沃瑞沙200mg*7片*3板

藥品名稱

通用名稱:賽沃替尼片 商品名稱:沃瑞沙/ORPATHYS"
英文名稱:SavolitinibTablets
漢語拼音:SaiwotiniPian

成份

本品主要成分為賽沃替尼。 化學名稱:1-(1S)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶6-基)乙基]-6-(1-甲基1H-吡唑:4基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪 分子式:CiHisN, 分子量:345.36

性狀

薄膜衣片，除去包衣后顯白色至黃色。

適應癥

本品用于含鉑化療后疾病進展或不耐受標準含鉑化療的、具有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子(MET)外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌成人患者。 本適應癥是基于一項單臂臨床試驗的客觀緩解率和緩解持續(xù)時間結(jié)果給予的附條件批準。本適應癥的完全批準將取決于后續(xù)開展的確證性試驗的臨床獲益。

規(guī)格

(1)100mg;(2)200mg。

用法用量

本品需在有腫瘤治療經(jīng)驗的醫(yī)生指導下使用。使用本品治療前必須明確有經(jīng)充分驗證的檢測方法檢測到MET外顯子14跳變陽性。 推薦劑量和服用方法 對于體重≥50公斤的患者，建議起始劑量為600mg,每日一-次口服，直到疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。 對于體重<50公斤的患者,建議起始劑量為400mg,每日一次口服，直到疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。 建議每日相同時段在餐后即刻服用本品。 劑量調(diào)整 醫(yī)生應在患者用藥過程中密切監(jiān)測，根據(jù)患者個體的安全性和耐受性調(diào)整用藥，包括暫停本品、降低劑量或永久停用本品。 本品的劑量調(diào)整建議參見表1,不良反應導致治療調(diào)整的建議參見表2。 特殊患者人群 肝功能不全 輕度肝功能不全的患者(總膽紅素ULN;或1.5XULN>總膽紅素>ULN以及任意水平ALT或AST)服用本品無需調(diào)整起始劑量。目前尚無中度和重度肝功能不全患者(總膽紅素>1.5XULN以及任意水平ALT或AST)的研究數(shù)據(jù)，因此中重度肝功能不全患者應在醫(yī)生指導下慎用本品，并嚴密監(jiān)測其肝功能(參見[藥代動力學])。 腎功能不全 輕度和中度腎功能不全患者服用本品無需調(diào)整起始劑量。目前尚無重度腎功能不全患者的研究數(shù)據(jù)。重度腎功能不全患者應在醫(yī)生指導下謹慎服用本品，并嚴密監(jiān)測其腎功能(參見[藥代動力學])。 兒童患者 尚無本品用于18歲以下兒童或青少年患者的臨床數(shù)據(jù)。 老年患者 年齡≥65歲患者無需調(diào)整起始劑量。

不良反應

本說明書描述了在臨床研究中觀察到的判斷為可能由本品引起的不良反應及其近似的發(fā)生率。由于臨床研究是在各種不同條件下進行的，在一-個臨床研究中觀察到的不良反應的發(fā)生率不能與另一個臨床研究觀察到的不良反應發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。 賽沃替尼的安全性數(shù)據(jù)來自于5項臨床試驗，總計有345例腫瘤患者接受本品單藥治療，其中有338例患者[含關(guān)鍵性1期研究的70例MET外顯子14跳變的非小細胞肺癌患者(肺肉瘤樣癌和其他非小細胞肺癌)]暴露于推薦劑量及以上(≥400mg，每日一次)劑量水平。在接受≥400mg劑量的患者中，20.4％的患者因不良反應而暫停治療;導致暫停治療的不良反應(≥1％)為水腫(4.7％)、惡心(3.6％)、嘔吐(3.6％)、發(fā)熱(3.8％)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(2.4％)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(2.1％)、疲乏/乏力(1.89％)、食欲減退(1.5％)、貧血(1.5％)、皮疹(1.5％),以及肝功能異常(1.2％)。15.4％的患者因不良反應而減量;導致減量的不良反應(≥1％)為水腫(4.4％)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(3.6％)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(3.3％)、惡心(1.5％)、疲乏/乏力(1.2％)、發(fā)熱(1.2％)，以及肝功能異常(1.2％)。11.8％的患者(40例)因不良反應而永久停藥;導致永久停藥的不艮反應(≥1％)為肝功能異常(3.8％)、嘔吐(1.5％)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(2.1％)，疲乏/乏力(1.2％)、水腫(1.2％)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(1.2％)，以及嚴重過敏反應(1.2％)。 在接受≥400mg劑量的患者中，常見(≥10％)不良反應為惡心(44.7％)、水腫(40.5％)、疲乏/乏力(31.1％)、嘔吐(31.1％)、食欲減退(21.0％)、低白蛋白血癥(17.2％)、貧血(16.6％)、發(fā)熱(15.79％)、腹瀉(13.6％)，以及肝功能異常(11.8％)。 常見(≥10％)實驗室檢查異常包括天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(18.0％)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(16.3％)， 在接受≥400mg劑量的患者中發(fā)生的不良反應詳見表3。 特定的不良反應 肝毒性 在接受≥400mg劑量的患者中，肝毒性主要表現(xiàn)為天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、低白蛋白血癥、肝功能異常、血膽紅素升高、堿性磷酸酶升高等肝功能檢查異常，大多數(shù)為1~2級;發(fā)生率>1.5％的≥3級的肝毒性事件包括天門冬氨酸氮基轉(zhuǎn)移酶升高(6.2％)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(5.9％)、肝功能異常(5.6％)。從開始服藥到不良反應發(fā)生的中位時間為31天。另外，在肝毒性事件中，藥物誘導的肝損傷(DILI)(所有級別)的發(fā)生率為1.2％，≥3級的DILI的發(fā)生率為0.9％。在所有肝毒性事件中，有1例(0.3％)致死性病例。 發(fā)熱 在接受≥400mg劑量的患者中，發(fā)熱相關(guān)事件主要表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、高熱和流感樣癥狀等，從開始服藥到不良反應發(fā)生的中位時間為20天，大部分為1~2級，沒有死亡的病例報告。 嚴重過敏反應 在接受≥400mg劑量的患者中，符合嚴重不良事件標準的過敏反應包括藥物性超敏反應(0.9％)、速發(fā)過敏反應性休克(0.3％)、超敏反應(0.3％)，從開始服藥到不良反應發(fā)生的中位時間為15天，沒有死亡病例報告。 水腫 在接受≥400mg劑量的患者中，水腫相關(guān)事件包括外周水腫、水腫、面部水腫、外周腫脹、腫脹等，從開始服藥到不良反應發(fā)生的中位時間為50天，大多數(shù)為1~2級;發(fā)生率>1.5％的3級水腫事件僅包括外周水腫(2.4％)，沒有死亡病例報告。

禁忌

有本品嚴重過敏史者或?qū)Ρ酒啡魏纬煞诌^敏者禁用。 妊娠、哺乳期婦女禁用。

注意事項

肝毒性 臨床研究中觀察到本品可能引起肝功能檢查異常和藥物誘導的肝損傷等，多為1~2級，有1例(0.3％)致死性病例。詳情可參見“特定不良反應”。 臨床研究中從開始接受本品至發(fā)生肝毒性的中位時間為31天(范圍1~420天)，經(jīng)過保肝治療以及劑量調(diào)整或暫停用藥后，通?？苫謴椭痢?級或用藥前水平。 使用本品前存在肝臟功能異常風險因素(如肝膽疾病、肝轉(zhuǎn)移、肝功能異常等)的患者需要全面謹慎地評估。治療期間應定期監(jiān)測肝功能(如轉(zhuǎn)氨酶及血膽紅素)，建議開始用藥后前3個月內(nèi)每周監(jiān)測。3個月后可根據(jù)肝功能檢查的結(jié)果調(diào)整監(jiān)測頻率，如每2-3周評估肝功能，必要時調(diào)整劑量或停用本品。(參見[用法用量]中的“劑量調(diào)整”) 嚴重過敏反應 臨床研究中，從開始接受本品至發(fā)生嚴重過敏反應的中位時間為15天(范圍10~90天)。臨床研究中觀察到本品可引起發(fā)熱、寒戰(zhàn)和流感樣癥狀，從開始接受本品至發(fā)熱的中位時間為20天(范圍1~620天)。 本品引起超敏反應(表現(xiàn)為一系列癥狀，包括但不限于:藥物相關(guān)性發(fā)熱、皮膚過敏反應、肝酶升高、血細胞下降、肌痛/關(guān)節(jié)痛)。這些反應可在用藥后數(shù)天至數(shù)周內(nèi)發(fā)生，但大多發(fā)生在用藥后六周內(nèi)。 臨床研究中觀察到某些開始表現(xiàn)為超敏反應的患者短期停藥后，當恢復本品治療時會出現(xiàn)急性嚴重超敏反應，包括速發(fā)過敏反應。 患者疑似發(fā)生本品相關(guān)超敏反應(排除已確認的感染病因)時，應根據(jù)患者具體病情給予相應的治療(如抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素、退熱藥等)并停用本品。待癥狀恢復后，只有在醫(yī)生認為繼續(xù)使用本品的受益超過風險時方可減量用藥。在恢復本品前至少24小時開始預防和伴隨應用抗過敏藥物(如糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥)，恢復本品用藥當天必須在院內(nèi)留觀24小時，恢復本品用藥后需繼續(xù)使用抗過敏藥物至少1周，并由醫(yī)生判斷是否仍需繼續(xù)使用抗過敏藥物。一旦發(fā)生急性超敏反應或速發(fā)過敏反應，必須立即進行醫(yī)學干預，并應永久停用本品，參見[用法用量]。

孕婦及哺乳期婦女用藥

避孕 必須告知育齡女性本品可能傷害胎兒。育齡女性服用本品前需做妊娠檢查以排除妊娠。育齡女性需在治療期間和治療后1個月內(nèi)確保有效避孕。 男性患者需在治療期間和治療后6個月內(nèi)確保有效避孕。 妊娠 動物研究顯示本品具有胚胎和胎兒毒性，尚無本品對孕婦影響的臨床研究。 不建議在妊娠期間使用本品。 哺乳 尚不了解本品及其代謝物是否可經(jīng)人乳分泌。由于對胎兒的潛在風險，應建議母親在接受本品治療過程中避免母乳喂養(yǎng)。 生育力 尚無關(guān)于本品影響生育力的臨床數(shù)據(jù)，因此本品對男性和女性生育力的影響不詳。更多信息請參見[藥理毒理]。

兒童用藥

尚無本品用于18歲以下兒童或青少年患者的臨床資料，故本品用于18歲以下兒童和青少年的安全性和有效性尚不明確。

老年用藥

在本品當前進行或已完成的臨床研究中，共156例老年患者(≥65歲)接受了本品治療，占暴露總?cè)巳旱?5.2％。與<65歲患者比較，老年患者的用藥的安全性特征無明顯差異。

藥物相互作用

臨床前體外研究顯示，賽沃替尼可通過多種代謝酶代謝，主要包括CYP1A2、CYP3A4和CYP3A5等。臨床藥代動力學研究中，與伊曲康唑200mg每日--次(--種強效CYP3A4抑制劑)合并用藥不會對本品的暴露量產(chǎn)生臨床顯著性影響(血漿藥物濃度.時間曲線下面積(AUC)和峰濃度(Cmax)增加均小于15％)，因此，CYP3A4抑制劑不太可能對本品的暴露量產(chǎn)生顯著影響。在另一項臨床藥代動力學研究中，合并服用利福平(--種強效CYP3A4誘導劑)600mg每日一次連續(xù)8天，會使本品的AUC和Cma分別降低61％和55％，建議應避免本品和CYP3A4的強誘導劑(如苯妥英、利福平和卡馬西平)同時使用。CYP3A4的中度誘導劑(如波生坦、依法韋侖、依曲韋林和莫達非尼)對本品暴露量的影響情況未知，但同樣可能降低本品的暴露量，因此本品也應謹慎或盡可能避免與CYP3A4中度誘導劑合用。對于貫葉連翹(St.John‘sWort)及其提取物應在本品服用前3周禁服。目前尚無臨床試驗證實CYP1A2強效抑制劑和誘導劑對本品的影響，因此本品首次服用前1周內(nèi)及后續(xù)服用本品期間，患者應避免使用強效CYP1A2抑制劑和誘導劑。 賽沃替尼及其代謝產(chǎn)物M2和M3對CYP2C8有中等程度的可逆抑制，對CYP3A4/5和 CYP2C9有弱的可逆抑制。臨床藥代動力學研究中,本品600mg單次給藥與咪達唑侖(一種敏感的CYP3A4/5底物)合用，咪達唑侖暴露量無明顯變化(Cmx降低16％，AUC降低小于5％)，因此本品可以與為CYP3A4/5底物的藥物合用。同時由于本品對CYP2C9的影響弱于對CYP3A4/5的影響，因此也不太可能與CYP2C9的底物發(fā)生藥物相互作用。但尚無法排除對CYP2C8敏感或治療窗窄的底物的影響，因此應謹慎服用敏感或治療窗窄的CYP2C8底物的藥物，并監(jiān)測其與賽沃替尼合用可能導致這些藥物暴露量的增加所帶來的安全性風險。 賽沃替尼和M2對多藥及毒素外排轉(zhuǎn)運蛋白(MATE)1和MATE2K有一定的抑制作用，因此應慎用二甲雙胍，并監(jiān)測由于二甲雙胍暴露量增加可能帶來的風險。 賽沃替尼對P-糖蛋白(P-gp)有弱的抑制作用，因此應慎用敏感的P-gp底物并監(jiān)測可能導致的P-gp底物暴露量的增加所帶來的安全性風險。 賽沃替尼不太可能與CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、11相代謝酶如葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)1A1和UGT2B7、乳腺癌耐蛋白(BCRP)、有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽(OATP)1B1和1B3、有機陰離子轉(zhuǎn)運體1和3(OAT1和OAT3)以及有機陽離子轉(zhuǎn)運體2(OCT2)等的底物發(fā)生藥物相互作用。 在臨床藥代動力學研究中，合并給予法莫替丁(40mg單次給藥)并不會對本品的暴露量產(chǎn)生臨床相關(guān)性影響(Cma降低21％，AUC降低小于15％)。本品可與改變胃內(nèi)pH值的藥物合并使用，無需任何限制。 在健康受試者中進行的全面QT研究顯示，單次口服賽沃替尼600mg,可能引起相關(guān)的QTc延長，且與賽沃替尼濃度存在正相的線性關(guān)系。因此應謹慎合用其他可能導致QTc延長的藥物，并密切觀察可能的安全性風險。

藥物過量

目前尚不清楚過量服用本品可能產(chǎn)生的危害。 本品用藥過量沒有特定的解毒藥。如疑似藥物過量，應立即停用本品，對患者進行密切觀察，必要時采取最佳支持治療。

臨床試驗

MET外顯子14跳變的非小細胞肺癌 研究2016-504-00CH1是一項在MET外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者中進行的多中心、單臂、開放的期研究，評價賽沃替尼單藥治療的療效、安全性和耐受性。入組患者為既往接受含鉑化療失敗[疾病進展或毒性不耐受]或經(jīng)醫(yī)生評估不適合進行標準治療、MET外顯子14跳變且EGFR、ALK、ROS1敏感基因變異陰性、經(jīng)組織學診斷的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(含肺肉瘤樣癌和其他非小細胞肺癌)患者。 共70例MET外顯子14跳變的非小細胞肺癌患者接受賽沃替尼600mg或400mg(依據(jù)基線體重)每日一次口服，直至疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的毒性。 腫瘤評估標準采用實體瘤療效評價標準(RECIST)1.1版，腫瘤評估的時間點為每6周進行一次;治療一年后每12周評估一次。 入組的70例患者全部被納入全分析集。 入組患者的平均年齡(標準差)為68.9(7.9)歲，其中大部分為高齡(≥65歲的患者占77.1％，≥75歲的患者占22.9％);男性41例(58.6％);28例(40.0％)例患者為吸煙者;基線時美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀況評分為0分的患者有12例(17.1％)，1分的有57例(81.4％)，3分的有1例(1.4％);疾病分期為IV期的患者有65例(92.9％)，其余5例(7.1％)均為I期;病理診斷為肺肉瘤樣癌的患者有25例(35.7％)，其他非小細胞肺癌的患者為45例(64.3％);42例(60.0％)患者既往接受過針對晚期腫瘤的抗腫瘤系統(tǒng)藥物治療。 研究的主要療效終點為獨立閱片委員會(IRC)評估的客觀緩解率，次要療效終點包括疾病控制率、無進展生存期、緩解持續(xù)時間、起效時間、6個月的無進展生存率和總生存期等。有效性的分析結(jié)果見表4。

藥理毒理

藥理作用 賽沃替尼可選擇性抑制MET(Mesenchyntal-epitheliattransitionfactor,細胞間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子)激酶的活性，可抑制MET激酶的磷酸化，對MET基因擴增以及MET14號外顯子跳變的腫瘤細胞增殖有明顯的抑制作用。在多種MET異常的人源腫瘤裸鼠移植模型中，賽沃替尼對腫瘤生長具有抑制作用。 毒理研究 遺傳毒性 賽沃替尼Ames試驗、中國倉鼠肺成纖維細胞染色體畸變試驗和小鼠體內(nèi)骨髓微核試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，雄性大鼠于交配前4周至交配后2周、雌性大鼠于交配前2周至妊娠第7天經(jīng)口給予賽沃替尼50、150、500mg/kg/天(以體表面積計，分別相當于臨床最大推薦劑量(MRHD)600mg/天的0.7、2、6.7倍),高劑量下可見雌雄動物體重明顯減輕伴隨攝食量明顯下降，雄鼠睪丸相對重量明顯升高，交配天數(shù)明顯增加，授(懷)孕率明顯降低以及活胎數(shù)量降低。親代雌雄動物生育力和早期胚胎發(fā)育的末見不良反應劑量(NOAEL)均為150mg/kg/天。 胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠于妊娠第6~16天經(jīng)口給予賽沃替尼7.5、150mg/kg/天(以AUC計，分別相當于MRHD的0.5、9.3倍)，孕鼠體重和/或體重增長量降低，妊娠子宮重量、胎仔和活胎重量減輕，高劑量下晚期吸收胎和死胎數(shù)增加。胎仔可見劑量相關(guān)性的內(nèi)臟(舌、腦、臍動脈)和/或骨骼(肩胛骨、股骨、中軸骨、盆骨)畸形和/或變異。妊娠兔于妊娠第6~18天經(jīng)口給予賽沃替尼1、15、150mg/kg/天(以AUC計，分別相當于MRHD的0.2、4.6、45倍),高劑量組母體可見與給藥相關(guān)的體重、攝食量降低以及無糞便和尿液變色臨床癥狀，中、高劑量組均可見胎仔外觀和骨骼畸形和/或變異，兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性的NOAEL為1mg/kg/天。 致癌性 尚未進行賽沃替尼的致癌性研究。 其他毒性 體外3T3細胞中性紅攝取光毒性試驗顯示賽沃替尼具有潛在光毒性。 大鼠和犬重復給予賽沃替尼后的主要毒性反應涉及肝臟、肺臟、心臟、內(nèi)分泌系統(tǒng)(腎上腺、甲狀腺)、泌尿系統(tǒng)(腎臟、膀胱、輸尿管)、免疫系統(tǒng)(胸腺、脾臟、骨髓)以及生殖系統(tǒng)(僅犬，睪丸和附睪)等。

藥代動力學

在澳大利亞腫瘤患者(約90％高加索人，10％亞洲人)中單次口服賽沃替尼，在100~1000mg劑量范圍內(nèi)藥物暴露量(Cma和AUC)基本隨劑量的增加而等比例增加。單次口服600mg賽沃替尼后在中國晚期實體腫瘤患者中的Cma幾何均數(shù)為2000(20.7％，N=4)ng/mL,AC.幾何均數(shù)為14600(11.3％，N=4)hong/mL。中國晚期胃癌(N=14)和非小細胞肺癌(N=4)患者連續(xù)21天給藥600mg賽沃替尼以后可迅速到達穩(wěn)態(tài)，第1天和第21天Cmax幾何均數(shù)分別為2200(52.9％,N=18)和2860(37.9％，N=17)ng/mL,AUC幾何均數(shù)分別為15500(56.1％，N=18)和19700(36.2％，N=17)hong/mL,無明顯蓄積。 吸收:賽沃替尼在人體內(nèi)口服吸收迅速，在中國腫瘤患者中餐后口服600mg賽沃替尼劑量下中位達峰時間為2小時。在男性健康志愿者中進行的食物影響試驗表明，食物對賽沃替尼的吸收程度和速度都有一定影響，進食高脂高熱量餐(食物總熱量800~1000卡路里且脂肪占食物總熱量50％以上)后服用賽沃替尼會延遲賽沃替尼的口服吸收約2小時(空腹和餐后Tmx中位值分別為2小時和4小時)并增加其在體內(nèi)的暴露量(餐后Cmx和AUC.0分別增加2.7％和17.1％)。 分布:賽沃替尼在人血漿中的蛋白結(jié)合率為71.3％，全血血漿分配比為0.977。健康志愿者單次口服600mg賽沃替尼后的消除相表觀分布容積(V2/F)均值為302L，提示組織分布廣泛。 代謝和排泄:單次口服600mg賽沃替尼在健康男性志愿者中的表觀清除率(CL/F)均值為41.9L/h,消除半衰期(t12)均值為4.82小時。 特殊人群 尚未針對特殊人群如老年人、兒童、肝腎功能損傷人群進行藥代動力學研究。

貯藏

密封，常溫保存。

包裝

聚酰胺/鋁/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復合硬片和藥用鋁箔熱合密封的鋁鋁泡罩板。200mg:7片/板，3板/盒; 7片/板，2板/盒; 100mg:7片/板，3板/盒。

有效期

18個月

執(zhí)行標準

YBH08662021

批準文號

(1)100mg:國藥準字H20210026;(2)200mg:國藥準字H20210027。[藥品上市許可持有人] 企業(yè)名稱:和記黃埔醫(yī)藥(上海)有限公司 地址:中國(上海)自由貿(mào)易試驗區(qū)蔡倫路720弄4號 郵政編碼:201203 電話號碼:021-20673000 傳真號碼:021-20673186 咨詢熱線:400-658-6360 網(wǎng)址:https://www.chi-med.com/sc

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:.上海合全醫(yī)藥有限公司 生產(chǎn)地址:中國(上海)自由貿(mào)易試驗區(qū)意威路31弄4號 郵政編碼:200131 電話號碼:400-658-6360 網(wǎng)址:https://www.chi-med.com/sc