捷諾妥5mg*7片*2板

藥品名稱

通用名稱:艾托格列凈片
英文名稱:ErtugliflozinTablets 商品名稱:捷諾妥

成份

L-焦谷氨酸艾托格列凈。 化學名稱：(1S,2S,3S,4R,5S)-5-（4-氯-3-（4-乙氧基芐基）苯基）-1-（羥甲基）-6,8-二氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇與(2S)-5-吡咯烷酮-2-羧酸的共晶化合物。 分子式：C27H32ClNO10 分子量：566.00.

性狀

本品為粉紅色三角形雙面凸的薄膜衣片，一面刻有“701”字樣。

適應癥

在單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時,本品可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，配合飲食和運動改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。 用藥限制：本品不建議用于1型糖尿病患者或者糖尿病酮癥酸中毒的治療。

用法用量

推薦起始劑量為5mg，每日一次，早晨服用，與食物一同或空腹服藥。 對于血容量不足的患者，建議在開始艾托格列凈治療之前糾正這種情況（參見注意事項）。 如果錯過一次服藥，患者應在想起后盡快服用?；颊卟坏迷谕惶旆脙纱伟懈窳袃?。 腎功能不全的患者 建議在開始使用艾托格列凈之前評估腎功能，之后定期評估（參見注意事項）。 在估算腎小球濾過率（eGFR）低于60mL/min/1.73m2的患者中，不推薦使用艾托格列凈治療（參見注意事項）。 如果患者的eGFR持續(xù)性低于60mL/min/1.73m2，不推薦繼續(xù)使用艾托格列凈。 在eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者中禁止使用艾托格列凈。 肝功能不全的患者 對于輕度或中度肝功能不全的患者，無需調(diào)整艾托格列凈的劑量。目前尚未在重度肝功能不全的患者中開展臨床研究，故不推薦在這些患者中使用。

不良反應

臨床試驗的經(jīng)驗 評估艾托格列凈5mg和15mg安全性的安慰劑對照試驗數(shù)據(jù)匯總 表1中數(shù)據(jù)來自3項為期26周、安慰劑對照試驗的數(shù)據(jù)匯總，這些數(shù)據(jù)反映了本品在1029名患者中的暴露情況，平均暴露時間約為25周?；颊呓邮馨懈窳袃?mg(N=519)、艾托格列凈15mg(N=510)或安慰劑(N=515)每日一次治療。該人群的平均年齡為57歲，2％的患者年齡大于75歲。該人群中53％為男性，73％為高加索人，15％.為亞洲人，7％為黑人或非洲裔美國人?；€時，該人群糖尿病的平均患病時間為7.5年，糖化血紅蛋白(HbA1c)平均值為8.1％，而且19.4％的患者確定存在糖尿病微血管并發(fā)癥;97％的患者腎功能正常或輕度受損(平均eGFR為88.9mUmin/1.73m2),3％的患者中度腎功能不全。 表1顯示與艾托格列凈使用相關(guān)的常見不良反應。這些不良反應在基線時未出現(xiàn)，在艾托格列凈組中的發(fā)生率高于安慰劑組，而且發(fā)生于至少2％接受了艾托格列凈5mg或15mg治療的患者中。 生殖器霉菌感染 三項安慰劑對照臨床試驗匯總中，對于接受安慰劑、艾托格列凈5mg和艾托格列凈15mg治療的患者，女性生殖器霉菌感染(例如:生殖器念珠菌病、生殖器真菌感染、陰道感染、外陰炎、外陰陰道念珠菌病、外陰陰道真菌感染、外陰陰道炎)的發(fā)生率分別為3％、9.1％和12.2％(見表1)。在女性患者中，接受安慰劑和艾托格列凈治療的患者中分別有0％和0.6％的患者因為生殖器霉菌感染終止研究。 在相同的研究匯總中，對于接受安慰劑、艾托格列凈5mg和艾托格列凈15mg治療的男性患者,分別有0.4％、3.7％和4.2％的患者發(fā)生男性生殖器霉菌感染(例如:念珠菌性龜頭炎、龜頭包皮炎、生殖器感染、生殖器真菌感染)(見表1)。未割包皮的男性中男性生殖器霉菌感染的發(fā)生更為普遍。男性中，接受安慰劑和艾托格列凈治療的患者中分別有0％和0.2％的患者因為生殖器霉菌感染終止研究。1729例接受艾托格列凈治療的男性患者中有8例(0.5％)報告了包皮過長，其中4例需要進行包皮環(huán)切術(shù)。 實驗室檢查 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高 在三項安慰劑對照試驗的匯總分析中，在接受艾托格列凈治療的患者中觀察到劑量相關(guān)的LDL-C升高。相對于安慰劑組，艾托格列凈5mg和艾托格列凈15mg組LDL-C第26周相較于基線的平均百分比變化值分別為2.6％和5.4％。不同治療組之間平均基線LDL-_C的范圍為96.6至97.7mg/dL。 血紅蛋白升高 在三項安慰劑對照試驗的匯總分析中，安慰劑組、艾托格列凈5mg組和艾托格列凈15mg組中，第26周相對于基線血紅蛋白的平均變化(變化百分比)分別為-0.21g/dL(-1.4％)、0.46g/dL(3.5％)和0.48g/dL(3.5％)。不同治療組中平均基線血紅蛋白的范圍為13.90至14.00g/dL。在治療結(jié)束時，接受安慰劑、艾托格列凈5mg和艾托格列凈15mg治療的患者中分別有0.0％、0.2％和0.4％的血紅蛋白升幅大于2g/dL且高于正常上限值。 血清磷酸鹽升高 在三項安慰劑對照試驗的匯總分析中，安慰劑組、艾托格列凈5mg組和艾托格列凈15mg組中，血清磷酸鹽相對于基線的平均變化(變化百分比)分別為0.04mg/dL(1.9％)、0.21mg/dL(6.8％)和0.26mg/dL(8.5％)。不同治療組中平均基線血清磷酸鹽的范圍為3.53至3.54mg/dL。在-項中度腎功能不全患者的臨床試驗中，安慰劑組、艾托格列凈5mg組和艾托格列凈15mg組中，第26周相對于基線血清磷酸鹽的平均變化(變化百分比)分別為-0.01mg/dL(0.8％)、0.29mg/dL(9.7％)和0.24mg/dL(7.8％)。 上市后經(jīng)驗 本品上市期間出現(xiàn)了其它不良反應，由于這些反應來源于不確定數(shù)量人群的自發(fā)報告，通常無法可靠的評估這些不良反應的發(fā)生頻率，也無法與本品的暴露建立因果關(guān)系。 會陰壞死性筋膜炎(福尼爾壞疽)在鈉--葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑使用中已有報道。

禁忌

重度腎功能不全、終末期腎?。‥SRD）或透析患者。 對艾托格列凈有嚴重過敏反應史者禁用。

注意事項

低血壓 艾托格列凈可引起滲透性利尿作用,可導致血容量下降。所以,在開始艾托格列凈治療后可能發(fā)生癥狀性低血壓（參見不良反應）,尤其是腎功能不全患者（eGFR低于60mL/min/1.73m2）、老年患者（≥65歲）或正在服用利尿劑的患者。在開始艾托格列凈治療之前，應評估并糾正血容量狀態(tài)。開始治療后應監(jiān)測體征和癥狀。 酮癥酸中毒 在接受SGLT2抑制劑治療的糖尿病患者中進行的臨床試驗和上市后監(jiān)測中已識別到酮癥酸中毒（一種危及生命的嚴重狀況，需要緊急住院）報告，并且在臨床試驗中接受艾托格列凈治療的患者中已經(jīng)報告了酮癥酸中毒病例。臨床試驗中，3409例接受艾托格列凈治療的患者中發(fā)現(xiàn)3例（0.1％）酮癥酸中毒，而對照藥物治療組中為0％。正在服用SGLT2抑制劑的患者中發(fā)現(xiàn)致死性酮癥酸中毒病例。艾托格列凈不適用于治療1型糖尿病患者。 對接受艾托格列凈治療且出現(xiàn)重度代謝酸中毒的體征和癥狀的患者，無論血糖水平如何，應馬上評估是否發(fā)生酮癥酸中毒，因為即使血糖水平低于250mg/dL，與SGLT2抑制劑相關(guān)的酮癥酸中毒仍可能存在。如果懷疑發(fā)生酮癥酸中毒，應停止使用艾托格列凈，且對患者進行評估并及時采取治療。酮癥酸中毒的治療可能需要胰島素、液體和碳水化合物替代。 在多份已報告的病例中，特別是在1型糖尿病患者中，并未立即意識到酮癥酸中毒的出現(xiàn)，而且治療實施被延遲，因為顯示的血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒典型的預期血糖水平（通常低于250mg/dL）。體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身不適以及呼吸急促。在一些病例（并非所有病例）中，發(fā)現(xiàn)誘發(fā)酮癥酸中毒的因素，例如胰島素劑量下調(diào)、急性發(fā)熱性疾病、疾病或手術(shù)引起的熱量攝入減少、提示胰島素不足的胰腺疾?。ɡ纾?型糖尿病、胰腺炎或胰腺手術(shù)病史）以及酗酒。 在開始艾托格列凈治療之前，應考慮患者病史中可能引發(fā)酮癥酸中毒的因素，包括任何原因引起的胰腺性胰島素不足、熱量限制以及酗酒。已經(jīng)接受艾托格列凈治療的患者中，已知容易發(fā)生酮癥酸中毒的臨床情況下（例如，因急性疾病或手術(shù)延長空腹期）考慮監(jiān)測酮癥酸中毒并暫時停用艾托格列凈治療。 腎功能損傷 艾托格列凈會導致血容量下降，而且可能引起腎損傷[見不良反應]。在上市后報告中，接受SGLT2抑制劑的患者中出現(xiàn)急性腎損傷報告，其中一些需要住院和透析。 開始艾托格列凈治療之前，考慮可能誘發(fā)患者出現(xiàn)急性腎損傷的因素，包括血容量過低、慢性腎功能不全、充血性心力衰竭以及合并用藥（利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、非甾體抗炎藥）。如果出現(xiàn)任何口服攝入下降（類似急性疾病或禁食）或體液缺失（類似胃腸道疾病或熱暴露過度）的情況，考慮暫停艾托格列凈治療；監(jiān)測患者是否出現(xiàn)急性腎損傷的體征和癥狀。如果出現(xiàn)急性腎損傷，立即停用艾托格列凈，并且進行治療。 艾托格列凈升高血清肌酐并降低eGFR；中度腎功能損傷患者（eGFR介于30至小于60mL/min/1.73m2之間）可能更容易受此類變化的影響。開始艾托格列凈治療之后可能發(fā)生腎功能異常[見不良反應]。應在開始使用艾托格列凈之前評估腎功能，并在此之后定期評估。對于eGFR低于60mL/min/1.73m2的患者，不推薦使用艾托格列凈；eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁止使用艾托格列凈。 尿膿毒癥和腎盂腎炎 在上市后報告中，在接受SGLT2抑制劑的患者中出現(xiàn)需要住院的嚴重尿路感染報告，包括尿膿毒癥和腎盂腎炎。臨床試驗中，接受艾托格列凈治療的患者中也報告了腎盂腎炎病例。SGLT2抑制劑治療會增加尿路感染的風險。評估患者是否出現(xiàn)尿路感染的體征和癥狀，如有指征，則立即實施治療。 下肢截肢 在使用其它SGLT2抑制劑進行的臨床研究中已經(jīng)觀察到下肢截肢風險上升（主要為腳趾）。艾托格列凈的7項3期臨床試驗中，對照藥物組中1例（0.1％）患者報告非創(chuàng)傷性下肢截肢，在艾托格列凈5mg組中3例（0.2％）患者報告非創(chuàng)傷性下肢截肢，在艾托格列凈15mg組中8例（0.5％）患者報告非創(chuàng)傷性下肢截肢。尚未完全確定艾托格列凈與下肢截肢直接的因果關(guān)聯(lián)。 開始艾托格列凈治療之前，考慮患者病史中可能存在誘發(fā)截肢的因素，例如既往截肢、外周血管疾病、神經(jīng)病變與糖尿病足潰瘍病史。建議患者進行常規(guī)預防性足部護理。監(jiān)測正在接受艾托格列凈治療的患者是否出現(xiàn)感染（包括骨髓炎）、新發(fā)疼痛或壓痛，累及下肢的瘡口或潰瘍，如果出現(xiàn)這些并發(fā)癥，則立即停用艾托格列凈。 伴隨使用胰島素和促胰島素分泌物引起的低血糖 已知胰島素和胰島素促泌劑會引起低血糖。艾托格列凈與胰島素和/或胰島素促泌劑聯(lián)用時，艾托格列凈可能增加低血糖風險（參見不良反應）。因此，當與艾托格列凈聯(lián)用時，應考慮降低胰島素或胰島素促泌劑的劑量，以最小化低血糖風險。 會陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽） 上市后監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)，在使用SGLT2抑制劑的糖尿病患者中出現(xiàn)了會陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽）的報道。福尼爾壞疽是一種罕見但是嚴重且危及生命的壞死性感染，需要緊急的外科手術(shù)。男女患者均有報道。嚴重的結(jié)果包括住院治療、多次手術(shù)和死亡。 當接受艾托格列凈治療患者的生殖器或者會陰區(qū)出現(xiàn)疼痛或壓痛、紅斑或腫脹并伴有發(fā)燒或不適時，應考慮為壞死性筋膜炎。若疑似為壞死性筋膜炎，應立刻開始使用廣譜抗生素，且必要時進行手術(shù)清創(chuàng)。當停止服用艾托格列凈時，應密切監(jiān)測血糖水平，并提供適當?shù)难强刂铺娲煼ā?生殖器霉菌感染 艾托格列凈增加生殖器霉菌感染風險。具有生殖器霉菌感染史的患者和未割包皮的男性更容易發(fā)生生殖器霉菌感染。應適當監(jiān)測并治療。 升高低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C） 使用艾托格列凈治療可能會使LDL-C出現(xiàn)劑量相關(guān)上升。監(jiān)測并且視具體情況給予治療。 心臟衰竭 在紐約心臟協(xié)會（NYHA）I-II級患者中使用艾托格列凈的經(jīng)驗有限，并且在NYHAIII-IV級患者中沒有臨床研究經(jīng)驗。 乳糖 片劑中含有乳糖一水合物。具有半乳糖不耐受、總?cè)樘敲溉狈蚱咸烟?半乳糖吸收不良等罕見遺傳性問題的患者不得使用本品。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期 目前艾托格列凈尚無在妊娠期女性中進行的充分且對照良好的研究。基于動物研究得出結(jié)果，艾托格列凈可影響腎臟的發(fā)育和成熟。為謹慎起見，盡量避免在妊娠期內(nèi)使用艾托格列凈，并考慮使用合適的替代治療。 哺乳期 目前尚無本品在人類乳汁存在、對需要母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響以及對乳汁分泌影響的相關(guān)信息。研究發(fā)現(xiàn)，艾托格列凈存在于哺乳期大鼠的乳汁中。由于人類腎臟發(fā)育于子宮的胚胎期和出生后前2年的哺乳期，在此期間使用本品可能對人類腎臟發(fā)育有一定風險。母乳喂養(yǎng)的嬰兒有潛在嚴重不良反應的可能性，因此不建議在哺乳期使用艾托格列凈。

兒童用藥

艾托格列凈在18歲以下兒童患者中的安全性和有效性尚未確立。

老年用藥

不建議基于年齡對艾托格列凈作出劑量調(diào)整。在臨床試驗中，共876(25.7％)例接受艾托格列凈治療的患者年齡達到65歲及以上，152(4.5％)例接受艾托格列凈治療的患者年齡達到75歲及以上。年齡65歲及以上患者的血容量不足相關(guān)不良反應的發(fā)生率高于年輕患者;接受艾托格列凈5mg、艾托格列凈15mg和對照藥物治療的患者中相關(guān)事件報告率分別為2.2％、2.6％和1.1％(參見注意事項和不良反應)。預計艾托格列凈的療效在老年合并腎功能不全的患者中減弱。

藥物相互作用

藥物相互作用體外評估 體外研究中，艾托格列凈和艾托格列凈葡糖苷酸不抑制CYP450同工酶(CYP)1A2、2C9、2C19、2C8、2B6、2D6或3A4，且不誘導CYP1A2、2B6或3A4。體外條件下，艾托格列凈并非CYP3A的時間依賴性抑制劑。體外條件下，艾托格列凈不抑制UGT1A6、1A9或2B7,是UGT1A1和1A4的弱抑制劑(IC50>39uM)。艾托格列凈葡糖苷酸在體外不抑制UGT1A1、1A4、1A6、1A9或2B7。總體而言，艾托格列凈不太可能會影響通過這些酶清除的藥物的藥代動力學。艾托格列凈是P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌抗藥性蛋白(BCRP)轉(zhuǎn)運蛋白的底物，非有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白(OAT1、OAT3)、有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白(OCT1、OCT2)或有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽(OATP1B1、OATP1B3)的底物。艾托格列凈或艾格列汀葡糖苷酸在臨床相關(guān)濃度水平下，不能對P-gp、OCT2、OAT1或OAT3轉(zhuǎn)運蛋白或轉(zhuǎn)運多肽OATP1B1和OATP1B3產(chǎn)生抑制作用?？傮w而言，艾托格列凈不太可能會影響作為這些轉(zhuǎn)運蛋白底物的合并用藥物的藥代動力學。 藥物相互作用體內(nèi)評估 與常用處方藥物聯(lián)合使用時，建議無需進行劑量調(diào)整。在健康受試者中，無論是否聯(lián)合二甲雙胍、格列美脲、西格列汀和辛伐他汀給藥，艾托格列凈的藥代動力學特征相似(見圖1)。利福平(一種UGT和CYP酶誘導劑)600mg每日一次重復給藥與艾托格列凈聯(lián)用，使得艾托格列凈AUC和Cmax相對于艾托格列凈單藥給藥分別上升了39％和15％。這些暴露量水平的變化被視為無臨床意義。健康受試者中，與二甲雙胍、格列美脲、西格列汀和辛伐他汀聯(lián)用時，艾托格列凈對這些藥物的藥代動力學不產(chǎn)生具有臨床意義的影響(見圖2)。 基于生理學的藥代動力學(PBPK)模型結(jié)果表明，與甲芬那酸(UGT抑制劑)聯(lián)合用藥可能會使艾托格列凈的AUC和Cmax分別上升1.51和1.19倍。這些可預計的暴露水平的變化被認為無臨床意義。 其它藥物對艾托格列凈藥代動力學的影響(參見圖1) 已在藥物-藥物相互作用研究中評估合并用藥對艾托格列凈藥代動力學的影響。 西格列汀 西格列汀100mg單次給藥對艾托格列凈15mg的暴露水平不產(chǎn)生具有臨床意義的影響。艾托格列凈與西格列汀聯(lián)用與艾托格列凈單用時艾托格列凈的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)及90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為102.27％(99.72％，104.89％)和98.18％(91.20％，105.70％)。 二甲雙胍 二甲雙胍1,000mg單次給藥對艾托格列凈15mg的暴露水平不產(chǎn)生具有臨床意義的影響。艾托格列凈與二甲雙胍聯(lián)用與艾托格列凈單用時艾托格列凈的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為100.34％(97.43％，103.34％)和97.14％(88.77％，106.30％)。 格列美脲 格列美脲1mg單次給藥對艾托格列凈15mg的暴露水平不產(chǎn)生具有臨床意義的影響。艾托格列凈與格列美脲聯(lián)用與艾托格列凈單用時艾托格列凈的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為102.11％(97.19％，107.27％)和98.20％(92.17％，104.63％)。 辛伐他汀 辛伐他汀40mg單次給藥對艾托格列凈15mg的暴露水平不產(chǎn)生具有臨床意義的影響。艾托格列凈與辛伐他汀聯(lián)用與艾托格列凈單用時艾托格列凈的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為102.40％(99.57％，105.31％)和105.16％(98.26％，112.54％)。 利福平 利福平600mgq.d.x10日多次給藥與艾托格列凈15mg暴露水平下降相關(guān)。艾托格列凈與利福平聯(lián)用與艾托格列凈單用時艾托格列凈的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為61.16％(57.22％，65.37％)和84.62％(74.17％，96.53％)。 艾托格列凈對其它藥物藥代動力學的影響(參見圖2) 已在藥物藥物相互作用研究中評估艾托格列凈對合并用藥的藥代動力學影響 西格列汀 與西格列汀單用相比，單次西格列汀100mg與艾托格列凈15mg對西格列汀的暴露水平不產(chǎn)生具有臨床意義的變化。西格列汀與艾托格列凈聯(lián)用和西格列汀單用時西格列汀的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為101.67％(98.40％，105.04％)和101.68％(91.65％，112.80％)。 二甲雙胍 與二甲雙胍單用相比，單次二甲雙胍1,000mg與艾托格列凈15mg聯(lián)合給藥對二甲雙胍的暴露水平不產(chǎn)生具有臨床意義的變化。二甲雙胍與艾托格列凈聯(lián)用和二甲雙胍單用時二甲雙胍的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為100.94％(90.62％，112.44％)和94.00％(82.94％，106.55％)。 格列美脲 與格列美脲單用相比，單次格列美脲1mg與艾托格列凈15mg聯(lián)合用藥對格列美脲的暴露水平不產(chǎn)生具有臨床意義的變化。格列美脲與艾托格列凈聯(lián)用和格列美脲單用時格列美脲的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為109.80％(98.14％，122.86％)和97.39％(71.07％，133.46％)。. 辛伐他汀 單次辛伐他汀40mg與單次艾托格列凈15mg的聯(lián)合用藥導致辛伐他汀和辛伐他汀酸的AUCint和Cmax出現(xiàn)小幅、無臨床意義的升高。辛伐他汀與艾托格列凈聯(lián)用和辛伐他汀單用時辛伐他汀的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為123.83％(90.92％，168.66％)和119.05％(97.22％，145.77％)。辛伐他汀與艾托格列凈聯(lián)用和辛伐他汀單用時辛伐他汀酸的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為130.46％(108.32％，157.13％)和115.66％(95.74％，139.71％)。

臨床試驗

艾托格列凈與二甲雙胍聯(lián)合治療 共有621例接受二甲雙胍單藥治療（≥1500mg/天，持續(xù)≥8周）血糖控制不充分（HbA1c介于7％至10.5％）的2型糖尿病患者參與了隨機、雙盲、多中心、26周、安慰劑對照研究（NCT02033889），以評估艾托格列凈與二甲雙胍聯(lián)合治療的療效和安全性。這些患者進入2周的單盲安慰劑導入期，除繼續(xù)接受背景二甲雙胍治療外，還隨機接受安慰劑、艾托格列凈5mg或艾托格列凈15mg，每天一次。 第26周時，艾托格列凈5mg或15mg每日一次相對于安慰劑HbA1c出現(xiàn)具有統(tǒng)計學顯著意義的下降。相對于安慰劑，艾托格列凈也使得更高比例的患者達到HbA1c<7％（見表4）。 安慰劑、艾托格列凈5mg和艾托格列凈15mg組中，平均基線體重分別為84.5kg、84.9kg和85.3kg。安慰劑、艾托格列凈5mg和艾托格列凈15mg組中，第26周時相對于基線的平均變化分別為-1.4kg、-3.2kg和-3.0kg。艾托格列凈5mg相對于安慰劑的差異（95％置信區(qū)間）為-1.8kg（-2.4，-1.2），艾托格列凈15mg相對于安慰劑的差異（95％置信區(qū)間）為-1.7kg（-2.2，-1.1）。 安慰劑、艾托格列凈5mg和艾托格列凈15mg組中，平均基線收縮壓分別為129.3mmHg、130.5mmHg和130.2mmHg。安慰劑、艾托格列凈5mg和艾托格列凈15mg組中，第26周時相對于基線的變化分別為-1.8mmHg、-5.1mmHg和-5.7mmHg。艾托格列凈5mg相對于安慰劑的差異（95％置信區(qū)間）為-3.3mmHg（-5.6，-1.1），艾托格列凈15mg相對于安慰劑的差異（95％置信區(qū)間）為-3.8mmHg（-6.1，-1.5）。 此外，在506例接受二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的亞洲2型糖尿病受試者中(406例來自中國大陸的受試者)進行了一項的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，以評價艾托格列凈與二甲雙胍聯(lián)合治療的療效和安全性。第26周時，艾托格列凈5mg和15mg每日一次相對于安慰劑HbA1c發(fā)生顯著改善，更多比例的受試者血糖控制達標（HbA1c<7％）。 安慰劑、艾托格列凈5mg和艾托格列凈15mg組中，平均基線體重分別為70.1kg、71.4kg和69.5kg。安慰劑、艾托格列凈5mg和艾托格列凈15mg組中，第26周時相對于基線的平均變化分為-0.9kg、-2.7kg和-2.8kg。艾托格列凈5mg相對于安慰劑的差異（95％置信區(qū)間）為-1.8kg(-2.3,-1.3)，艾托格列凈15mg相對于安慰劑的差異（95％置信區(qū)間）為-1.9kg(-2.4,-1.4)。 安慰劑、艾托格列凈5mg和艾托格列凈15mg組中，平均基線收縮壓分別為128.3mmHg、126.3mmHg和125.6mmHg。安慰劑、艾托格列凈5mg和艾托格列凈15mg組中，第26周時相對于基線的變化分別為1.2mmHg、-3.8mmHg和-2.2mmHg。艾托格列凈5mg相對于安慰劑的差異（95％置信區(qū)間）為-4.9mmHg(-7.2,-2.6)，艾托格列凈15mg相對于安慰劑的差異（95％置信區(qū)間）為-3.4mmHg(-5.7,-1.0)。 中度腎功能不全 在中度腎功能不全2型糖尿病患者的研究（468例患者的eGFR≥30至<60mL/min/1.73m2）中進行的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究（NCT01986855）評估了艾托格列凈的療效。 202例暴露于艾托格列凈的患者（5mg或15mg）的eGFR介于45至60mL/min/1.73m2之間，111例暴露于艾托格列凈的患者（5mg或15mg）的eGFR介于30至45mL/min/1.73m2之間。研究人群的平均糖尿病患病時間大約為14年，大多數(shù)患者正在接受背景胰島素（55.9％）和/或磺酰脲類藥物（40.3％）治療。大約50％的患者具有心血管疾病或心力衰竭病史。 研究未顯示出艾托格列凈療效，安慰劑和艾托格列凈5mg或15mg之間，第26周時相對于基線HbA1c的下降方面無顯著差異。

藥理毒理

藥理作用 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）是負責將葡萄糖從腎小球濾液中重吸收回體循環(huán)中的主要轉(zhuǎn)運蛋白。艾托格列凈是一種SGLT2抑制劑，通過抑制SGLT2，減少腎臟濾過葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖`的腎閾值，從而增加尿糖排泄。 毒理研究 重復給藥毒性 在大鼠及犬的重復給藥毒性試驗中，主要不良反應包括藥理作用引起的體重和體脂降低、攝食量增加、腹瀉、脫水、血糖降低以及與蛋白代謝增強相關(guān)糖異生、電解`質(zhì)紊亂，以及多尿、尿糖、尿鈣等尿液改變。在大鼠3個月重復給藥毒性試驗中，≥25mg/kg/d劑量可見腎臟重量增加、腎小管擴張、腎上腺球狀帶肥大、骨小梁增多、胃部潰瘍/糜爛、幽^門處小凹增生和隱窩變性、胰腺酶原顆粒的減少等，該試驗未觀察到不良反應的劑量（NOAEL）為5mg/kg/d，根據(jù)AUC計算，約為人體最大推薦劑量（MRHD）15mg/d的12倍。犬連續(xù)9個月經(jīng)口給予艾托格列凈150mg/kg/d（根據(jù)AUC計算，約為MRHD15mg/d的379倍），未見不良反應。 幼齡大鼠自出生21天至90天經(jīng)口給予艾托格列凈，在≥5mg/kg劑量下（根據(jù)AUC計算，相當于人體暴露量的13倍）可見腎臟重量增加、腎小管-和腎盂擴張、腎礦化。大鼠在相當于人腎臟發(fā)育的中晚期和晚期的腎臟發(fā)育階段可引起上述改變，在1個月的恢復期內(nèi)未能完全恢復。 生殖毒性 在大鼠生育力和胚胎發(fā)育試驗中，雄性和雌性大鼠經(jīng)口給予艾托格列凈5、25、250mg/kg/d，在250mg/kg/d劑量下（根據(jù)AUC計算，雄性和雌性約為MRHD15mg/d的480倍和570倍），未發(fā)現(xiàn)對生育力產(chǎn)生影響。在胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，大鼠于妊娠6~17天、兔于妊娠7~19天，經(jīng)口給予艾托格列凈50、100、250mg/kg/d，根據(jù)AUC計算，在大鼠和兔的母體暴露量相當于MRHD15mg/d的300倍時，未發(fā)現(xiàn)對大鼠和兔的發(fā)育產(chǎn)生不良影響。在母體大鼠劑量250mg/kg/d（相當于臨床劑量的707倍）時，可見胎仔存活力降低、內(nèi)臟畸形率（膜性室間隔缺損）升高。在大鼠產(chǎn)前及產(chǎn)后發(fā)育試驗中，大鼠自妊娠第6天至產(chǎn)后21天離乳時經(jīng)口給予艾托格列凈，在≥100mg/kg/d劑量時（根據(jù)AUC計算，大于或相當于MRHD15mg/d的331倍）可見子代出生后體重增加減少。 在分娩后10~12天，哺乳期大鼠中艾托格列凈在乳汁和血漿中的放射性暴露量相似。對應于人腎臟成熟發(fā)育期的幼齡大鼠直接暴露于艾托格列凈，可見與腎臟發(fā)育相關(guān)的風險（持續(xù)增加的腎臟重量、腎礦化、腎盂和腎小管擴張） 遺傳毒性 艾托格列凈細菌回復突變試驗、人淋巴細胞體外染色體畸變試驗及大鼠體內(nèi)微核試驗結(jié)果為陰性。 致癌性 在小鼠致癌性試驗中，雄性及雌性CD-1小鼠分別連續(xù)97周、102周經(jīng)口給予艾托格列凈5、15、40mg/kg/d，劑量達40mg/kg/d（根據(jù)AUC計算，約為MRHD15mg/d的50倍）時未見艾托格列凈相關(guān)致癌性。 在大鼠致癌性試驗中，雄性及雌性SD大鼠分別連續(xù)104周、92周經(jīng)口給予艾托格列凈1.5、5、15mg/kg/d，15mg/kg/d劑量下雄性大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細胞瘤（PCC）的發(fā)生率升高。雖然分子機制尚不清楚，但可能與大鼠碳水化合物吸收不良導致鈣穩(wěn)態(tài)改變有關(guān)，大鼠中PCC與人體相關(guān)性尚不明確。艾托格列凈致癌性的最大無反應劑量（NOEL）為5mg/kg/d（根據(jù)AUC計算，約為MRHD15mg/d的16倍）

藥代動力學

在健康受試者和2型糖尿病患者中，艾托格列凈的藥代動力學相似。5mg艾托格列凈每日一次治療下，穩(wěn)態(tài)平均血漿AUC和Cmax分別為398ng·hr/mL和81.3ng/mL，15mg艾托格列凈每日一次治療下穩(wěn)態(tài)平均血漿AUC和Cmax分別為1193ng·hr/mL和268ng/mL。艾`托格列凈每日一次給藥4-6日后達到穩(wěn)態(tài)。艾托格列凈未表現(xiàn)出時間-依賴性藥代動力學特征，多次給藥后血漿中蓄積為10-40％。吸收 空腹狀態(tài)下，單次口服給予5mg和15mg艾托^格列凈后，1小時達到峰值血漿濃度（中位Tmax）。0.5mg至300mg單次給藥和1mg至100mg多次給藥，艾托格列凈的血漿Cmax和AUC隨劑量成比例增加。15mg劑量給藥后，艾托格列凈的絕對口服生物利用度約為100％。 食物影響 高脂高熱量餐時給藥，與空腹狀態(tài)相比，艾托格列凈的Cmax下降29％，Tmax延遲1小時，但AUC不變。所觀察到的食物對艾托格列凈藥代動力學的影響無臨床意義，艾-托格列凈可與或不與食物同服。在3期臨床試驗中，艾托格列凈給藥未考慮進餐影響。 分布 單次靜脈給藥后艾托格列凈的平均穩(wěn)態(tài)分布容積為85.5L。艾托格列凈的血漿蛋白結(jié)合率為93.6％，并且不依賴于艾托格列凈血藥濃度。在腎功能或肝功能不全患者中，血漿蛋白結(jié)合率不受影響。艾托格列凈的血液-血漿濃度比為0.66。 代謝 代謝是艾托格列凈的主要清除機制。艾托格列凈的主要代謝途徑是UGT1A9和UGT2B7介導的O-葡萄糖醛酸化為兩種葡糖苷酸，這兩種葡糖苷酸在臨床相關(guān)濃度下無藥理學活性。CYP介導的艾托格列凈（氧化）代謝在人體中所占比重很小（12％）。 排泄 靜脈給予100μg劑量后，平均全身血漿清除速率為11.2L/小時?；谌后w藥代動力學分析估算，腎功能正常的2型糖尿病患者的平均消除半衰期為16.6小時。健康受試者口服給予[14C]-艾托格列凈溶液后，大約分別有40.9％和50.2％的藥物相關(guān)放射性經(jīng)糞便和尿液排泄。其中33.8％以原形艾托格列凈經(jīng)糞便排泄，僅有給藥劑量的1.5％以原型形式經(jīng)尿液排泄。可能是由于葡糖苷酸代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁排泄并隨后水解至母體化合物所致。 特殊人群 腎功能不全患者 在具有輕度、中度或重度腎功能不全（根據(jù)eGFR確定）的2型糖尿病患者中進行的一項1期臨床藥理學研究中，艾托格列凈15mg單次給藥后，相對于腎功能正常的受試者，艾托格列凈的AUC平均升高≤1.7倍。艾托格列凈AUC的增加幅度被認為無臨床意義。在不同腎功能組之間，艾托格列凈的Cmax值不存在具有臨床意義的差異。隨著腎功能不全嚴重程度的增加，24小時葡萄糖排泄量逐漸下降。腎功能不全患者中，艾托格列凈的血漿蛋白結(jié)合率不受影響。 肝功能不全患者 中度肝功能不全（基于Child-Pugh分類標準）不導致艾托格列凈暴露量升高。與肝功能正?；颊呦啾?，艾托格列凈的AUC下降約13％，Cmax下降約21％。艾托格列凈暴露水平的這種下降被認為無臨床意義。目前尚無在Child-PughC類（重度）肝功能不全患者中的臨床用藥經(jīng)驗。中度肝功能不全患者中，艾托格列凈的血漿蛋白結(jié)合率不受影響。 兒童患者 目前尚未在兒童患者中進行艾托格列凈的研究。 年齡、體重、性別和種族的影響 基于群體藥代動力學分析，年齡、體重、性別和種族對艾托格列凈的藥代動力學無臨床意義的影響。

貯藏

密封，不超過30個保存。

包裝

鋁鋁泡罩包裝,7片/板;1板/盒、2板/盒;

有效期

36個月。

執(zhí)行標準

進口藥品注冊標準JX20190140

批準文號

國藥準字HJ20200023

藥品上市許可持有人

名稱:MerckSharp&DohmeB.V. 注冊地址:Waarderweg39,2031BNHaarlem,TheNetherlands.

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境內(nèi)聯(lián)系機構(gòu)

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