海馳100mg*1片

藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng)：阿伐那非片
英文名稱(chēng)：Avana?lTablets
漢語(yǔ)拼音：Afa’nafeiPian

成份

本品主要成份為阿伐那非。輔料：甘露醇、低取代羥丙纖維素、羥丙纖維素、富馬酸、碳酸鈣、硬脂酸鎂。 化學(xué)名稱(chēng)：4-（[3-氯代-4-甲氧基芐基）氨基]-2-（[2S）-2（-羥甲基）吡咯烷-1-基]-N（-嘧啶-2-基甲基）嘧啶-5-甲酰胺。 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C23H26CIN7O3 分子量：483.95

性狀

本品為白色或類(lèi)白色片。

適應(yīng)癥

本品適用于治療陰莖勃起功能障礙。

規(guī)格

（1）100mg　（2）200mg

用法用量

推薦起始劑量為100mg，于性活動(dòng)前約15分鐘按需口服。根據(jù)個(gè)體療效和耐受性，劑量可增加至200mg，于性活動(dòng)前約15分鐘服用，或減少至50mg，于性活動(dòng)前30分鐘服用。應(yīng)使用可產(chǎn)生療效的最小劑量。 推薦的最高給藥頻率為每天一次。治療時(shí)需要性刺激以達(dá)到治療作用?？膳c食物同服或不與食物同服。 聯(lián)合用藥： （1）硝酸酯類(lèi)藥物：禁止與任何形式的硝酸酯類(lèi)藥物合并用藥（見(jiàn)[禁忌]）。 （2）α受體阻滯劑：如本品需要與α受體阻滯劑合并用藥，在開(kāi)始使用本品治療前，患者需接受穩(wěn)定劑量的α受體阻滯劑治療，且本品需從50mg劑量開(kāi)始用藥（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用]）。 （3）CYP3A4抑制劑：對(duì)于正在合并使用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑（包括酮康唑、利托那韋、阿 扎那韋、克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韋、沙奎那韋和泰利霉素）的患者不可使用本品。 對(duì)于正在合并使用中效CYP3A4抑制劑（包括紅霉素、安普那韋、阿瑞匹坦、地爾硫卓、氟康唑、福沙那韋和維拉帕米）的患者，本品的推薦最大劑量為50mg，用藥頻率不能超過(guò)24小時(shí)1次。

不良反應(yīng)

國(guó)外同品種臨床試驗(yàn)： 因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在不同條件下進(jìn)行的，不能將一種藥物在臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率與另一種藥物在臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行直接比較，并且臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率可能無(wú)法反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。 在國(guó)外臨床試驗(yàn)中，共2215名男性服用了阿伐那非。試驗(yàn)中阿伐那非片為按需使用，其中有493名患者使用阿伐那非片6個(gè)月或以上，有153名患者使用阿伐那非片12個(gè)月或以上。 在3項(xiàng)為期3個(gè)月的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，患者平均年齡為56.4歲（23~88歲）。83.9％為白人，13.8％為黑人，1.4％為亞裔，小于1％為西班牙裔。41.1％為吸煙者或既往有吸煙史，30.6％患有糖尿病。 使用阿伐那非片50mg、100mg、200mg的患者因不良反應(yīng)中止用藥的比例分別為1.4％、2.0％和2.0％，安慰劑組為1.7％。 表1列出了在這3項(xiàng)臨床試驗(yàn)中按照推薦方法服用阿伐那非（按需服藥）報(bào)告的不良反應(yīng)。 阿伐那非片的任一劑量組中發(fā)生率≥1％且＜2％，且大于安慰劑組的不良反應(yīng)包括：上呼吸道感染（URI）、支氣管炎、流感、鼻竇炎、鼻竇充血、高血壓、消化不良、惡心、便秘和發(fā)疹。 上述隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中的2項(xiàng)試驗(yàn)在后期合并進(jìn)行了一項(xiàng)開(kāi)放、長(zhǎng)期的擴(kuò)展試驗(yàn)，共用藥52周。712例患者參與這項(xiàng)開(kāi)放擴(kuò)展試驗(yàn)，平均年齡為56.4歲（23~88歲）。因服用阿伐那非片（50mg、100mg或200mg）產(chǎn)生不良反應(yīng)而中止用藥的患者比例為2.8％。 在該擴(kuò)展試驗(yàn)中，所有入選患者服用阿伐那非片的初始劑量均為100mg。在試驗(yàn)期間的任何時(shí)候，患者可根據(jù)個(gè)人對(duì)治療的反應(yīng)將劑量增加到200mg或減少到50mg。共有536名（約75％）患者劑量增加到200mg，有5名（少于1％）患者劑量減少到50mg。 表2列出了在該開(kāi)放擴(kuò)展試驗(yàn)中按照推薦方法服用阿伐那非（按需服藥）報(bào)告的不良反應(yīng)。 在開(kāi)放擴(kuò)展研究中，發(fā)生率≥1％且＜2％的不良反應(yīng)包括：上呼吸道感染（URI）、流感、鼻竇炎、支氣管炎、眩暈、背痛、關(guān)節(jié)痛、高血壓及腹瀉。 上述3項(xiàng)為期3個(gè)月的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)和/或持續(xù)12個(gè)月的開(kāi)放、長(zhǎng)期擴(kuò)展試驗(yàn)中，發(fā)生率＜1％的不良事件如下所示。尚不能確定與阿伐那非的因果關(guān)系。未列出的不良事件包括：程度輕微的不良事件，與藥物使用 沒(méi)有合理關(guān)系的不良事件，以及報(bào)告不嚴(yán)謹(jǐn)而無(wú)臨床意義的不良事件等。 全身反應(yīng)：外周水腫、疲勞。 心血管系統(tǒng)：心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、深靜脈血栓、心悸。 消化系統(tǒng)：胃炎、胃食管反流病、低血糖、血糖升高、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、口咽疼痛、胃部不適、嘔吐。 骨骼肌肉系統(tǒng)：肌肉痙攣、骨骼肌肉疼痛、肌痛、肢體疼痛。 神經(jīng)系統(tǒng)：抑郁、失眠、嗜睡、眩暈。 呼吸系統(tǒng)：咳嗽、活動(dòng)時(shí)呼吸困難、鼻出血、喘息。 皮膚及其附屬器：瘙癢。 泌尿生殖系統(tǒng)：龜頭炎、勃起增強(qiáng)、血尿、腎石癥、尿頻、尿路感染。 在另一項(xiàng)為期3個(gè)月的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，298例接受保留雙側(cè)神經(jīng)的前列腺癌根治術(shù)的患者，平均年齡為58.4歲（40~70歲）。 表3列出了此研究中報(bào)告的不良反應(yīng)。 一項(xiàng)為期2個(gè)月的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)在435名平均年齡為58.2歲（24~86歲）的受試者中進(jìn)行，以確定阿伐那非的起效時(shí)間，定義為開(kāi)始用藥后到第一次發(fā)生足以進(jìn)行性活動(dòng)勃起的時(shí)間。表4列出了服用阿伐那非片的患者中發(fā)生率≥2％的不良反應(yīng)。 在所有服用各種劑量阿伐那非片的試驗(yàn)中，1例患者發(fā)生色覺(jué)改變。 上市后經(jīng)驗(yàn)： 眼科：非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變（NAION）是視力下降包括永久性視力喪失的一個(gè)原因，在5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑上市后應(yīng)用中，均有與用藥時(shí)間相關(guān)的NAION的罕見(jiàn)報(bào)告。在大多數(shù)但非所有情況下，這些患者具有潛在的患NAION的解剖學(xué)或血管方面的基礎(chǔ)或危險(xiǎn)因素，包括但不限于：低杯盤(pán)比（“視盤(pán)擁擠”）、年齡超過(guò)50歲、糖尿病、高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病、高脂血癥和吸煙（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。

禁忌

1.硝酸酯類(lèi)藥物： 正在服用任何形式的硝酸酯類(lèi)藥物的患者，無(wú)論是規(guī)律服用和/或間斷服用，均禁用本品。本品對(duì)一氧化氮/環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）通路的作用，可增強(qiáng)硝酸酯類(lèi)藥物的降壓作用。 使用本品的患者，如果出現(xiàn)危及生命的情況必須使用硝酸酯類(lèi)藥物時(shí)，距離最后一次使用本品至少12小時(shí)以上時(shí)方可使用硝酸酯類(lèi)藥物。在這種情況下，必須在進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)等嚴(yán)密醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)的條件下使用硝酸酯類(lèi)藥物。（見(jiàn)[用法用量]） 2.過(guò)敏反應(yīng)： 已知對(duì)本品中任何成份過(guò)敏的患者禁用。已有出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道，過(guò)敏反應(yīng)包括瘙癢和眼瞼腫脹。 3.與鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（GC）激動(dòng)劑合用： 正在使用GC激動(dòng)劑的患者禁用本品，如利奧西呱。PDE5抑制劑，包括阿伐那非，可能會(huì)增強(qiáng)GC激動(dòng)劑的降壓作用。 4.醫(yī)生在開(kāi)具本品處方前應(yīng)考慮已有心血管疾病患者性活動(dòng)的潛在心臟風(fēng)險(xiǎn)。以下患者禁用本品： ①過(guò)去6個(gè)月內(nèi)患有心肌梗死、中風(fēng)或危及生命的心律失常的患者； ②低血壓（血壓<90/50mmHg）或高血壓（血壓>170/100mmHg）患者； ③不穩(wěn)定型心絞痛、性交時(shí)心絞痛，或心功能紐約分級(jí)2級(jí)或以上的充血性心力衰竭患者。 5.嚴(yán)重肝損害患者（Child-Pugh分級(jí)為C級(jí)）和嚴(yán)重腎損害患者（肌酐清除率<30ml/min）禁用本品。 6.因非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變（NAION）導(dǎo)致單眼視力喪失的患者禁用本品，無(wú)論該事件是否與先前的PDE5抑制劑暴露有關(guān)。 7.已知的遺傳性退行性視網(wǎng)膜疾病患者禁用本品。 8.使用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑（包括酮康唑、利托那韋、阿扎那韋、克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韋、沙奎那韋和泰利霉素）的患者禁用本品。

注意事項(xiàng)

1.心血管風(fēng)險(xiǎn) 既往存在心血管疾病的患者進(jìn)行性活動(dòng)時(shí)有潛在的心血管風(fēng)險(xiǎn)。因此，心血管狀態(tài)不宜進(jìn)行性活動(dòng)的患者一般不應(yīng)使用包括阿伐那非在內(nèi)的治療勃起功能障礙的藥物。（見(jiàn)[禁忌]）?；加凶笮氖伊鞒龅拦Ｗ瑁ɡ纾褐鲃?dòng)脈瓣狹窄，特發(fā)性肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄）和血壓自主調(diào)節(jié)嚴(yán)重受損的患者對(duì)血管擴(kuò)張劑特別敏感，包括阿伐那非。與其他PDE5抑制劑一樣，阿伐那非具有全身血管擴(kuò)張作用，可能增加其他抗高血壓藥物的降壓作用。200mg阿伐那非能使健康志愿者的坐位血壓短暫下降，收縮壓下降8.0mmHg，舒張壓下降3.3mmHg，用藥后1小時(shí)下降最多。在大多數(shù)患者中此種作用影響甚微，但醫(yī)生在開(kāi)具本品處方前，需仔細(xì)考慮有潛在心血管疾病的患者是否會(huì)因上述作用產(chǎn)生不利影響，特別是綜合考慮性活動(dòng)的影響。 2.與CYP3A4抑制劑合用 阿伐那非主要通過(guò)CYP450亞型3A4（CYP3A4）代謝。CYP3A4抑制劑可能降低阿伐那非的清除率，升高阿伐那非的血藥濃度。對(duì)于正在合并使用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑（包括酮康唑、利托那韋、阿扎那韋、克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韋、沙奎那韋和泰利霉素）的患者不可使用本品（見(jiàn)[藥物相互作用]）。對(duì)于正在合并使用中效CYP3A4抑制劑（包括紅霉素、安普那韋、阿瑞匹坦、地爾硫卓、氟康唑、福沙那韋和維拉帕米）的患者，本品的推薦最大劑量為50mg，用藥頻率不能超過(guò)24小時(shí)1次（見(jiàn)[藥物相互作用]）。 3.勃起時(shí)間延長(zhǎng) 已有服用其他PDE5抑制劑勃起時(shí)間超過(guò)4小時(shí)和異常勃起（痛性勃起超過(guò)6個(gè)小時(shí)）的報(bào)告。如持續(xù)勃起時(shí)間超過(guò)4小時(shí)，患者應(yīng)立即就醫(yī)。如異常勃起未得到即刻處理，陰莖組織將可能受到損害并可能導(dǎo)致永久性的勃起功能喪失。以下疾病患者慎用阿伐那非：陰莖解剖畸形（如陰莖偏曲、海綿體纖維化或Peyronie氏病），易引起陰莖異常勃起的疾?。ㄈ珑牋罴?xì)胞貧血、多發(fā)性骨髓瘤或白血?。?。 4.對(duì)眼睛的影響 醫(yī)生應(yīng)告知患者，若出現(xiàn)單眼或雙眼突然失明，應(yīng)立即停止服用所有PDE5抑制劑，包括阿伐那非，并向醫(yī)生咨詢(xún)。該情況可能是非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變（NAION）的表現(xiàn)，NAION是罕見(jiàn)并且可引起視力下降包括永久性喪失的一種疾病，在所有PDE5抑制劑的上市后應(yīng)用中均有與用藥時(shí)間相關(guān)的NAION的罕見(jiàn)報(bào)告。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在年齡≥50歲的男性中，NAION的年發(fā)生率為2.5~11.8/10萬(wàn)人。一項(xiàng)觀察性研究評(píng)估了與NAION發(fā)生前較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)使用過(guò)PDE5抑制劑相比，短時(shí)間內(nèi)（在5個(gè)半衰期內(nèi)）使用過(guò)PDE5抑制劑對(duì)NAION發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響。結(jié)果顯示，NAION發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加了約2倍，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估值為2.15（95％CI：1.06，4.34）。一項(xiàng)類(lèi)似的研究報(bào)告了一致的結(jié)果，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估值為2.27（95％CI：0.99，5.20）。NAION的其他風(fēng)險(xiǎn)因素（例如：視神經(jīng)盤(pán)“擁擠”），可能參與這些研究中發(fā)生的NAION。無(wú)論是罕見(jiàn)的上市后報(bào)告，還是在觀察性研究中使用PDE5抑制劑與NAION的關(guān)聯(lián)性，都沒(méi)有證實(shí)使用PDE5抑制劑和NAION之間的因果關(guān)系（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。醫(yī)生應(yīng)該考慮使用PDE5抑制劑是否會(huì)對(duì)具有潛在NAION風(fēng)險(xiǎn)因素的患者造成不良影響。發(fā)生過(guò)NAION的患者再次發(fā)生NAION的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增高。因此，這些患者應(yīng)該謹(jǐn)慎使用PDE5抑制劑（包括阿伐那非），且應(yīng)該在預(yù)期獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的情況下使用這類(lèi)藥物。與一般人群相比，視神經(jīng)盤(pán)“擁擠”的患者也被認(rèn)為具有較高的NAION風(fēng)險(xiǎn)，但是尚沒(méi)有足夠的證據(jù)支持以是否存在這種異常來(lái)篩選PDE5抑制劑（包括阿伐那非）的潛在使用者。 5.突發(fā)聽(tīng)力喪失 PDE5抑制劑的使用與突然發(fā)生聽(tīng)力減退或喪失有關(guān)，可伴有耳鳴或頭暈。但不能確定此癥狀的發(fā)生是與PDE5抑制劑直接相關(guān)還是與其他因素相關(guān)（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。應(yīng)建議出現(xiàn)這些癥狀的患者停用本品并立即就醫(yī)。 6.α受體阻滯劑和其他抗高血壓藥物 醫(yī)生應(yīng)告知患者，阿伐那非有增強(qiáng)α受體阻滯劑和其他抗高血壓藥物降壓作用的潛在可能。（見(jiàn)[藥物相互作用]）PDE5抑制劑與α受體阻滯劑合用時(shí)需謹(jǐn)慎。PDE5抑制劑（包括阿伐那非）和α-受體阻滯劑均是具有降壓作用的血管擴(kuò)張劑。當(dāng)合用血管擴(kuò)張劑時(shí)，預(yù)計(jì)對(duì)血壓的作用可能累加。在部分患者中，這兩類(lèi)藥物合用可顯著降低血壓，導(dǎo)致癥狀性低血壓（例如：頭暈、頭暈?zāi)垦?、昏厥）?應(yīng)注意以下情況：?患者在使用PDE5抑制劑進(jìn)行治療前，對(duì)α受體阻滯劑治療應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定的狀態(tài)。單獨(dú)服用α受體阻滯劑治療血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，合用PDE5抑制劑后發(fā)生癥狀性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加。?接受α受體阻滯劑治療已達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)的患者，PDE5抑制劑應(yīng)從最低劑量開(kāi)始服用（本品為50mg）。?對(duì)于已經(jīng)服用理想劑量PDE5抑制劑的患者，接受α受體阻滯劑治療應(yīng)從最低劑量開(kāi)始。同時(shí)服用PDE5抑制劑，隨著α受體阻滯劑劑量的逐步增加，可能進(jìn)一步降低血壓。聯(lián)合應(yīng)用PDE5抑制劑與α受體阻滯劑的安全性可能還會(huì)受其他因素的影響，包括血容量不足和其他抗高血壓藥物（見(jiàn)[用法用量]和[藥物相互作用]）。 7.酒精 應(yīng)使患者知道酒精和PDE5抑制劑（包括阿伐那非）均為血管擴(kuò)張劑。當(dāng)血管擴(kuò)張劑合用時(shí)，降壓作用會(huì)比單用時(shí)增強(qiáng)。因此，醫(yī)生應(yīng)告知患者大量飲酒（例如：大于3個(gè)酒精單位）時(shí)合用阿伐那非可能會(huì)增加體位性癥狀和體征的發(fā)生，包括心率加快、直立性血壓降低、頭暈和頭痛。（見(jiàn)[藥物相互作用]） 8.與其他PDE5抑制劑或其他勃起功能障礙治療的合并用藥 本品與其他治療陰莖勃起功能障礙的方法合用的安全性和有效性尚未經(jīng)研究。因此，不推薦聯(lián)合使用。 9.對(duì)出血的影響 目前未知本品在出血性疾病患者和活動(dòng)性消化道潰瘍患者中的安全性。體外實(shí)驗(yàn)中，本品可增強(qiáng)硝普鈉（一種一氧化氮[NO]供體）的抗人類(lèi)血小板凝集作用。 10.有關(guān)性傳播疾病的患者咨詢(xún)建議 阿伐那非對(duì)性傳播疾病無(wú)保護(hù)作用。應(yīng)告知患者采取必要的措施預(yù)防性傳播疾?。òㄈ祟?lèi)免疫缺陷病毒，HIV）。

孕婦及哺乳期婦女用藥

本品不適用于婦女。

兒童用藥

阿伐那非不適用于兒童。18歲以下患者的有效性和安全性尚未確定。

老年用藥

阿伐那非國(guó)外臨床試驗(yàn)中65歲或以上的受試者約占23％。65歲以上患者的有效性和安全性與年輕患者相比總體無(wú)差異，因此無(wú)需僅因?yàn)槟挲g而調(diào)整用藥劑量。但需注意部分老年患者對(duì)藥物的敏感性更高（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。

藥物相互作用

1.與阿伐那非潛在的藥效學(xué)相互作用 硝酸酯類(lèi)藥物正在服用任何形式的硝酸酯類(lèi)藥物的患者禁用本品。在臨床藥理學(xué)試驗(yàn)中，阿伐那非可增強(qiáng)硝酸酯類(lèi)藥物的降壓作用。使用本品的患者，如果出現(xiàn)危及生命的情況必須使用硝酸酯類(lèi)藥物時(shí)，距離最后一次使用本品至少12小時(shí)以上時(shí)方可使用硝酸酯類(lèi)藥物。在這種情況下，必須在進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)等嚴(yán)密醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)的條件下使用硝酸酯類(lèi)藥物。（見(jiàn)[用法用量]和[禁忌]） α受體阻滯劑 PDE5抑制劑與α受體阻滯劑合用時(shí)需謹(jǐn)慎。PDE5抑制劑（包括阿伐那非）和α-受體阻滯劑均是具有降壓作用的血管擴(kuò)張劑。當(dāng)合用血管擴(kuò)張劑時(shí)，預(yù)計(jì)對(duì)血壓的作用可能累加。在部分患者中，這兩類(lèi)藥物合用可顯著降低血壓，導(dǎo)致癥狀性低血壓（例如：頭暈、頭暈?zāi)垦?、昏厥）。（?jiàn)[用 法用量]和[注意事項(xiàng)]） 抗高血壓藥 PDE5抑制劑（包括阿伐那非）是輕度的全身血管擴(kuò)張劑。一項(xiàng)臨床藥理試驗(yàn)評(píng)價(jià)了阿伐那非對(duì)幾種降壓藥物（氨氯地平和依那普利）降壓療效的增強(qiáng)作用。與安慰劑相比，200mg阿伐那非單次與上述降壓藥物聯(lián)用，會(huì)使血壓進(jìn)一步下降3~5mmHg。（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥理毒理]） 酒精 酒精和PDE5抑制劑（包括阿伐那非）均為血管擴(kuò)張劑。當(dāng)血管擴(kuò)張劑合用時(shí)，降壓作用會(huì)比單用時(shí)增強(qiáng)。因此，大量飲酒（例如：大于3個(gè)酒精單位）時(shí)合用阿伐那非可能會(huì)增加體位性癥狀和體征的發(fā)生，包括心率加快、直立性血壓降低、頭暈和頭痛。（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]） 2.其他藥物對(duì)阿伐那非的作用 阿伐那非是CYP3A4的底物，且主要通過(guò)CYP3A4代謝。研究表明，抑制CYP3A4的藥物會(huì)增加阿伐那非的暴露水平。（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]） 強(qiáng)效CYP3A4抑制劑 CYP3A4的選擇性強(qiáng)抑制劑酮康唑（400mg/天）能使阿伐那非50mg單劑量給藥的全身暴露量（AUC）以及最大血藥濃度（Cmax）分別增加13倍和3倍，且阿伐那非的半衰期延長(zhǎng)至約9小時(shí)。其他強(qiáng)效CYP3A4抑制劑（例如：伊曲康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、茚地那韋、阿扎那韋和泰利霉素）有類(lèi)似的作用。正在服用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑的患者不應(yīng)使用本品。（見(jiàn)[用法用量]和[注意事項(xiàng)]）HIV蛋白酶抑制劑－利托那韋（600mg，每日2次）是一種強(qiáng)效CYP3A4抑制劑，也能抑制CYP2C9，可使健康受試者單次服用阿伐那非50mg的Cmax和AUC分別增加約2倍和13倍，且阿伐那非的半衰期延長(zhǎng)至約9小時(shí)。正在服用利托那韋的患者不應(yīng)使用本品。 中效CYP3A4抑制劑 在健康受試者，紅霉素（500mg，每日2次）使單次服用阿伐那非200mg的Cmax和AUC分別增加約2倍和3倍，阿伐那非的半衰期延長(zhǎng)至約8小時(shí)。預(yù)計(jì)中效CYP3A4抑制劑（例如：紅霉素、安瑞那韋、阿瑞匹坦、地爾硫卓、氟康唑、福沙那韋和維拉帕米）有類(lèi)似作用。因此，合并使用中效CYP3A4抑制劑的患者，阿伐那非的最大推薦劑量為50mg，用藥頻率不能超過(guò)24小時(shí)1次。（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）雖然尚未研究特定的相互作用，其他CYP3A4抑制劑（包括葡萄柚汁）也可能增加阿伐那非的暴露量。 弱CYP3A4抑制劑 未進(jìn)行與弱CYP3A4抑制劑的體內(nèi)藥物相互作用研究。 CYP3A4底物 氨氯地平（5mg，每天1次）與阿伐那非200mg聯(lián)用時(shí)，阿伐那非的Cmax和AUC分別升高約22％和70％。且阿伐那非的半衰期延長(zhǎng)至約10小時(shí)。氨氯地平的Cmax和AUC分別降低約9％和4％。 細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)劑 未評(píng)估CYP誘導(dǎo)劑對(duì)阿伐那非藥代動(dòng)力學(xué)的潛在影響。不推薦阿伐那非與CYP誘導(dǎo)劑合用。 3.阿伐那非對(duì)其他藥物的潛在作用 體外試驗(yàn) 阿伐那非對(duì)CYP1A1/2、2A6、2B6和2E1無(wú)作用（IC50大于100μmoL），對(duì)其他亞型（CYP2C8、2C9、2C19、2D6、3A4）僅有弱抑制作用。阿伐那非的主要循環(huán)代謝產(chǎn)物（M4和M16）對(duì)CYPs1A、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4無(wú)作用。阿伐那非及其代謝產(chǎn)物（M4和M16）對(duì)CYPs1A、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1或3A4無(wú)顯著的臨床抑制作用。 體內(nèi)試驗(yàn) 華法林－單次口服200mg阿伐那非不會(huì)改變使用華法林后的PT或INR，不影響膠原誘導(dǎo)的血小板聚集，也不影響R-或S-華法林（2C9的底物）的AUC或Cmax。 地昔帕明－單次口服200mg阿伐那非會(huì)使單次口服50mg地昔帕明（CYP2D6的底物）的AUC和Cmax分別升高5.7％和5.2％。奧美拉唑－單次口服200mg阿伐那非會(huì)使每天1次口服40mg、服用8天奧美拉唑（CYP2C19的底物）的AUC和Cmax分別升高5.9％和8.6％。羅格列酮－單次口服200mg阿伐那非會(huì)使單次口服8mg羅格列酮（CYP2C8的底物）的AUC升高2.0％、Cmax下降14％。氨氯地平－單次口服200mg阿伐那非不影響氨氯地平（CYP3A4的底物，每天1次口服5mg）的藥代動(dòng)力學(xué)。酒精－單次口服200mg阿伐那非不影響酒精（0.5g乙醇/kg）的血漿濃度（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。

藥物過(guò)量

健康受試者單次給藥劑量達(dá)800mg，患者多次給藥劑量達(dá)300mg。當(dāng)發(fā)生藥物過(guò)量時(shí)，應(yīng)根據(jù)需要采取標(biāo)準(zhǔn)支持療法。腎臟透析不會(huì)加快本品的清除，因?yàn)榘⒎ツ欠桥c血漿蛋白結(jié)合率高，且不主要通過(guò)尿液消除。

藥理毒理

藥理作用 性刺激過(guò)程中，陰莖因陰莖動(dòng)脈和陰莖海綿體平滑肌松弛引起陰莖血流增加而勃起。這一反應(yīng)是通過(guò)神經(jīng)末梢和內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一氧化氮（NO）介導(dǎo)的，NO刺激平滑肌細(xì)胞合成環(huán)磷鳥(niǎo)苷（cGMP），cGMP導(dǎo)致平滑肌松弛，增加陰莖海綿體血流。阿伐那非通過(guò)抑制磷酸二酯酶5（PDE5），可增加cGMP，從而增強(qiáng)勃起功能。阿伐那非對(duì)離體人海綿體平滑肌無(wú)直接松弛作用，雖然通過(guò)抑制PDE5能增強(qiáng)NO的作用，但因局部NO的釋放需要性刺激，因此在沒(méi)有性刺激時(shí)PDE5抑制劑不起作用。體外試驗(yàn)結(jié)果顯示阿伐那非對(duì)PDE5具有選擇性。其對(duì)PDE5的作用遠(yuǎn)強(qiáng)于對(duì)其它已知的磷酸二酯酶類(lèi)型（強(qiáng)于對(duì)PDE6的100倍，強(qiáng)于對(duì)PDE4、PDE8和PDE10的1,000倍，強(qiáng)于對(duì)PDE2和PDE7的5,000倍，強(qiáng)于對(duì)PDE1、PDE3、PDE9和PDE11的10,000倍）。阿伐那非對(duì)PDE5作用強(qiáng)于對(duì)PDE6的100倍，PDE6主要存在視網(wǎng)膜，與光傳導(dǎo)有關(guān)。除了人海綿體平滑肌，PDE5還存在于其他組織中，包括血小板、血管、內(nèi)臟平滑肌、骨骼肌、腦、心臟、肝臟、腎臟、肺、胰腺、前列腺、膀胱、睪丸和精囊。 阿伐那非抑制這些組織中PDE5可能是NO體外增強(qiáng)抗血小板聚集和體內(nèi)擴(kuò)張外周血管作用的基礎(chǔ)。 毒理研究 一般毒性： 在不同種屬的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，動(dòng)物在Cmax約為人最大推薦劑量（MRHD）的5-8倍以及AUC約為人MRHD的8-30倍時(shí)，可見(jiàn)中樞毒性，包括共濟(jì)失調(diào)、震顫、驚厥、活動(dòng)減少、俯臥和/或平臥。 遺傳毒性： 阿伐那非Ames試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢和肺細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)以及大鼠程序外DNA合成試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性： 在大鼠生育力-早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，雄性大鼠在交配前28天直至處死，雌性大鼠在交配前14天直至妊娠第7天，給予阿伐那非100、300或1000mg/kg/日。雄性大鼠在暴露量約為人MRHD200mg的11倍時(shí)可見(jiàn)生育力下降、精子無(wú)活力或活力下降、發(fā)情周期改變、異常精子（頭部缺陷精子）比例增加。在停藥9周時(shí)，精子的異常改變可見(jiàn)恢復(fù)。大鼠在NOAEL劑量下（300mg/kg/日）與人MRHD200mg時(shí)的全身暴露量基本一致。 進(jìn)行了大鼠和兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)。大鼠在妊娠期第6天至第17天灌胃給予阿伐那非100、300或1000mg/kg/日，在劑量達(dá)300mg/kg/日（以AUC計(jì)，約為人MRHD200mg的8倍）時(shí)未見(jiàn)致畸性、胚胎和胎仔毒性。在母體毒性劑量下（1000mg/kg/日），可見(jiàn)胚胎重量下降，但未見(jiàn)致畸性。兔在妊娠期第6天至第18天灌胃給予阿伐那非30、60、120或240mg/kg/日，在暴露量約為人MRHD的6倍時(shí)未見(jiàn)致畸性。在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，大鼠在妊娠期第6天至哺乳期第20天灌胃給予阿伐那非100、300或600mg/kg/日，在≥300mg/kg/日劑量下（暴露量≥人MRHD的17倍）子代生長(zhǎng)成熟速度降低。在各劑量下，母體和子代的生育力、行為均未見(jiàn)明顯影響。本試驗(yàn)條件下，大鼠發(fā)育毒性的NOAEL劑量為100mg/kg/日，暴露量約為人MRHD的2倍。 致癌性： CD-1小鼠至少98周每日灌胃給予阿伐那非100、200、600mg/kg/日（以AUC計(jì)，約為MRHD的11倍），SD大鼠至少100周每日灌胃給予阿伐那非100、300、1000mg/kg/日（以AUC計(jì)，雄鼠和雌鼠分別約為人MRHD的8倍和34倍），均未見(jiàn)致癌性。

藥代動(dòng)力學(xué)

國(guó)外同品種完成的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，健康男性志愿者單次口服阿伐那非50mg或200mg后測(cè)得的平均血漿濃度如下圖所示。阿伐那非的藥代動(dòng)力學(xué)在12.5~600mg范圍內(nèi)與劑量成比例。 結(jié)合率與總藥物濃度、患者年齡、腎臟和肝臟功能無(wú)關(guān)。 據(jù)健康志愿者服藥45~90分鐘后精液檢測(cè)的結(jié)果，患者精液中阿伐那非含量不足服藥劑量的0.0002％。 代謝和排泄 阿伐那非主要通過(guò)肝臟代謝清除，主要代謝酶為CYP3A4，少量為CYP2C。主要循環(huán)代謝產(chǎn)物M4和M16的血漿濃度分別約為母體化合物的23％和29％。M4代謝物對(duì)PDE5的體外抑制作用為阿伐那非的18％，約占阿伐那非藥理作用的4％。M16代謝物對(duì)PDE5沒(méi)有抑制作用。阿伐那非在人體內(nèi)被廣泛代謝?？诜o藥后，阿伐那非以代謝產(chǎn)物的形式主要從糞便排泄（約為口服劑量的62％），較少部分從尿中排泄（約為口服量的21％）。阿伐那非的終末消除半衰期約為5小時(shí)。 老年人 比較了在14名健康老年男性志愿者（65~80歲）和18名健康年輕男性志愿者（18~43歲）單次口服200mg阿伐那非的藥代動(dòng)力學(xué)。與年輕組相比，老年組的AUC0~inf升高了6.8％，Cmax降低了2.1％。但需注意部分老年患者對(duì)藥物的敏感性更高。（見(jiàn)[老年用藥]） 腎損害 在9名輕度（60mL/min≤肌酐清除率＜90mL/min）和10名中度（30mL/min≤肌酐清除率＜60mL/min）腎損害患者中評(píng)估了單次口服200mg阿伐那非的藥代動(dòng)力學(xué)。與腎功能正常的健康志愿者相比，輕度腎損害患者的AUC0~inf下降2.9％，Cmax升高2.8％；中度腎損害患者AUC0~inf升高9.1％，Cmax下降2.8％。沒(méi)有重度腎功能不全或進(jìn)行血透的終末期腎病患者的相關(guān)數(shù)據(jù)。 肝損害 在8名輕度肝損害患者（Child-PughA）和8名中度肝損害患者（Child-PughB）中評(píng)估了單次口服200mg阿伐那非的藥代動(dòng)力學(xué)。與肝功能正常的健康志愿者相比，輕度肝損害患者的AUC0~inf升高3.8％，Cmax下降2.7％；中度肝損害患者的AUC0~inf升高11.2％，Cmax下降????％。沒(méi)有重度肝損害患者（Child-PughC）的相關(guān)數(shù)據(jù)。 藥物相互作用 CYP3A4抑制劑對(duì)阿伐那非的影響：強(qiáng)效和中效CYP3A4抑制劑會(huì)增加阿伐那非的血漿濃度。在一項(xiàng)開(kāi)放、隨機(jī)、單序列交叉、三種給藥的平行試驗(yàn)中研究了強(qiáng)效CYP3A4抑制劑酮康唑和利托那韋，以及中效CYP3A4抑制劑紅霉素對(duì)阿伐那非藥代動(dòng)力學(xué)的影響。 強(qiáng)效CYP3A4抑制劑 15名健康男性志愿者連續(xù)5天（第2-6天）每日1次服用400mg酮康唑（200mg/片，2片），第1天和第6天單次服用50mg阿伐那非。比較了第1天和第6天阿伐那非的24小時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)果顯示，與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑酮康唑合用后，阿伐那非的AUC0~inf升高約13倍，Cmax升高約3.1倍。14名健康男性志愿者第2天每日2次服用300mg利托那韋（100mg/片，3片），第3天每日2次服用400mg，第4-8天連續(xù)5天每日2次服用600mg，第1天和第8天服用50mg阿伐那非。比較了第1天和第8天阿伐那非的24小時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)果顯示，與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑利托那韋合用后，阿伐那非的AUC0~inf升高約13倍，Cmax升高約2.4倍。 中效CYP3A4抑制劑 15名健康男性志愿者連續(xù)5天（第2-6天）每12小時(shí)服用500mg紅霉素（250mg/片，2片），第1天和第6天服用200mg阿伐那非（100mg/片，2片）。比較了第1天和第6天阿伐那非的24小時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)果顯示，與中效CYP3A4抑制劑紅霉素合用后，阿伐那非的AUC0~inf升高約??.??倍，Cmax升高約??倍。 阿伐那非對(duì)其他藥物的影響： 華法林 一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、兩周期交叉試驗(yàn)評(píng)估了阿伐那非對(duì)華法林藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的影響。24名健康男性志愿者隨機(jī)口服200mg阿伐那非或安慰劑連續(xù)9天。每個(gè)周期的第3天，志愿者單次服用25mg華法林。比較華法林給藥前和華法林給藥后168小時(shí)R-和S-華法林的藥代動(dòng)力學(xué)、PT和INR；比較華法林給藥前和華法林給藥后24小時(shí)的血小板聚集率。結(jié)果顯示，給予阿伐那非不改變PT、INR和血小板聚集率：分別為23.1秒、2.2和75.5％。當(dāng)與阿伐那非合用時(shí)，S-華法林的AUC0~inf升高約1.6％，Cmax下降約5.2％。 奧美拉唑、羅格列酮和地昔帕明 一項(xiàng)開(kāi)放、三隊(duì)列、交叉試驗(yàn)評(píng)估了阿伐那非對(duì)奧美拉唑（CYP2C19底物）、羅格列酮（CYP2C8底物）、地昔帕明（CYP2D6底物）的藥代動(dòng)力學(xué)影響。19名健康男性志愿者連續(xù)8天（第1-8天）每天1次服用單劑40mg奧美拉唑緩釋膠囊，第8天服用單劑200mg阿伐那非。比較第7天和第8天奧美拉唑12小時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)果顯示，與阿伐那非合用后，奧美拉唑的AUC0~inf升高約5.9％，Cmax升高約8.6％。20名健康男性志愿者單次口服8mg羅格列酮片，然后再口服200mg阿伐那非。比較服用和不服用阿伐那非時(shí)，羅格列酮的24小時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)果顯示，與阿伐那非合用后，羅格列酮的AUC0~inf升高約2％，Cmax下降約14％。20名健康男性志愿者單次口服50mg地昔帕明片后2小時(shí)再口服200mg阿伐那非片。比較服用和不服用阿伐那非時(shí)，地昔帕明的96小時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)果顯示，與阿伐那非聯(lián)用后，地昔帕明的AUC0-inf升高約??.??％， Cmax升高約??.??％。

貯藏

30℃以下密封保存。

包裝

聚三氟氯乙烯/聚氯乙烯固體藥用復(fù)合硬片和藥用鋁箔包裝。 10片/板，1板/盒。1片/板，1板/1盒、2板/1盒；3片/板，1板/1盒、 2板/1盒、3板/1盒、4板/1盒。

有效期

24個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH02442021

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20213212（100mg） 國(guó)藥準(zhǔn)字H20213213（200mg）

藥品上市許可持有人

上市許可持有人：海思科制藥（眉山）有限公司 注冊(cè)地址：四川省眉山市經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)區(qū)東區(qū)順江大道南段53號(hào)

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱(chēng)：海思科制藥（眉山）有限公司 生產(chǎn)地址：四川省眉山市經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)區(qū)東區(qū)順江大道南段53號(hào)