MPSⅡ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多種細(xì)胞的溶酶體中逐漸積累，導(dǎo)致細(xì)胞充血、器官腫大、組織破壞及系統(tǒng)功能障礙。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS供細(xì)胞溶酶體攝取，該酶寡糖鏈上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可與細(xì)胞表面的M6P受體結(jié)合，進(jìn)入細(xì)胞溶酶體分解代謝積累的GAG。 毒理研究 遺傳毒性 尚未開展艾度硫酸酯酶β的遺傳毒性試驗。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次靜脈注射艾度硫酸酯酶β5mg/kg(以體表面積計算,約為人體推薦周劑量的1.6倍)，對雄性大鼠的生育力未見明顯影響。尚未在雌性動物中開展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性試驗。 致癌性尚未開展艾度硫酸酯酶β的長期致癌性試驗。

藥代動力學(xué)

Ⅲ期研究中對既往未接受過ERT治療的亨特綜合征患者進(jìn)行的雙盲、隨機(jī)化、活性對照研究，收集了由12名患者組成的試驗組(Hunterase)的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。每周一次靜脈內(nèi)給予0.5mg/kg的Hunterase,持續(xù)52周(共13個周期)，并在訪視2(周期1D1)和訪視26(周期7D1)給藥前即刻、開始輸注后.5分鐘、1、2、6、8、12、24、48小時采集血液以評估藥代動力學(xué)(共9個采血點)。使用抗原特異性ELISA測定法定量測定艾度硫酸酯酶β的血清濃度。主要藥代動力學(xué)參數(shù)如下: 未進(jìn)行藥物乳汁分泌、胎盤屏障和血腦屏障的相關(guān)動力學(xué)研究。未對特殊人群進(jìn)行藥代動力學(xué)研究。

貯藏

本品儲存于2C至8C冷藏條件下。 避光保存，不得冷凍，不得振搖。 超過本品標(biāo)識有效期后，不得使用。 本品不含防腐劑，稀釋后的溶液應(yīng)立即使用。如果不能立即使用，稀釋后的溶液可在2"C至8C下冷藏儲存最長48小時，如果在室溫下儲存，則必須在8小時內(nèi)使用。

包裝

6mL容量的透明I型玻璃注射劑瓶，配灰色特氟龍涂覆氯丁橡膠瓶塞和易拉蓋。1瓶/盒。

有效期

30個月。

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字SJ20200022

上市許可持有人

企業(yè)名稱:綠十字，GreenCrossCorporation 注冊地址:586Gwahaksaneop2ro,Ochangeup,Cheongwon-gu,Cheongju-si, Chungcheongbuk-do,RepublicofKorea

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:綠十字，GreenCrossCorporation 生產(chǎn)地址:586Gwahaksaneop2-ro,Ochang-eup,Cheongwon-gu,Cheongju-si, Chungcheongbuk-do,RepublicofKorea 電話和傳真號碼:0082-31-260-9106;0082-31-260-9408 網(wǎng)址或電子信箱:www.greencross.com

境內(nèi)聯(lián)系機(jī)構(gòu)

企業(yè)名稱:諾愛藥業(yè)(上海)有限公司 注冊地址:中國(上海)自由貿(mào)易試驗區(qū)耀華路251號一幢一層