立普妥10mg*7片

藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng)：阿托伐他汀鈣片 商品名稱(chēng)：立普妥Lipitor
英文名稱(chēng)：AtorvastatinCalciumTablets
漢語(yǔ)拼音：AtuofatatinggaiPian

成份

本品主要成份為阿托伐他汀鈣。 化學(xué)名稱(chēng)：[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽(2：1)三水合物。 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：(C33H34FN2O5)2Ca·3H2O 分子量：1209.42

性狀

本品為白色橢圓形薄膜衣片。

適應(yīng)癥

高膽固醇血癥： 原發(fā)性高膽固醇血癥患者，包括家族性高膽固醇血癥(雜合子型)或混合性高脂血癥(相當(dāng)于Fredrickson分類(lèi)法的IIa和IIb型)患者，如果飲食治療和其它非藥物治療療效不滿(mǎn)意，應(yīng)用本品可治療其總膽固醇升高、低密度脂蛋白膽固醇升高、載脂蛋白B升高和甘油三酯升高。 在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿托伐他汀鈣可與其它降脂療法（如LDL血漿透析法）合用或單獨(dú)使用（當(dāng)無(wú)其它治療手段時(shí)），以降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇。 冠心病： 冠心病或冠心病等危證（如：糖尿病，癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化性疾病等）合并高膽固醇血癥或混合型血脂異常的患者，本品適用于：降低非致死性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)、降低致死性和非致死性卒中的風(fēng)險(xiǎn)、降低血管重建術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)、降低因充血性心力衰竭而住院的風(fēng)險(xiǎn)、降低心絞痛的風(fēng)險(xiǎn)。

規(guī)格

（1）10mg；（2）20mg；（3）40mg

用法用量

病人在開(kāi)始本品治療前，應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的低膽固醇飲食控制，在整個(gè)治療期間也應(yīng)維持合理膳食。應(yīng)根據(jù)低密度脂蛋白膽固醇基線(xiàn)水平、治療目標(biāo)和患者的治療效果進(jìn)行劑量的個(gè)體化調(diào)整。 常用的起始劑量為10mg每日一次。劑量調(diào)整時(shí)間間隔應(yīng)為4周或更長(zhǎng)。本品最大劑量為80mg每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天內(nèi)的任何時(shí)間一次服用，并不受進(jìn)餐影響。 對(duì)于心血管事件的低?；颊咧委熌繕?biāo)是LDL-C＜4.14mmol/L(或＜160mg/dL)和總膽固醇＜6.22mmol/L(或＜240mg/dL)，中危患者治療目標(biāo)是LDL-C＜3.37mmol/L(或＜130mg/dL)和總膽固醇＜5.18mmol/L(或＜200mg/dL)，高?；颊咧委熌繕?biāo)是LDL-C＜2.59mmol/L(或＜100mg/dL)和總膽固醇＜4.14mmol/L(或＜160mg/dL)，極高?；颊咧委熌繕?biāo)是LDL-C＜2.07mmol/L(或＜80mg/dL)和總膽固醇＜3.11mmol/L(或＜120mg/dL)。 原發(fā)性高膽固醇血癥和混合性高脂血癥的治療 大多數(shù)患者服用阿托伐他汀鈣10mg每日一次，其血脂水平可得到控制。治療2周內(nèi)可見(jiàn)明顯療效，治療4周內(nèi)可見(jiàn)最大療效。長(zhǎng)期治療可維持療效。 雜合子型家族性高膽固醇血癥的治療 患者初始劑量為每日10mg/日。應(yīng)遵循劑量的個(gè)體化原則并每4周為時(shí)間間隔逐步調(diào)整劑量至40mg/日。如果仍然未達(dá)到滿(mǎn)意療效，可選擇將劑量調(diào)整至最大劑量80mg/日或以40mg每日一次本品配用膽酸螯合劑治療。 純合子型家族性高膽固醇血癥的治療 在一項(xiàng)由64例患者參加的慈善性用藥研究中，其中46例患者有相應(yīng)的LDL受體信息。這46例患者的LDL－C平均下降21％。本品的劑量可增至80mg/日。 對(duì)于純合子型家族性高膽固醇血癥患者，本品的推薦劑量是10－80mg/日。阿托伐他汀鈣應(yīng)作為其它降脂治療措施（如LDL血漿透析法）的輔助治療。或當(dāng)無(wú)這些治療條件時(shí)，本品可單獨(dú)使用。 腎功能不全患者用藥劑量 腎臟疾病既不會(huì)對(duì)本品的血漿濃度產(chǎn)生影響，也不會(huì)對(duì)其降脂效果產(chǎn)生影響，所以無(wú)需調(diào)整劑量。

不良反應(yīng)

下列嚴(yán)重不良反應(yīng)在本說(shuō)明書(shū)其它部分另有詳細(xì)描述： 橫紋肌溶解肌病(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]) 肝酶異常（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]) 臨床不良反應(yīng) 臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中受試者病情復(fù)雜，因此兩種不同藥物在臨床研究中獲得的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接進(jìn)行比較，同時(shí)可能不能反映臨床實(shí)踐中不良反應(yīng)的發(fā)生率。 立普妥安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)共納人16066名患者(立普妥n=8755，安慰劑n=7311，年齡從10歲到93歲，39％為女性，91％為高加索白人，3％為黑人，2％為亞洲人，4％為其他人種)，中位治療期為53周，在不考慮因果關(guān)系的情況下，立普妥組和安慰劑組分別有9.7％和9.5％患者因不良反應(yīng)停藥。導(dǎo)致患者停藥且立普妥組發(fā)生率高于安慰劑組最常見(jiàn)的5種不良反應(yīng)分別是：肌痛(0.7％)，腹瀉(0.5％)，惡心(0.4％)，ALT升高(0.4％)和肝酶升高(0.4％)。 在不考慮因果關(guān)系的情況下，立普妥安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(n=8755)中最常見(jiàn)(≥2％)且發(fā)生率高于安慰劑的不良反應(yīng)依次為：鼻咽炎(8.3％)，關(guān)節(jié)痛(6.9％)，腹瀉(6.8％)，四肢痛(6.0％)和泌尿道感染(5.7％)。 點(diǎn)擊放大 在安慰劑對(duì)照研究中報(bào)告的其它不良反應(yīng)包括： 全身：身體不適，發(fā)熱： 消化系統(tǒng)：腹部不適，噯氣，胃腸脹氣，肝炎，膽汁淤積； 肌肉骨骼系統(tǒng)：骨骼肌痛，肌肉疲勞，頸痛，關(guān)節(jié)腫脹： 營(yíng)養(yǎng)和代謝系統(tǒng)：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和/或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，肝功能檢查異常，血堿性磷酸酶升高．肌酸磷酸激酶升高，高血糖； 神經(jīng)系統(tǒng)：夢(mèng)魘； 呼吸系統(tǒng)：鼻衄； 皮膚及附屬物：蕁麻疹 特殊感覺(jué)：視物模糊，耳鳴； 泌尿生殖系統(tǒng)：尿白細(xì)胞陽(yáng)性。 盎格魯－斯堪的那維亞心臟終點(diǎn)研究(ASCOT)Anglo-ScandinavianCardiacOutcomesTrial(ASCOT) ASCOT研究(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])中包括10305名參與者(年齡范圍40-80歲，19％女性，946％高加索白人，2．6％非洲人，1.5％南亞人．1.3％混合人種或其他人種)，分別給予立普妥每日10mg(N=5168)或者安慰劑(N=5137)治療。在中位值隨訪(fǎng)3.3年期間，立普妥治療組的安全性和耐受性與安慰劑組是相當(dāng)?shù)摹? 阿托伐他灑糖尿病協(xié)作研究（CARDS） 在CARDS研究中(見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]），共入選了2838名患有2型糖尿病的受試者(年齡范圍39-77歲，32％女性：94.3％高加索白人，2.4％南亞人，2.3％加勒比黑人，1.0％其他人種)，他們均接受立普妥每天10mg(n=1428)或安慰劑(n=1410)治療，在中位值為3.9年的隨訪(fǎng)期間．治療組間整體的不良事件或嚴(yán)重不良事件的發(fā)生頻率無(wú)差異，也沒(méi)有橫紋肌溶解的報(bào)告。 治療新目標(biāo)研究（TNT） TNT研究(見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])涉及了10001名有臨床證據(jù)的冠心病患者(年齡范圍29-78歲，19％女性，94.1％高加索白人。2.9％黑人，1.0％亞洲人，2.0％其他人種)，每日接受立普妥10mg(n=5006)或80mg(n=4995)治療，在承訪(fǎng)隨訪(fǎng)中位值年限為4.9年期間，與低劑量組相比，高劑量組嚴(yán)重不良事件和因不良事件而中斷治療者較多(高劑量分別為92，1.8％：497，9.9％，低劑量組分別為69，1.4％；404，8.1％)．立普妥80mg治療組有62例(1.3％)發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高(在4-10天內(nèi)2次超過(guò)超過(guò)正常上限3倍以上)，而阿托伐他汀10mg組有9例(0.2％)．肌酸激酶升高(超過(guò)正常上限10倍以上)總體較少，但與低劑量阿托伐他汀組相比。高劑量組發(fā)生率較高，分別為6，0.1％和13，0.3％。 強(qiáng)化降脂進(jìn)一步減少臨床終點(diǎn)事件研究(IDEAL) IDEAL研究(見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])涉及了8888名患者(年齡范圍26-80歲，19％女性；99.3％高加索白人，0.4％亞洲人，0.3％黑人，0.04％其他人種)，每日接受立普妥80mg(n=443.9)或辛伐他汀20-40mg(n=4449)治療，在隨訪(fǎng)中位值年限為4.8年期間，兩個(gè)治療組不良事件或嚴(yán)重不良事件的總發(fā)生率沒(méi)有差異。 強(qiáng)化降膽固醇治療預(yù)防卒中研究(SPARCL) SPARCL研究共納入4731名無(wú)冠心病臨床證據(jù)但近6個(gè)月內(nèi)有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)病史的受試者(年齡21-92歲，40％女性；93.3％高加索白人，3.0％黑人，0.6％亞洲人，3.1％其他人種)，接受立普妥80mg(N=2365)或安慰劑(N=2366)治療，隨訪(fǎng)中位值年限為4.9年．阿托伐他汀組患者轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高(在4-10天內(nèi)2次超過(guò)正常上限3倍以上)發(fā)生率(0.9％)高于安慰劑組(0.1％)．肌酸激酶升高(超過(guò)正常值上限10倍以上)很罕見(jiàn)，但阿托伐他汀組發(fā)生率(0.1％)高于安慰劑組(0.0％)。糖尿病作為不良反應(yīng)在阿托伐他汀組和安慰劑組各有144名(6.1)和89名(3.8％)例報(bào)告(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 事后分析顯示．與安慰劑組相比，立普妥80mg組患者缺血性卒中發(fā)生率降低(218/2365[9.2％]vs.274/2366[11.6％])，出血性卒中發(fā)生率升高(55/2365[2.3％]vs.33/2366[1.4％])。立普妥組和安慰劑組致死性出血性卒中發(fā)生率相似，分別為17人和18人。阿托戊他汀組非致死性出血性卒中發(fā)生率顯著高于安慰劑組，分別為38人和16人。研究前有出血性卒中病史的患者可能在研究過(guò)程中導(dǎo)致出血性卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加(立普妥組7人[16％]vs.安慰劑組2人[4％])． 全因死亡率兩組間無(wú)顯著差異：立普妥每日80mg組216人(9.1％)，安慰劑組211人(8.9％)。立普妥80mg組心血管死亡患者比例(3.3％)數(shù)值上低于安慰劑組(4.1％)．立普妥80mg組擔(dān)心血管死亡患者比例(50％)數(shù)值上高于安慰劑組(4.0％)。 上市后報(bào)告 以下不良反應(yīng)來(lái)自立普妥批準(zhǔn)上市應(yīng)用后的報(bào)告．因?yàn)樯鲜泻蟛涣挤磻?yīng)報(bào)告為患者主動(dòng)報(bào)告，并且不確定實(shí)際用藥人群數(shù)量．因此無(wú)法計(jì)算這些不良反應(yīng)的確切發(fā)生率，同時(shí)這些不良反應(yīng)與藥物之間的因果關(guān)系也無(wú)法確定。 在不考慮因果關(guān)系的情況下，立晉妥上市后未在上述列出的相關(guān)不良反應(yīng)包括：過(guò)敏反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、大皰疹(包括多形性紅斑，Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解)、橫紋肌溶解、疲勞感、肌腱斷裂、致死性或非致死性肝功能衰竭、頭暈、抑郁、外周神經(jīng)病變及胰腺炎。 偶有與使用他汀有關(guān)的免疫介導(dǎo)性壞死性肌病的報(bào)告（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。 他汀類(lèi)藥品的上市后監(jiān)測(cè)中有高血糖反應(yīng)、糖耐量異常、糖化血紅蛋白水平升高、新發(fā)糖尿病、血糖控制惡化的報(bào)告，部分他汀類(lèi)藥品亦有低血糖反應(yīng)的報(bào)告。 他汀類(lèi)藥品的國(guó)外上市后監(jiān)測(cè)中有罕見(jiàn)的認(rèn)知障礙的報(bào)道，表現(xiàn)為記憶力喪失、記憶力下降、思維混亂等，多為非嚴(yán)重、可逆性反應(yīng)，一般停藥后即可恢復(fù)。 兒童患者(年齡10-17歲) 在為期26周涉及男孩和初潮后女孩的對(duì)照研究中，阿托伐他汀10mg-20mg/日(n=140，3l％為女孩：92％高加索白人，1.6％黑人，1.6％亞洲人，4.8％其他人種)的安全性和耐受性與安慰劑相似(見(jiàn)[藥理毒理]，[臨床試驗(yàn)]，[注意事項(xiàng)]，和[兒童用藥]。

禁忌

1.活動(dòng)性肝臟疾病，可包括原因不明的肝臟天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和/或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）持續(xù)升高。 2.已知對(duì)本品中任何成分過(guò)敏。 3.妊娠 本品禁止孕婦或可能受孕的育齡女性用藥．孕婦服用本品時(shí)可能對(duì)胎兒造成損害．正常懷孕狀態(tài)下體內(nèi)血清膽固醇和甘油三酯水平升高，而膽固醇或膽固醇衍生物是胎兒發(fā)育的必需物質(zhì)．動(dòng)脈粥樣硬化為慢性病變過(guò)程，因此原發(fā)性高膽固醇血癥患者在懷孕期間停用降脂藥物治療對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化疾病長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸影響甚微。目前缺乏足夠的有關(guān)孕婦服用阿托伐他汀的對(duì)照研究：但偶有報(bào)告觀(guān)察到宮內(nèi)暴露于他汀類(lèi)藥物時(shí)可出現(xiàn)胎兒先天異常．大鼠與家兔繁殖研究未觀(guān)察到阿托伐他汀具有致畸的證據(jù)。對(duì)于育齡期婦女，只有那些極不可能受孕而且已被告知潛在危害者可以被處方立普妥?；颊哂盟幤陂g受孕需立即停藥，并考慮藥物可能對(duì)胎兒的潛在危害(見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女用藥])。 4.哺乳期婦女 阿托伐他汀能否從人類(lèi)乳汁中分泌尚未可知：但該類(lèi)其它藥物可少量分泌到乳汁中。因?yàn)樗☆?lèi)藥物可能對(duì)接受哺乳的新生兒具有潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此服用本品的女性禁止哺乳(見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女用藥])。

注意事項(xiàng)

1．骨骼肌 立普妥和其它他汀類(lèi)藥物偶有少數(shù)因橫紋肌溶解引起肌紅蛋白尿繼發(fā)急性腎功能衰竭的病例報(bào)告。腎損害病業(yè)可能是出現(xiàn)橫紋肌溶解的一個(gè)危險(xiǎn)因素，這類(lèi)患者需密切監(jiān)測(cè)藥物對(duì)骨骼肌的影響。 與其它他汀類(lèi)藥物一樣，阿托伐他汀偶可引起肌病(肌病定義為肌肉疼痛或肌肉無(wú)力，同時(shí)伴有肌酸磷酸激酶CPK(超過(guò)正常值上限10倍以上)。高劑量阿托伐他汀與某些特定藥物如環(huán)孢霉素或CYP3A4強(qiáng)抑制劑(如克拉霉素，伊曲康唑和HIV蛋白酶抑制劑)聯(lián)合用藥可增加肌病或橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)。 偶有與使用他汀有關(guān)的免疫介導(dǎo)性壞死性肌病的報(bào)告。免疫介導(dǎo)性壞死性肌?。↖MNM）的特征為：近端肌無(wú)力和血清肌酸激酶升高（停用他汀后癥狀仍然存在）；肌肉活檢顯示為無(wú)顯著炎癥的壞死性肌??；應(yīng)用免疫抑制劑后改善。 對(duì)于任何彌漫性肌痛，肌肉壓痛或無(wú)力，和/或顯著的肌酸磷酸激酶升高的患者應(yīng)考慮為肌病。應(yīng)建議患者立即報(bào)告原因不明的肌肉疼痛、肌肉壓痛或肌肉無(wú)力，尤其是伴有不適或發(fā)熱時(shí)．如果出現(xiàn)肌酸磷酸激酶水平顯著升高或確診/疑診肌病，應(yīng)中斷立普妥治療。 在他汀類(lèi)藥物（包括立普妥）治療期間如果同時(shí)應(yīng)用環(huán)孢霉素A、纖維酸衍生物（貝特類(lèi)藥物）、紅霉素、克拉霉素、秋水仙堿、丙型肝炎蛋白酶抑制劑特拉匹韋、人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用（包括沙奎那韋+利托那韋、洛匹那韋XxX利托那韋、替拉那韋XxX利托那韋、地瑞那韋XxX利托那韋、福沙那韋、福沙那韋XxX利托那韋）、煙酸或咪唑類(lèi)抗真菌藥則增加肌病的危險(xiǎn)。醫(yī)生在考慮聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀和纖維酸衍生物（貝特類(lèi)藥物）、紅霉素、克拉霉素、沙奎那韋XxX利托那韋、洛匹那韋XxX利托那韋、地瑞那韋XxX利托那韋、福沙那韋、福沙那韋XxX利托那韋、咪唑類(lèi)抗真菌藥或調(diào)脂劑量的煙酸治療時(shí)，應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡潛在的利益和風(fēng)險(xiǎn)，并應(yīng)認(rèn)真監(jiān)測(cè)患者的任何肌肉疼痛、肌肉壓痛或肌肉無(wú)力的體征和癥狀，尤其是在治療開(kāi)始的數(shù)月及任何一種藥物劑量上調(diào)期間。當(dāng)阿托伐他汀與前面提到的藥物(見(jiàn)[藥物相互作用])同時(shí)應(yīng)用時(shí)，應(yīng)考慮降低阿托伐他汀的起始劑量和維持劑量。在上述聯(lián)合用藥的情況下，要考慮定期進(jìn)行肌酸磷酸激酶的測(cè)定，但這樣的監(jiān)測(cè)并不能確?？梢灶A(yù)防嚴(yán)重肌病的發(fā)生。 推薦處方用量及相互作用藥物總結(jié)見(jiàn)表2所示(詳見(jiàn)[用法用量]，[藥物相互作]，[藥理毒理])。 阿托伐他汀與秋水仙堿聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，有案例報(bào)道發(fā)生了包括橫紋肌溶解在內(nèi)的肌病，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀和秋水仙堿時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎(見(jiàn)[藥物相互作用])。 任何患者如有急性、嚴(yán)重情況預(yù)示肌病或有危險(xiǎn)因素（如，嚴(yán)重急性感染，低血壓，大的外科手術(shù)，創(chuàng)傷，嚴(yán)重代謝、內(nèi)分泌和電解質(zhì)紊亂，未控制的癲癇發(fā)作）易誘發(fā)繼發(fā)于橫紋肌溶解的腎功能衰竭，應(yīng)暫?；蛑袛嗔⑵胀字委?。 2.肝功能異常 同其它降脂治療一樣，他汀類(lèi)藥物可引起肝功能生化指標(biāo)異常。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示接受立普妥治療的患者有0.7％出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高(2次或2次以上超過(guò)正常值上限3倍)。用藥劑量為10，20，40和80mg的岸者轉(zhuǎn)氨酶異常的發(fā)生事分別為0.2％，0.2％，0.6％和2.3％。 臨床試驗(yàn)中服用立普妥的患者觀(guān)察到以下結(jié)果。1例患者出現(xiàn)黃疸，其它患者肝功能檢查(LFT)指標(biāo)的升高與黃疸及其它臨床體征或癥狀無(wú)關(guān)．降低用藥劑量，藥物中斷或停止用藥后，轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)到或接近治療前水平而無(wú)后遺癥。30例肝功能檢查指標(biāo)持續(xù)升高的患者18例在降低立普妥用藥劑量的情況下繼續(xù)治療。 在開(kāi)始立普妥治療前，建議進(jìn)行肝酶檢測(cè)，并此后根據(jù)臨床指征重復(fù)檢測(cè)。在接受他汀類(lèi)藥物治療（包括阿托伐他?。┗颊叩纳鲜泻髨?bào)告中，罕見(jiàn)發(fā)生致死性或非致死性肝功能衰竭。在使用立普妥治療的過(guò)程中，如果發(fā)生嚴(yán)重的肝損傷伴有臨床癥狀和/或高膽紅素血癥或黃疸，立即停止治療。如果沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其他可能的病因，不要重新開(kāi)始立普妥治療。 立普妥應(yīng)慎用于過(guò)量飲酒和/或曾有肝臟疾病史患者?；顒?dòng)性肝病或原因不明的轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高禁用本品(詳見(jiàn)[禁忌])。 3．內(nèi)分泌功能 有報(bào)道顯示，3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（包括立普妥）的使用與糖化血紅蛋白和空腹血清葡萄糖水平升高相關(guān)。 他汀類(lèi)藥物能干擾膽固醇合成，從理論上說(shuō)可抑制腎上腺和(或)性腺類(lèi)固醉物質(zhì)的合成。臨床研究表明，立普妥不減少基礎(chǔ)血漿皮質(zhì)醇濃度或損害腎上腺儲(chǔ)備。他汀類(lèi)藥物對(duì)男性生育能力的影響尚無(wú)足夠的病例研究，對(duì)閉經(jīng)前婦女垂體-性腺軸的影響目前尚不清楚．當(dāng)他汀類(lèi)藥物與能夠降低內(nèi)源性類(lèi)固醇激素水平或活性的藥物如酮康唑，安體舒通和西咪替丁合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用。 4．中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性 在一只給予阿托伐他汀120mg/kg/日3個(gè)月的雄性犬中出現(xiàn)腦出血。增加劑量給予另一只雌性犬阿托伐他汀280mg/kg/日11周后，在瀕死狀態(tài)處死，也發(fā)現(xiàn)腦出血和視神經(jīng)空泡形成。每公斤體重120mg的劑量如按人類(lèi)最大給藥量每日80mg計(jì)算，則其全身暴露約為人血漿曲線(xiàn)下面積(AUC，0-24小時(shí))的16倍。在一項(xiàng)為期2年的研究中，觀(guān)察到2只雄性犬(一只給藥為10mg/kg/日，另一只為120mg/kg/日)各出現(xiàn)一次強(qiáng)直性驚厥。在長(zhǎng)期給藥2年，劑量最大達(dá)4mmg/kg/日的小鼠和劑量達(dá)100mg/kg/日的大鼠中未觀(guān)察到中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，按推薦的人類(lèi)最大給藥量每日80mg計(jì)算，這些給藥量是人體曲線(xiàn)下面積(0-24)的6-11倍(小鼠)和8-16倍(大鼠)。 在給予其它他汀類(lèi)藥物時(shí)，觀(guān)察到犬中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管損害，特征為血管周?chē)某鲅[和單核細(xì)胞血管周隙浸潤(rùn)。在臨床正常的犬中，化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的另一事類(lèi)藥物血漿藥物水平約高于推薦的人最大劑量30倍時(shí)，以劑量依賴(lài)性方式產(chǎn)生視神經(jīng)變性(視網(wǎng)膜-膝狀體纖維Wallerian變性)。 5．在近期有卒中或短暫腦出血發(fā)作患者中的應(yīng)用 SPARCL研究(強(qiáng)化降膽固醇治療預(yù)防卒中研究)共納入4731名近6個(gè)月內(nèi)有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作但沒(méi)有冠心病的患者，接受立普妥80mg或安慰劑治療，該研究事后分析顯示。立普妥80mg組患者出血性卒中發(fā)生率高于安慰劑組(分別為55人[2.3％和33人[1.4％]，HR=1.68，95％CI：1.09-2.59，p＝0.0168)，兩組患者致死性出血性卒中發(fā)生率相似(阿托伐他汀和安慰劑組分別為17人和18人)，阿托伐他汀組非致死性出血性卒中發(fā)生率(38人，1.6％)高于安慰劑組(16人，0.7％)。阿托伐他汀組出血性卒中發(fā)生率較高與研究開(kāi)始時(shí)患者的某些基線(xiàn)特征(包括出血性卒中和腔隙性卒中)有關(guān)(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 妊娠分類(lèi)X 禁止孕婦或可能受孕的育齡女性服用立普妥．正常懷孕狀態(tài)下體內(nèi)血清膽固醇和甘油三酯水平升高，而膽固醇或膽固醇衍生物是胎兒發(fā)育的必需物質(zhì)。動(dòng)脈粥樣硬化為慢性病變過(guò)程。因此原發(fā)性高膽固醇血癥患者在懷孕期間停用降脂藥物治療對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化疾病長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸影響甚微。 目前缺乏足夠的立普妥在孕期應(yīng)用的對(duì)照研究。罕見(jiàn)因?qū)m內(nèi)暴露于他汀類(lèi)藥物引起先天異常的報(bào)告。一項(xiàng)包含約100名暴露于其它他汀類(lèi)藥物的孕婦隨訪(fǎng)研究發(fā)現(xiàn)，先天性異常、自發(fā)性流產(chǎn)和胎兒死亡/死產(chǎn)的發(fā)生率未超過(guò)一般人群的預(yù)期值，但本研究?jī)H能排除先天異?；A(chǔ)發(fā)病率3-4倍的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)89％的患者懷孕前即開(kāi)始用藥，但獲知懷孕后的3個(gè)月內(nèi)停上用藥。 阿托伐他汀通過(guò)大鼠的胎盤(pán)在胎鼠肝臟中達(dá)到與母體血漿相同的藥物水平。當(dāng)大鼠劑量高達(dá)300mg/kg/日，兔子劑量高達(dá)100mg/kg/日，阿托伐他汀未產(chǎn)生致畸作用。依據(jù)體表面積(mg/m2)計(jì)算，這些劑量約為人類(lèi)暴露用量的30倍(大鼠)或20倍(兔子)(見(jiàn)[禁忌]，妊娠)。 在一項(xiàng)研究中，大鼠的給藥劑量是20，100，或225mg/kg/日，從妊娠第7天至哺乳期第21天(斷l(xiāng)奶)。母親的給藥劑量為225mg/kg/日時(shí)幼畜出生，新生、斷奶和成熟期的存活率降低。母親的給藥劑量為100mg/kg/日，幼畜笫4和21天的體重下降：母親的給藥劑量為225mg/kg/日在出生，第4天，21天和9l天的幼畜體重下降，幼畜發(fā)育延遲(劑量為100mg/kg日出現(xiàn)羅特爾綜合癥，而225mg/kg/日出現(xiàn)聽(tīng)覺(jué)驚跳反應(yīng)，劑量為225mg/kg/日出現(xiàn)耳廓分離和裂)。這些劑量相當(dāng)于人每日服用80mg劑量時(shí)曲線(xiàn)下面積的6倍(100mg/kg/日)和22倍(225mg/kg/日)。 他汀類(lèi)藥物在給予妊娠女性時(shí)可能危害胎兒。育齡婦女只有在懷孕可能性極小和已被告知藥物對(duì)孕婦的潛在危險(xiǎn)時(shí)方可服用本品。服用本品的婦女一旦受孕，應(yīng)立即停藥并告知對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)，在懷孕期間繼續(xù)用藥缺少已知的臨床獲益。 哺乳期婦女 阿托伐他汀是否經(jīng)人乳分泌尚不清楚，但另外一種同類(lèi)藥物能夠少量分泌到乳汁中。被哺乳的幼鼠血漿和肝臟的阿托伐他汀藥物濃度分別為母乳中藥物濃度的50％和40％。動(dòng)物乳汁藥物濃度水平可能不能準(zhǔn)確反映人類(lèi)乳汁藥物濃度水平。因?yàn)榱硗庖环N同類(lèi)藥物可通過(guò)人類(lèi)乳汁分泌，同時(shí)他汀類(lèi)藥物可能時(shí)接受哺乳的新生兒造成嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此服用本品的母親不應(yīng)哺乳(見(jiàn)[禁忌])。

兒童用藥

本品應(yīng)只由專(zhuān)科醫(yī)生在兒童/青少年中使用。本品在兒童/青少年的治療經(jīng)驗(yàn)僅限于少數(shù)(10-17歲)雜合子型家族性高脂血癥。立普妥在兒童/青少年患者人群的推薦起始劑量為10mg/日，劑量在20mg/日以上的安全性和有效性尚未在兒童對(duì)照研究中進(jìn)行，立普妥用于兒童/青少年時(shí)期治療以減少成人時(shí)期的患病率和死亡率的長(zhǎng)期有效性尚未被證實(shí)。尚無(wú)本品對(duì)該人群生長(zhǎng)發(fā)育的安全性資料。尚未進(jìn)行立普妥用于青春期前或者小于10歲患者人群的對(duì)照臨床試驗(yàn)。

老年用藥

臨床研究中39828名服用立普妥的患者，15813名(40％)≥65歲，2800名(7％)≥75歲。這兩個(gè)人群與年輕受試者的整體安全性和有效性無(wú)差異。其它臨床使用經(jīng)驗(yàn)報(bào)告也顯示老年人群和年輕人群沒(méi)有差異。但不能除外某些老年患者對(duì)藥物敏感性更高，高齡(≥65歲)是肌病的一個(gè)易感因索，因此立普妥應(yīng)用于老年人群應(yīng)謹(jǐn)慎。

藥物相互作用

與他汀類(lèi)可能產(chǎn)生相互作用的藥物包括：人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑（如洛匹那韋、達(dá)蘆那韋、利托那韋）、唑類(lèi)抗真菌藥（如伊曲康唑、酮康唑）、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗感染藥（如紅霉素、克拉霉素、泰利霉素）、貝特類(lèi)調(diào)脂藥（如吉非貝特、苯扎貝特）、煙酸、奈法唑酮、環(huán)孢素、胺碘酮、地爾硫卓、夫地西酸等。 在應(yīng)用他汀類(lèi)藥物治療期間，與下列藥物合用可增加發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性，如：纖維酸衍生物、調(diào)脂劑量的煙酸、環(huán)孢霉素或CYP3A4強(qiáng)抑制劑（如克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑及伊曲康唑）（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]，“骨骼肌”和[藥理毒理]）。 1.CYP3A4強(qiáng)抑制劑：立普妥通過(guò)細(xì)胞色素P4503A4代謝。立普妥與CYP3A4強(qiáng)抑制劑聯(lián)合用藥可引起阿托伐他汀血漿濃度升高。藥物相互作用的程度和作用增強(qiáng)取決于不同產(chǎn)品對(duì)CYP3A4的影響程度。 克拉霉素：與立普妥單獨(dú)用藥比較，立普妥80mg與克拉霉索（500mg．每日二次）聯(lián)合用藥時(shí)阿托伐他汀AUC顯著增加（見(jiàn)[藥理毒理]）。因此應(yīng)用克拉霉素的患者，立普妥用量>20mg時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]項(xiàng)中的“骨骼肌”和[用法用量]）。 蛋白酶抑制劑：與立普妥單獨(dú)用藥比較，立普妥與數(shù)個(gè)人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑組合聯(lián)合用藥以及與丙型肝炎蛋白酶抑制劑（特拉匹韋）聯(lián)合用藥時(shí)，阿托伐他汀AUC顯著增加（見(jiàn)[藥理毒理]）。因此，對(duì)于使用人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑替拉那韋XxX利托那韋、或丙型肝炎蛋白酶抑制劑特拉匹韋的患者，應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用立普妥。對(duì)于使用人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑洛匹那韋XxX利托那韋治療的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用立普妥，并應(yīng)使用最低必要?jiǎng)┝俊?duì)于使用人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑沙奎那韋XxX利托那韋、地瑞那韋XxX利托那韋、福沙那韋、或福沙那韋XxX利托那韋治療的患者，立普妥的使用劑量不應(yīng)超過(guò)20mg，并在使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]項(xiàng)中的“骨骼肌”和[用法用量]）。對(duì)于服用人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑奈非那韋或丙肝蛋白酶抑制劑波西普韋的患者，立普妥的使用劑量不應(yīng)超過(guò)40mg，并建議進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)。 伊曲康唑：立普妥40mg與伊曲康唑200mg聯(lián)合用藥時(shí)阿托伐他汀AUC顯著增加（見(jiàn)[藥理毒理]）。因此應(yīng)用伊曲康唑的患者，立普妥用量>20mg時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]項(xiàng)中的“骨骼肌”和[用法用量]。 2．葡萄柚汁：包含抑制細(xì)胞色素P4503A4的一種或更多成分，能增加阿托伐他汀的血漿濃度，尤其當(dāng)攝入大量柚子汁時(shí)（每天飲用超過(guò)1.2升） 3.環(huán)孢霉素：阿托伐他汀及其代謝產(chǎn)物是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1（OATPIB1）載體的底物。OATPIBl抑制劑（如環(huán)孢霉索）能增加阿托伐他汀的生物利用度。與阿托伐他汀單獨(dú)用藥比較立普妥10mg與環(huán)孢霉素5.2mg/kg/日聯(lián)合應(yīng)用使阿托伐他汀的AUC顯著增加（見(jiàn)[藥理毒理]）。立普妥與環(huán)孢霉素應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]項(xiàng)中的“骨骼肌”）。 4.吉非羅齊：3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑與吉非羅齊進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，造成肌病/橫紋肌溶解發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增高，因此立普妥與吉非羅齊應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]項(xiàng)中的“骨骼肌”）。 5.其他貝特類(lèi)藥物：已知3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑與其他貝特類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用會(huì)造成肌病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，當(dāng)與貝特類(lèi)藥物進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，立普妥的服用應(yīng)謹(jǐn)慎（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]項(xiàng)中的“骨骼肌”）。 6.煙酸：當(dāng)立普妥與煙酸進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，對(duì)骨骼肌造成影響的風(fēng)險(xiǎn)可能增高；在這一情況下，應(yīng)考慮減低立普妥的服用劑量（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]項(xiàng)中的“骨骼肌”）。 7.利福平和其它細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）誘導(dǎo)劑：立普妥與細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）誘導(dǎo)劑(如：依法韋侖、利福平)聯(lián)合應(yīng)用能使阿托伐他汀血漿濃度產(chǎn)生不同水平的降低。由于利福平的雙重相互作用機(jī)制，在利福平給藥后延遲給予立普妥與阿托伐他汀血漿濃度的顯著降低有關(guān)，因此建議立普妥與利福平同時(shí)給藥。 8.地高辛：當(dāng)多劑量立普妥與地高辛合用時(shí)，地高辛的穩(wěn)態(tài)血漿濃度增加約20％，患者服用地高辛?xí)r應(yīng)適當(dāng)?shù)乇O(jiān)測(cè)。 9.口服避孕藥：立普妥與口服避孕藥合用時(shí)，分別增加炔諾酮和乙炔雌二醇(見(jiàn)[藥理毒理])的藥時(shí)曲線(xiàn)下面積AUC約30％和20％。當(dāng)服用本品的婦女選擇口服避孕藥時(shí)應(yīng)考慮到AUC的增加。 10.華法林：當(dāng)患者接受華法林長(zhǎng)期治療時(shí)，立普妥對(duì)凝血酶原時(shí)間無(wú)臨床顯著影響。 11.秋水仙堿：雖然尚未進(jìn)行有關(guān)阿托伐他汀和秋水仙堿相互作用的研究，但已有關(guān)于阿托伐他汀與秋水仙堿聯(lián)合應(yīng)用時(shí)肌?。òM紋肌溶解）發(fā)生的報(bào)道，當(dāng)對(duì)阿托伐他汀與秋水仙堿進(jìn)行聯(lián)合處方時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

藥物過(guò)量

本品過(guò)量尚無(wú)特殊治療措施。一旦出現(xiàn)藥物過(guò)量，患者應(yīng)根據(jù)需要采取對(duì)癥治療及支持性治療措施。由于立普妥與血漿蛋白廣泛結(jié)合，血液透析不能明顯增加立普妥的清除。

臨床試驗(yàn)

1.血管疾病的預(yù)防： 英國(guó)的盎格魯-斯堪地那維亞心臟終點(diǎn)研究(ASCOT)評(píng)估了立普妥對(duì)致死和非致死性冠心病的療效。入選了10，305名年齡為40-80歲(平均63歲)的高血壓患者，既往沒(méi)有心肌梗死病史，總膽固醇水平≤251mg/dL(6.5mmol/1)．此外，所有患者至少有下列心血管危險(xiǎn)因素中的3項(xiàng)：男性(81.1％)．年齡≥55歲(84.5％)，吸煙(33.2％)，糖尿病(24.3％)，直系親屬有冠心病史(26％)，總膽固醇/高密度脂蛋白比值大于6(14.3％)，外周血管疾病(5.1％)，左心室肥厚(14.4％)，腦血管病史(9.8％)，特異的心電圖異常（14．3％)，蛋白尿/白蛋白尿(62.4％)．在這項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，患者均接受抗高血壓治療(非糖尿病患者目標(biāo)血壓低于140/90mnHg，糖尿病患者目標(biāo)血壓低于130/80mmHg)并且隨機(jī)分配接受立普妥10mg/日(n＝5168)或安慰劑(n=5197）的治療，使用適當(dāng)?shù)膮f(xié)變量調(diào)整的方法調(diào)整己入選患者的9個(gè)基線(xiàn)特征發(fā)布以減少這些特征在組間的不平衡?；颊唠S訪(fǎng)中位值年限是3.3年。 立普妥10mg/日對(duì)血脂水平的作用與以前的臨床研究所觀(guān)察的結(jié)果是類(lèi)似的。 立普妥顯著降低冠脈事件[致死性冠心病(安慰劑組46個(gè)事件，立普妥組40個(gè)事件)或非致死性心肌梗死(安慰劑組108個(gè)事件，立普妥組60個(gè)事件)]的發(fā)生率，相對(duì)危險(xiǎn)降低36％[(立普妥組發(fā)生率1.9％，安慰劑組為3.0％)，p=0.0005(見(jiàn)圖1)]。無(wú)論年齡，吸煙狀況，肥胖或是否存在腎功能異常，危險(xiǎn)降低都是一致的．無(wú)論基線(xiàn)低密度脂蛋白水平如何，均可見(jiàn)立普妥的這一作用。由于事件數(shù)目較少，女性的結(jié)果不確定。 立普妥也顯著降低血管重建術(shù)的相對(duì)危險(xiǎn)達(dá)42％。雖然致死性和非致死性卒中的降低沒(méi)有達(dá)到預(yù)定的顯著水平（p=0.01),但是觀(guān)察到相對(duì)危險(xiǎn)降低26％的良好趨勢(shì)(立普妥組發(fā)生率是1.7％，安慰劑組是2.3％)．兩個(gè)治療組間心血管病死亡（P＝0.51)和非心血管病死亡(p=0.17)沒(méi)有顯著差異。 阿托伐他汀糖尿病協(xié)作研究(CARDS)評(píng)估了立普妥對(duì)心血管疾病(CVD)終點(diǎn)的作用。入選2838名(94％是白人，68％為男性)，年齡為40-75歲的以WHO標(biāo)準(zhǔn)診斷為2型糖尿病的患者，無(wú)心血管疾病病史，低密度脂蛋白≤160mg/dL，甘油三酯≤600mg/dL。除了糖尿病，所有患者至少有下列危險(xiǎn)因素中的一項(xiàng)：正在吸煙(23％)，高血壓(80％)，視網(wǎng)膜病(30％)，微量白蛋白尿(9％)或大量白蛋白尿(3％)。本研究未入選血液透析的患者。在這項(xiàng)多中心，安慰劑對(duì)照，雙盲臨床研究中，患者按1：1比率隨機(jī)接受立普妥10mg/日(n=1.429)或者安慰劑治療(n=1.411)，隨訪(fǎng)中位值年限為3.9年，主要終點(diǎn)是任何主要心血管事件的發(fā)生：心肌梗死．急性冠心病死亡，不穩(wěn)定型心紋癌，冠脈血運(yùn)重建或卒中。主要分析是主要終點(diǎn)第一次發(fā)生的時(shí)間。 患者的基線(xiàn)特征是：平均年齡62歲，平均糖化血紅蛋白7.7％：中位值低密度脂蛋白膽固醇120mg/dL；中位值總膽固醇207mg/dL；中位值甘油三酯151mg/dL；中位值高密度脂蛋白膽固醇52mg/dL。 立普妥10mg/日對(duì)血脂水平的作用與以前的臨床研究所觀(guān)察的結(jié)果是類(lèi)似的。 立普妥顯著降低主要心血管事件(主要終點(diǎn)事件)的發(fā)生率(立普妥組83個(gè)事件，安慰劑組127個(gè)事件)，相對(duì)危險(xiǎn)降低37％，風(fēng)險(xiǎn)比0.63，95％可信區(qū)間(O.48，0.83)(p=0.001)(見(jiàn)圖2)。年齡，性別或基線(xiàn)血脂水平均未影響立普妥的作用。 立普妥顯著降低卒中風(fēng)險(xiǎn)達(dá)48％(阿托伐他組21個(gè)事件vs.安慰劑組39個(gè)事件)，HR0.52，95％CI(0.3l，0.89)(p=0.016)，心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)率下降了42％(阿托伐他組38個(gè)事件vs.安慰劑組64個(gè)事件)，HR0.58，95％CI(0.39，0.86)(0.007)。兩組間心絞痛、血運(yùn)重建術(shù)和急性冠心病死亡無(wú)顯著差異。 立普妥組有61人死亡，而安慰劑組82人死亡，(HR0.73，p=0.059)。在治療新目標(biāo)研究(TNT)中，評(píng)估立普妥80mg/日和10mg/日對(duì)降低心血管事件的作用。入選了10，001名(94％白人，81％男性，38％≥65歲)有臨床證據(jù)的冠心病患者，且全部經(jīng)過(guò)8周應(yīng)用立普妥10mg/日的開(kāi)放導(dǎo)入期治療后，低密度脂蛋白膽固醇水平達(dá)到小于130mg/dL?；颊唠S機(jī)接受立普妥10mg/日或80mg/日治療，隨訪(fǎng)中位值年限為4.9年。主要終點(diǎn)是下列任何主要心血管事件(MCVE)的首次發(fā)生時(shí)間：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，心臟驟停復(fù)蘇，致死性和非致死性卒中。治療12周后，低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇，甘油三酯，非高密度脂蛋白和高密度脂蛋白膽固醇平均水平在立普妥80mg/日治療組分別為73,145,128,98和47mg/dL，立普妥10mg/日治療組分別為99,177,152,129和48mg/dL。 立普妥80mg/日顯著降低主要心血管事件發(fā)生率(80mg/日組434個(gè)事件，10mg/日組548個(gè)事件)，相對(duì)危險(xiǎn)降低22％，風(fēng)險(xiǎn)比0.78，95％可信區(qū)間(0.69,0.89),p=0.0002(見(jiàn)圖3和表3)。總體危險(xiǎn)降低在不同年齡(＜65，≥65)或性別是一致的。 點(diǎn)擊放大 a阿托伐他汀80mg．阿托伐他汀10mg b其它次要終點(diǎn)組成 *次要終點(diǎn)不包括在主要終點(diǎn)中 HR=風(fēng)險(xiǎn)比；CHD=冠心??；CI=可信區(qū)間；MI＝心肌梗死：CHF=充血性心力衰竭；CV＝心血管；PVD=周?chē)芗膊。籆ABG=冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù) 次要終點(diǎn)的可信區(qū)間未用多重比較進(jìn)行調(diào)整 在主要有效性終點(diǎn)卒中包含的事件中，立普妥80mg/日治療顯著降低非致死性，非血管操作相關(guān)的心肌死及致死性和非致死性卒中的發(fā)生率，但沒(méi)有降低冠心病死亡或心臟驟停復(fù)蘇的發(fā)生率(表3)，預(yù)定的次要終點(diǎn)中，立普妥80mg135日治療顯著降低冠脈血運(yùn)重建術(shù)，心絞痛和因心力衰竭住院的發(fā)生率，但沒(méi)有降低周?chē)芗膊〉陌l(fā)生率。因充血性心力衰竭住院發(fā)生率的降低只在既往有充血性心力衰竭病史的8％患者中觀(guān)察到。 兩個(gè)治療組的全因死亡率沒(méi)有顯著差異(表3)。立普妥80mg治療組發(fā)生心血管死亡，包括冠心病死亡和致死性卒中的患者在數(shù)字不少于立普妥10mg治療組．立普妥80mg治療組發(fā)生非心血管死亡的患者在數(shù)字上大于立晉妥10mg治療組。 在強(qiáng)化降脂進(jìn)一步減少臨床終點(diǎn)研究(IDEAL)中，8888名80歲以下有冠心病病史的患者立普妥80mg/日治療與辛伐他汀20至40mg/日治療相比，評(píng)估是否能降低心血管危險(xiǎn)?；颊咧饕悄行?81％)，白人(99％)，平均年齡61.7歲，隨機(jī)時(shí)平均低密度脂蛋白膽固醇是121.5mg/dL；76％使用他汀治療。在這項(xiàng)前瞻、隨機(jī)、開(kāi)放、盲終點(diǎn)(PROBE)研究中無(wú)導(dǎo)入期，患者隨訪(fǎng)中位值年限是4.8年．治療12周后，低密度脂蛋白膽固醇，總膽固醉，甘油三酯，高密度脂蛋白和非高密度脂蛋白膽固醇平均水平在立普妥80mg/日治療組分別為78，145，115,45和100mg/dL，辛伐他汀每日20-40mg治療組分別為105，179，142，47和132mg/dL。 兩個(gè)治療組主要終點(diǎn)，即首次主要冠脈事件發(fā)生率(致死性冠心病，非致死性心肌梗死和心臟驟停復(fù)蘇)沒(méi)有顯著差異：立普妥80mg/日治療組為411(9.3％)，卒伐他汀20-40mg/日治療組為463(10.4％)，風(fēng)險(xiǎn)比0.89，95％可信區(qū)間(0.78,1.01)，p=0.07。 兩個(gè)治療組全因死亡率沒(méi)有顯著差異：立普妥80mg/日治療組為366(82％)，辛伐他汀20-40mg/日治療組為374(8.4％)立普妥80mg/日治療組和辛伐他汀20-40mg/日治療組發(fā)生心血管或非心血管死亡的患者比例是類(lèi)似的。 2．高膽固醇血癥(雜合子家族性或非家族性)及混合性高脂血癥(FredrickconⅡa和Ⅱb型) 立普妥降低高膽固醇血癥和混合型血脂異?；颊叩目偰懝檀?，低密度脂蛋白膽固醇，極低密度脂蛋白膽固醇．載脂蛋白B，和甘油三酯，井升高高密度脂蛋白膽固醇。在兩周內(nèi)可見(jiàn)療效，通常在治療4周內(nèi)達(dá)到最大療效，長(zhǎng)期治療可維持療效。 立普妥在各種高膽固醇血癥的患者群，無(wú)論是否伴高甘油三酯血癥，男性和女性及老年人均有效。對(duì)兒童患者的使用經(jīng)驗(yàn)僅限于純合子型家族性高脂血癥。 在兩項(xiàng)針對(duì)高膽固醇血癥患者的多中心，安慰劑對(duì)照、觀(guān)察劑量-效應(yīng)的的研究中，單一劑量的立普妥給藥6周顯著降低總膽固醇，低密度脂蛋白膽固醇，載脂蛋白D和甘油三酯(匯總結(jié)果見(jiàn)表4)。 a來(lái)自2項(xiàng)劑量-效應(yīng)研究結(jié)果。 來(lái)自24項(xiàng)FredricksonⅡa和Ⅱb型高脂蛋白血癥患者對(duì)照研究的匯總數(shù)據(jù)表明，與基線(xiàn)相比，立普妥10，20，40，和80mg治療對(duì)高密度脂蛋白膽固醇的中位值(第25和第75個(gè)百分位數(shù))百分比變化分別是6.4(-1.4，14)，8.7(0.17)7.8(0，16)，和5.1(-2.7,15)．此外，匯總數(shù)據(jù)分析顯示總膽固酵，低密度脂蛋白膽固醇，甘油三酯，總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇，及低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇也一致地顯著降低。 在三項(xiàng)多中心，雙盲高脂血癥患者的研究中，對(duì)立普妥和其它他汀進(jìn)行了比較。隨機(jī)后，患者接受16周的立普妥10mg/日治療或固定劑量的對(duì)照藥治療(表5)。 1治療間差異的95％置異的95％置信區(qū)間的負(fù)值除了HDL-C外均可用阿托代他汀來(lái)解釋?zhuān)话?在內(nèi)的范圍其表明具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。 a. 與洛伐他汀比較的顯著性差異ANCOVA，P≤0.05 b. 與普伐他汀比較的顯著性差異ANCOVA，P≤0.05 c. 與辛代他汀比較的顯著性差異ANCOVA，P≤0.05 表5中各種治療對(duì)脂質(zhì)作用的差異性對(duì)臨床結(jié)果的影響尚不清楚，表5未包含阿托伐他汀，10mg與較高劑量的洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀比較的數(shù)據(jù)．表中總結(jié)的研究中所比較的藥物是不可互換的。 3.高甘油三酯血癥(FredricksonⅣ型) 在幾項(xiàng)涉及64例單純高甘油三酯血癥者的臨床研究中，立普妥的療效如下表，立普妥的患者的甘油三酯基線(xiàn)水平為中值565(267-1502)。 4.β脂蛋白異常血癥中的作用(FredricksonⅢ型)： 立普妥對(duì)16例β脂蛋白異常血癥的(FredricksonⅢ型)患者(基因型：14例apoE2/E02和2例apoE3/E2)的開(kāi)放交叉研究結(jié)果見(jiàn)下表： 5．純合子家族性高膽固醇血癥 在一項(xiàng)沒(méi)有對(duì)照組的研究中，29名年齡6至37歲的純合子型家族性高膽固醇血癥患者接受立普妥每日最大劑量20至80mg的治療。在這項(xiàng)研究中低密度脂蛋白膽固醇平均降低18％。25名患者低密度脂蛋白膽固醇降低的平均效應(yīng)達(dá)20％(范圍為7％至53％，中位值為24％)；剩余的4名患者低密度脂蛋白膽固醇增加7％至24％。29名患者中有5名低密度脂蚤白受體功能缺失．在這5名患者中，2名有門(mén)靜脈與腔靜脈分流的患者低密度脂蛋白膽固醇降低不顯著。剩余3名受體陰性的患者低密度脂蛋白-膽固醇平均降低22％。 6.雜合子家族性高脂血癥兒童患者 在一項(xiàng)起始為雙盲、安慰劑對(duì)照，之后為開(kāi)放期的研究中，187名年齡在10-l7歲(平均年齡14.1歲)的雜合子型家族性高膽固醇血癥或重度高膽固醇血癥的男孩和初潮后的女孩隨機(jī)接受立普妥(n=140)或安慰劑(n=47)治療26周，然后所有患者接受立普妥治療26周。入選標(biāo)準(zhǔn)包括1)基線(xiàn)低密度脂蛋白膽固醇水平≥190mg/dL或2)基線(xiàn)低密度脂蛋白膽固醉水平≥160mg/dl和家族性高膽醇血癥陽(yáng)性家庭史或在一級(jí)或二級(jí)親屬中有確診的早發(fā)冠心病陽(yáng)性家族史，立普妥組的基線(xiàn)平均低密度脂蚤白膽固醇數(shù)值為218.6mg/dL(范圍：138.5-385.0mg/dL)，安慰劑對(duì)照組為230.0ng/dL范圍：160.0-324.5mg/dL)。立普妥的劑量(每日一次)第一個(gè)4周是10mg，如果低密度脂蛋白膽固醇水平大于130mg/dL則調(diào)整至20mg．4周后在雙盲治療期立普妥組孺要遞增至20mg的患者數(shù)為(57.1％)名。 在26周的雙盲治療期，立普妥顯著降低血漿總膽固醇，低密度脂蛋白膽固醇，甘油三酯和載脂蛋白B水平(見(jiàn)表8)。 在26周的雙盲期，立普妥組平均LDL-C達(dá)到130.7mg/dL(70.0～242.0mg/dL)而安慰劑組LDL-C水平為228.5mg/Dl(152.0～385.0mg/dL)。 立普妥劑量在20mg以上的安全性有效性尚未在兒童對(duì)照研究中進(jìn)行，立普妥用于兒童時(shí)期治療以減省成人時(shí)期的患病率和死亡率的長(zhǎng)期有效性尚未被證實(shí)。

藥理毒理

臨床藥理學(xué) 作用機(jī)制 立普妥是HMG-CoA還原酶的選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性抵制劑。HMG-CoA的作用是將羥甲基戊二酸單酰輔酶A轉(zhuǎn)化成甲羥戊酸，即包括膽固醇在內(nèi)的固醇前體。臨床研究、病理研究和流行病學(xué)研究顯示，總膽固醇(TC)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和載脂蛋白B(apoB)血漿水平升高促進(jìn)人動(dòng)脈粥樣化形成，是心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而高密度脂白膽固醇水平長(zhǎng)高則與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的降低相關(guān)。 在動(dòng)物模型中，立普妥通過(guò)抵制肝臟內(nèi)HMG-CoA還原酶及膽固醇的合成而降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，并通過(guò)增加肝臟細(xì)胞表面的LDL受體數(shù)以增強(qiáng)低密度脂蛋白的攝取和分解代謝；立普妥也降低代密度油脂蛋白生成和低密度脂蛋白顆粒數(shù)。立普妥可以降低某些純合子型家族性高膽固醇血癥(FH)患者的低密度脂蛋白膽固醇水平，通常其它降脂類(lèi)藥物對(duì)這類(lèi)患者很少有臨床療效。 立普妥降低純合子型和雜合子型家庭性高膽固醇血癥、非家庭性高膽固醇血癥和混合型血脂異?；颊叩目偰懝檀?，低密度脂蛋白膽固醇、和載脂蛋白B水平。立普妥也降低極低密度脂蛋白蛋白膽固醇和甘油三酯水平，并可使用高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白A-1水平有所升高。立普妥降低單純高甘油三酯血癥患者的總膽固醇，低密度脂蛋白膽固醇，極低密度脂蛋白膽固醇，載脂蛋白B，甘油三酯，和非高密度脂蛋白膽固醇，并增加高密度脂蛋白醇水泄不通，立普妥可降低β脂蛋白異?；颊叩闹虚g密度脂蛋白膽固醇。 藥效學(xué) 立普妥及其一些代謝產(chǎn)物在人體內(nèi)具有藥理學(xué)活性。肝臟是膽固醇合成和低密度脂蛋白清除的基本作用位點(diǎn)和主要部位。給藥劑量而不是系統(tǒng)藥物深度與低密度脂蛋白膽固醇降低更相關(guān)。個(gè)體化給藥劑量應(yīng)根據(jù)治療的療效而定(見(jiàn)[用法用量])。 非臨床毒理學(xué) 致癌、致畸、生殖損害 在大鼠進(jìn)行的一項(xiàng)2年研究中，給予大鼠的劑量水平10，30，和100mg/kg/日，在高劑量的雌性大鼠肌肉中發(fā)現(xiàn)2個(gè)罕見(jiàn)的腫瘤：一個(gè)是橫紋肌肉瘤，另一個(gè)是纖維肉瘤．這個(gè)劑量顯示的血漿曲線(xiàn)下面積(0-24)值約為口服最大劑量80mg后人類(lèi)平均血漿藥物暴露的16倍。 在小鼠進(jìn)行的一項(xiàng)2年致癌牲研究中，給藥劑量是100，200．或400mg/kg/日．導(dǎo)致高劑量的雄性小鼠肝臟腺瘤和高劑量雌性小鼠肝癌顯著增加，這些發(fā)現(xiàn)發(fā)生在血漿曲線(xiàn)下面積(0-24)值約為人體暴露80mg口服劑量后平均血漿藥物濃度的6倍。 在體外研究中，阿托他他汀在下列有或無(wú)代謝活性的實(shí)驗(yàn)中無(wú)致突變或致畸：用鼠傷寒沙門(mén)氏桿菌和大腸埃希桿菌進(jìn)行的Ames實(shí)驗(yàn)，在中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞中進(jìn)行的HGPRT促突變測(cè)定分析，及在中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞中進(jìn)行的染色體畸變測(cè)定分析。阿托伐他汀在小鼠體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)中是陰性的。 在大鼠中進(jìn)行的劑量高達(dá)175mg/kg/日(人體暴露量的15倍)的研究中，阿托伐他汀未對(duì)動(dòng)物的生育能力產(chǎn)生任何影響。給予10只大鼠阿托伐他汀100mg/kg/日(為給予人80mg劑量時(shí)的曲線(xiàn)下面積的16倍)，共3個(gè)月，其中有2只大鼠附睪發(fā)育不全和無(wú)精；30和10mg/kg/日，劑量組的睪丸重量顯著下降，100mg劑量組的附睪重量下降。在交配前給予雄性大鼠阿托伐他汀100mg/kg/日，共11周，精子活動(dòng)力和精子細(xì)胞頭部濃度，而畸形精子增加。給予犬10，40，或120mg/kg/日阿托伐汀兩年，對(duì)精液參數(shù)或生殖器官的組織病理學(xué)未產(chǎn)生不良影響。

藥代動(dòng)力學(xué)

藥代動(dòng)力學(xué)和藥物代謝 吸收：立普妥口服后吸收迅速：1～2小時(shí)內(nèi)血漿濃度達(dá)峰(Cmax)．吸收程度隨立普妥的劑量或正比例增加。立普妥(母體藥物)的絕對(duì)生物利用度約為14％而HMG-CoA還原酶抑制活性的系統(tǒng)生物利用度約為30％。系統(tǒng)生物利用度較低的原因在于進(jìn)入體循環(huán)前胃腸粘膜清除和/或肝臟首過(guò)效應(yīng)。與早晨給藥相比，晚上給藥血漿濃度稍低(Cmax和AUC約30％)。然而，無(wú)論一天中何時(shí)給藥，低密度脂蛋白膽固醇的降低是相同的(見(jiàn)[用法用量])。 分布：立普妥的平均分布容積約為381升。血漿蛋白結(jié)合率≥98％。血液/血漿比約0.25提示僅有少量藥物滲透入紅細(xì)胞內(nèi)。根據(jù)在大鼠中的觀(guān)察，立普妥可能分泌入人乳中([禁忌]，[孕婦和哺乳期婦女用藥]，和[注意事項(xiàng)]，“哺乳期婦女”)。 代謝：立普妥廣泛代謝成鄰位和對(duì)位羥基衍生物及多種β氧化產(chǎn)物。體外實(shí)驗(yàn)中，鄰位和對(duì)位羥基化代謝物對(duì)HMG-CoA還原酶的抑制作用與立普妥相當(dāng)．對(duì)HMG-CoA還原酶的循環(huán)抑制活性約70％是由活性代謝產(chǎn)物產(chǎn)生。體外研究顯示了細(xì)胞色素P4503A4在立瞽妥代謝中的重要性，同時(shí)服用已知的同工酶抑制劑紅霉素與人體內(nèi)立普妥的血漿濃度增加相一致(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]，[藥物相互作剛]。在動(dòng)物中，鄰位-羥基代謝產(chǎn)物經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的葡萄醛酸化過(guò)程。 排泄：立普妥及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)肝臟和/或肝外代謝后經(jīng)膽汁清除，但是立普妥似無(wú)明顯的肝腸再循環(huán)。立普妥的人體平均血漿消除半衰期約為14小時(shí)，但因其活性代謝產(chǎn)物的作用，立普妥對(duì)HMG-CoA還原醇抑制活性的半衰期約20～30小時(shí)。立普妥口服給藥后，尿回收率不到給藥量的2％。 特殊人群 老年患者：在健康老年人群(年齡≥65歲)中，立普妥的血藥濃度較青年人的高(Cmax約為40％，AUC約為30％)。臨床數(shù)據(jù)顯示，給予任意劑量的立普妥，在老年人群中其降低LDL-C的程度要明顯高于青年人(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]，“老年用藥”) 兒童：兒童人群中藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)尚不充分。 性別：立普妥的血藥濃度存在性別差異(就Cmax而方女性比男性高約20％，就AUC而言，女性較男性低10％)。然而臨床應(yīng)用中，立普妥降LDL-C作用不存在有臨床意義的明顯性別差異。 腎功能不全患者：腎臟疾病對(duì)立普妥的血藥濃度和降LDL-C作用無(wú)影響，因此，腎功能不全的患者無(wú)需調(diào)整劑量(見(jiàn)[用法用量]) 血液透析的患者：盡管仍未對(duì)終末期腎病的患者進(jìn)行研究，由于這兩個(gè)藥物與血漿蛋白廣泛結(jié)合，因此血透并不能顯著提高立普妥的清除率。 肝功能不全患者：在慢性酒精性肝病的患者中，立普妥的血藥濃度顯著增加，在Childs-PughA患者中，Cmax和AUC均增加了4倍，而在Childs-PughB患者Cmax和AUC分別增加了16倍和11倍(見(jiàn)[禁忌])。

貯藏

密封，25℃以下干燥處保存。

包裝

鋁/鋁水泡眼包裝；盒裝；7片/盒，10片/盒。

有效期

10mg，20mg：36個(gè)月；40mg：24個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH19122005-2014Z

批準(zhǔn)文號(hào)

10mg：國(guó)藥準(zhǔn)字H20051407 20mg：國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408 40mg：國(guó)藥準(zhǔn)字H20051409

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱(chēng)：輝瑞制藥有限公司 生產(chǎn)地址：大連經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)大慶路22號(hào)

功能主治

1.高血脂，高膽固醇血癥，原發(fā)性高膽固醇血癥患者，包括家族性高膽固醇血癥(雜合子型)或混合性高脂血癥(相當(dāng)于Fredrickson分類(lèi)法的IIa和IIb型)患者，如果飲食治療和其它非藥物治療療效不滿(mǎn)意，應(yīng)用本品可治療其總膽固醇升高、低密度脂蛋白膽固醇升高、載脂蛋白B升高和甘油三酯升高。2.在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿托伐他汀鈣可與其它降脂療法（如LDL血漿透析法）合用或單獨(dú)使用（當(dāng)無(wú)其它治療手段時(shí)），以降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇。