德思卓(100mg/300mg/300mg)*30片*1瓶

核準(zhǔn)日期

2020年12月29日

藥品名稱

通用名稱：多拉米替片
英文名稱：Doravirine,LamivudineandTenofovirDisoproxilFumarateTablets
漢語拼音：DuolamitiPian

成份

本品為復(fù)方制劑，每片含多拉韋林100mg、拉米夫定300mg和富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg。

性狀

本品為黃色橢圓形薄膜衣片，除去包衣后顯白色至類白色。

適應(yīng)癥

本品適用于治療HIV-1感染且無NNRTI類藥物、拉米夫定或替諾福韋病毒耐藥性的既往或現(xiàn)有證據(jù)的成年患者。

規(guī)格

每片含多拉韋林100mg、拉米夫定300mg和富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg。

用法用量

成人患者 本品的成人推薦劑量方案為每天一次，每次一片，口服用藥，可與或不與食物同服。劑量缺失 如果患者錯過了1劑本品，則應(yīng)盡快服用，除非已經(jīng)接近下一次服藥的時(shí)間?；颊卟粦?yīng)一次服用2劑，而應(yīng)在規(guī)定的時(shí)間服用下一劑。 兒童患者 尚未在18歲以下的患者中確定本品的安全性和療效。 老年患者 關(guān)于在65歲及以上的患者中使用多拉韋林、拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的數(shù)據(jù)有限。暫無證據(jù)表明老年患者需要的劑量與年輕成年患者有所不同。由于年齡相關(guān)的變化（如腎功能下降），建議在該年齡組進(jìn)行特殊護(hù)理。 腎功能損傷由于本品是一種固定劑量的復(fù)方片劑，并且拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的劑量不可改變，故估計(jì)肌酐清除率小于50mL/min的患者不應(yīng)接受本品治療[見警告和注意事項(xiàng)、特殊人群用藥、臨床試驗(yàn)]。 肝功能損傷 輕度（Child-PughA級）或中度（Child-PughB級）肝功能損傷患者無需調(diào)整劑量。本品尚未在重度肝功能損傷患者（Child-PughC級）中進(jìn)行研究。 與利福布汀合并給藥 如果本品與利福布汀合并給藥，應(yīng)在本品給藥后約12小時(shí)服用一片多拉韋林。

不良反應(yīng)

臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒初治成人的臨床試驗(yàn)本品在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒初治HIV-1感染受試者中的安全性評估基于兩項(xiàng)III期隨機(jī)、國際、多中心、雙盲、活性對照試驗(yàn)（DRIVE-FORWARD（方案018）和DRIVE-AHEAD（方案021））截至96周的數(shù)據(jù)分析，并得到一項(xiàng)IIb期隨機(jī)、國際、多中心、雙盲、活性對照試驗(yàn)（方案007（P007））的數(shù)據(jù)支持。 在DRIVE-FORWARD中，766名成年受試者接受每天一次多拉韋林100mg（n=383）或地瑞那韋800mg+利托那韋100mg（DRVXxXr）治療（n=383），二者分別與恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯（FTC/TDF）或阿巴卡韋/拉米夫定（ABC/3TC）聯(lián)合給藥。截至第96周，多拉韋林組2％和DRVXxXr組3％的患者發(fā)生導(dǎo)致研究藥物治療停止的不良事件。 在DRIVE-AHEAD中，728名成年受試者接受每天一次本品（多拉韋林/拉米夫定/富馬酸替諾福韋二吡呋酯）（DOR/3TC/TDF）（n=364）或依非韋侖/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯（EFV/FTC/TDF）（n=364）治療。截至第96周，本品組3％和EFV/FTC/TDF組7％的患者發(fā)生導(dǎo)致研究藥物治療停止的不良事件。 表1列出了DRIVE-FORWARD和DRIVE-AHEAD的所有治療組中報(bào)告的大于或等于2％的受試者治療中出現(xiàn)的中度至重度藥物不良反應(yīng)。 表1：DRIVE-FORWARD和DRIVE-AHEAD的所有治療組中≥2％的受試者治療中 出現(xiàn)的中度至重度藥物不良反應(yīng)報(bào)告（96周）。 實(shí)驗(yàn)室檢查異常 在DRIVE-AHEAD中接受多拉韋林或DRVXxXr治療或者在DRIVE-AHEAD中接受本品或EFV/FTC/TDF治療的受試者中，出現(xiàn)選定的2至4級實(shí)驗(yàn)室檢查異常（表示分級相對于基線惡化）的受試者百分比見表2。 血脂相對于基線的變化 對于DRIVE-FORWARD和DRIVE-AHEAD，第48周時(shí)LDL膽固醇、非HDL膽固醇、總膽固醇、甘油三酯和HDL膽固醇相對于基線的變化如表3所示。第96周時(shí)相對于基線的變化與第48周時(shí)觀察到的結(jié)果相似。 對于LDL和非HDL膽固醇、總膽固醇和甘油三酯，第48周（多拉韋林-DRVXxXr和本品-EFV/FTC/TDF）相對于基線的平均變化的差異有利于多拉韋林治療組。LDL和非HDL比較是預(yù)先指定的，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，顯示了多拉韋林對這兩個(gè)參數(shù)的優(yōu)效性。 這些分析中排除了基線時(shí)接受降脂藥治療的受試者（在DRIVE-FORWARD中，多拉韋林：n=12，DRVXxXr：n=14；在DRIVE-AHEAD中，本品：n=15，EFV/FTC/TDF：n =10）。對基線后開始降脂藥治療的受試者的最后一次空腹治療值（在開始降脂藥治療之前）進(jìn)行結(jié)轉(zhuǎn)（在DRIVE-FORWARD中，多拉韋林：n=6，DRVXxXr：n=4；在DRIVE-AHEAD中，本品：n=3，EFV/FTC/TDF：n=8）。 神經(jīng)精神不良事件 對于DRIVE-AHEAD，對截至第48周發(fā)生神經(jīng)精神不良事件的受試者進(jìn)行的分析如表4所示。在預(yù)先指定的三個(gè)類別，頭暈、睡眠障礙和紊亂以及感覺改變中，截至第48周，與EFV/FTC/TDF治療受試者相比，本品治療受試者報(bào)告的神經(jīng)精神不良事件比例在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著較低。在第96周，本品組神經(jīng)精神不良事件的患病率為26％（96/364），EFV/FTC/TDF組為59％（213/364）。 在對兩項(xiàng)初治試驗(yàn)（P007和DRIVE-AHEAD）的數(shù)據(jù)進(jìn)行合并的一項(xiàng)匯總分析中，截 至第48周，合并的多拉韋林（100mg）治療組（2.8％）因不良事件而停藥的受試者比例明顯低于合并的EFV治療組（6.1％）[治療差異：-3.4％，p值：0.012]。 病毒學(xué)抑制成人的臨床試驗(yàn) 本品在病毒學(xué)抑制成人中的安全性基于DRIVE-SHIFT試驗(yàn)（方案024）中670名受試者的48周數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、國際、多中心、開放性試驗(yàn)，在該試驗(yàn)中，病毒學(xué)抑制受試者從基線方案治療（含兩種NRTI，聯(lián)合利托那韋或考比司他增效的蛋白酶抑制劑（PI）、考比司他增效的艾維雷韋或者非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI））轉(zhuǎn)換為本品治療?？傮w而言，病毒學(xué)抑制的成年受試者的安全性與無抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療史的受試者相似。 血脂相對于基線的變化 第24周時(shí)LDL膽固醇、非HDL膽固醇、總膽固醇、甘油三酯和HDL膽固醇相對 于基線的變化如表5所示。根據(jù)每個(gè)治療組在研究第24周時(shí)空腹LDL-C和空腹非HDL-C相對于基線的平均變化的評估，證實(shí)了研究第1天立即轉(zhuǎn)換為本品治療優(yōu)于繼續(xù)接受利托那韋增效的PI方案治療。尚未證實(shí)上述結(jié)果的臨床獲益。 這些分析中排除了基線時(shí)接受降脂藥治療的受試者（本品：n=26，P1XxX利托那韋：n=13）。對基線后開始降脂藥治療的受試者的最后一次空腹治療值（在開始降脂藥治療之前） 進(jìn)行結(jié)轉(zhuǎn)（本品：n=4，PIXxX利托那韋：n=2）。 上市后經(jīng)驗(yàn) 本品沒有上市后數(shù)據(jù)。請參見拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的完整處方信息。

禁忌

本品不應(yīng)與強(qiáng)效細(xì)胞色素P450（CYP）3A酶誘導(dǎo)劑合并給藥，因?yàn)榭赡軙霈F(xiàn)多拉韋林血漿濃度的顯著降低，這可能會降低本品的有效性。這些藥物包括但不限于以下幾種： ● 抗驚厥藥卡馬西平、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英 ● 雄激素受體抑制劑恩扎魯他胺 ● 抗分枝桿菌藥利福平、利福噴汀 ● 細(xì)胞毒素米托坦 ● 圣約翰草（貫葉連翹）本品禁用于既往對拉米夫定有超敏反應(yīng)的患者。

注意事項(xiàng)

1.HIV-1和HBV聯(lián)合感染患者的重度乙型肝炎急性發(fā)作在開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療之前，應(yīng)檢測所有HIV-1患者是否存在HBV。本品未獲得批準(zhǔn)用于治療慢性HBV感染，并且尚未在HIV-1和HBV聯(lián)合感染患者中確定本品的安全性和療效。 在HIV-1和HBV聯(lián)合感染且已停用拉米夫定或富馬酸替諾福韋二吡呋酯（本品的兩種組分）的患者中，已經(jīng)報(bào)道了重度乙型肝炎的急性發(fā)作（例如，肝臟失代償和肝功能衰竭）。在停止使用本品治療后，應(yīng)密切監(jiān)測HIV-1和HBV聯(lián)合感染患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室隨訪，至少監(jiān)測數(shù)月。如果適用，可能需要開始抗乙型肝炎治療，尤其是在晚期肝病或肝硬化患者中，因?yàn)橹委熀蟾窝装l(fā)作可能導(dǎo)致肝功能失代償和肝功能衰竭。 2. 新發(fā)腎功能損傷或腎功能損傷惡化據(jù)報(bào)道，使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯（本品的一種組分）可導(dǎo)致腎功能損傷，包括急性腎功能衰竭和范科尼綜合征（腎小管損傷伴重度低磷血癥）病例。同時(shí)或近期使用腎毒性藥物（例如，高劑量或多種非甾體抗炎藥[NSAID]）時(shí)，應(yīng)避免使用本品。在具有腎功能不全危險(xiǎn)因素且在富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療中表現(xiàn)穩(wěn)定的HIV感染患者中，已經(jīng)報(bào)道了在高劑量或多種NSAID治療開始后出現(xiàn)急性腎功能衰竭的病例。一些患者需要住院治療和腎臟替代治療。對于有腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)的患者，如有需要，應(yīng)考慮使用NSAID之外的替代方案。 持續(xù)性或惡化的骨痛、四肢疼痛、骨折和/或肌肉疼痛或無力可能是近端腎小管病變的表現(xiàn)，應(yīng)及時(shí)對有風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行腎功能評估。 建議在開始治療前以及在本品治療期間有臨床指征時(shí)對所有患者的估計(jì)肌酐清除率進(jìn)行評估。對于有腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)的患者，包括既往在接受阿德福韋酯治療期間出現(xiàn)腎臟事件的患者，建議在開始使用本品之前以及在本品治療期間定期對估計(jì)肌酐清除率、血清磷、尿糖和尿蛋白進(jìn)行評估。 本品的拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡呋酯組分主要由腎臟排泄。如果估計(jì)肌酐清除率降至每分鐘50mL以下，應(yīng)停用本品，因?yàn)槭褂霉潭▌┝繌?fù)方片劑無法達(dá)到拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡呋酯所需的給藥間隔調(diào)整。 3. 藥物相互作用應(yīng)謹(jǐn)慎將本品與可能減少多拉韋林暴露量的藥物共同開具處方。 4. 骨質(zhì)流失和礦化障礙 骨密度 在HIV-1感染的成人患者臨床試驗(yàn)中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯（本品的一種組分）與骨密度（BMD）降低幅度略大和骨代謝生化標(biāo)志物增加相關(guān)，提示相對于對照品的骨轉(zhuǎn)換增加。接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的受試者血清甲狀旁腺激素水平和1,25維生素D水平也較高。有關(guān)其他信息，請參見富馬酸替諾福韋二吡呋酯處方信息。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關(guān)的BMD和生化標(biāo)志物變化對長期骨骼健康和未來骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響尚不清楚。對于有病理性骨折史或有骨質(zhì)疏松癥或骨質(zhì)流失的其他危險(xiǎn)因素的HIV-1感染成年患者，應(yīng)考慮進(jìn)行BMD評估。雖然尚未研究鈣和維生素D補(bǔ)充治療的效果，但是，這種補(bǔ)充治療可能對所有患者均有益。如果懷疑骨骼異常，則應(yīng)獲取適當(dāng)?shù)淖稍儭?礦化障礙據(jù)報(bào)道，近端腎小管病變引起的骨軟化病例與使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關(guān)，近端腎小管病變表現(xiàn)為骨痛或四肢疼痛，并且可能導(dǎo)致骨折。在近端腎小管病變的病例中，也已報(bào)道了關(guān)節(jié)痛和肌肉疼痛或無力。對于在接受含富馬酸替諾福韋二吡呋酯的藥品治療期間出現(xiàn)持續(xù)性或惡化的骨骼或肌肉癥狀且有腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)考慮繼發(fā)于近端腎小管病變的低磷血癥和骨軟化。 5. 與其他藥品合并給藥本品是多拉韋林、拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的固定劑量復(fù)方制劑。本品不得與含拉米夫定的其他藥品、含富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋艾拉酚胺的藥品或與阿德福韋酯合并給藥。除非需要進(jìn)行調(diào)整劑量（例如，與利福布汀合用時(shí)），否則本品不應(yīng)與多拉韋林合并給藥。 6. 免疫重建綜合征已經(jīng)報(bào)道聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療患者中有免疫重建綜合征發(fā)生。在聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療初始階段，免疫系統(tǒng)應(yīng)答患者可能發(fā)生針對惰性或殘留機(jī)會感染的炎癥反應(yīng)（如鳥分枝桿菌感染、巨細(xì)胞病毒、耶氏肺孢子蟲肺炎（PCP）或肺結(jié)核），這可能需要進(jìn)一步評價(jià)及治療。 此外，還報(bào)道在免疫重建環(huán)境中發(fā)生自身免疫異常（如格雷夫斯病、多發(fā)性肌炎、格林-巴利綜合征和自身免疫性肝炎）；但是發(fā)作時(shí)間較多變，可能在開始治療后數(shù)月發(fā)生。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠抗逆轉(zhuǎn)錄病毒妊娠登記 為了監(jiān)測暴露于本品的妊娠患者的母親-胎兒結(jié)局，設(shè)立了國際抗逆轉(zhuǎn)錄病毒妊娠登記處（APR）。鼓勵醫(yī)生通過電子郵件SM_APR@INCResearch.com或通過傳真XxX1-910-256-0637（在美國和加拿大，請致電1-800-258-4263）對患者進(jìn)行登記。 風(fēng)險(xiǎn)概述 暫無足夠的人體數(shù)據(jù)，可用于確定本品是否會對妊娠結(jié)局造成風(fēng)險(xiǎn)。尚未對女性在妊娠期間使用多拉韋林進(jìn)行評估。但是，已經(jīng)在向APR報(bào)告的少數(shù)女性中對拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡呋酯在妊娠期間的使用進(jìn)行了評估。 多拉韋林：在大鼠和家兔中進(jìn)行的生殖研究中，采用的暴露量高達(dá)推薦人體劑量（RHD）在人體內(nèi)所達(dá)暴露量約9倍（大鼠）和8倍（家兔），這些研究并未表明多拉韋林對妊娠或胚胎發(fā)育產(chǎn)生有害影響。 拉米夫定：在大鼠和家兔中進(jìn)行的生殖研究未顯示致畸性的證據(jù)。當(dāng)暴露水平與人體觀察到早期胚胎致死作用的暴露水平類似時(shí)，在家兔中也觀察到早期胚胎致死作用的證據(jù)，但是，在暴露水平高達(dá)RHD的32倍時(shí)，在大鼠中仍沒有觀察到這一效應(yīng)的跡象。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯：在劑量高達(dá)RHD14和19倍的水平（基于體表面積比較），在大鼠和家兔中進(jìn)行了生殖研究，研究顯示，未對胚胎造成危害。 人體數(shù)據(jù) 多拉韋林：尚未在妊娠女性中對多拉韋林進(jìn)行充分且良好對照的研究。 拉米夫定：APR共收到超過12,000份前瞻性報(bào)告，其中包含可能暴露于含拉米夫定方案的隨訪數(shù)據(jù)；妊娠早期有超過5,400份報(bào)告；妊娠中期有超過5,500份報(bào)告；妊娠晚期有超過1,800份報(bào)告。含拉米夫定方案（妊娠早期暴露）的5,008例（3.0％，95％CI：2.6％至3.5％）活產(chǎn)嬰兒中有151例發(fā)生出生缺陷；含拉米夫定方案（妊娠中/晚期暴露）的7,356例（2.9％，95％CI：2.5％至3.3％）活產(chǎn)嬰兒中有210例發(fā)生出生缺陷。在美國參考人群的妊娠女性中，出生缺陷的背景率為2.7％。拉米夫定與APR中觀察到的總體出生缺陷之間并無關(guān)聯(lián)。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯：APR共收到超過5,500份前瞻性報(bào)告，其中包含可能暴露于含替諾福韋地索普西方案的隨訪數(shù)據(jù)；妊娠早期有超過3,900份報(bào)告；妊娠中期有超過1,000份報(bào)告；妊娠晚期有超過500份報(bào)告。含拉米夫定方案（妊娠早期暴露）的3,535例（2.3％，95％CI：1.9％至2.9％）活產(chǎn)嬰兒中有82例發(fā)生出生缺陷；含拉米夫定方案（妊娠中/晚期暴露）的1,570例（2.2％，95％CI：1.6％至3.1％）活產(chǎn)嬰兒中有35例發(fā)生出生缺陷。在美國參考人群的妊娠女性中，出生缺陷的背景率為2.7％。替諾福韋與APR中觀察到的總體出生缺陷之間并無關(guān)聯(lián)。 哺乳期婦女 風(fēng)險(xiǎn)概述人體研究已經(jīng)表明，拉米夫定和替諾福韋均可分泌至人乳中。尚不清楚多拉韋林是 否分泌至人乳中。由于存在潛在的HIV-1傳播以及哺乳嬰兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能性，所以，如果哺乳期婦女正在接受多拉韋林治療，應(yīng)指導(dǎo)其不要進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。 數(shù)據(jù) 人體數(shù)據(jù) 拉米夫定：拉米夫定可分泌至人乳中。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯：產(chǎn)后第一周采集的5名HIV-1感染哺乳期婦女的母乳樣本顯示，替諾福韋可分泌至人乳中。這種暴露對母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響尚不清楚。 動物數(shù)據(jù) 多拉韋林：從妊娠第6天到哺乳期第14天，經(jīng)口給藥（450mg/kg/天）后，多拉韋林可以分泌至泌乳大鼠的乳汁中，在哺乳期第14天給藥后2小時(shí)，乳汁濃度約為母體血漿濃度的1.5倍。

兒童用藥

尚未在18歲以下的患者中確定本品的安全性和療效。

老年用藥

關(guān)于在65歲及以上的患者中使用多拉韋林、拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的數(shù)據(jù)有限。暫無證據(jù)表明老年患者需要的劑量與年輕成年患者有所不同。由于年齡相關(guān)的變化（如腎功能下降），建議在該年齡組進(jìn)行特殊護(hù)理。

藥物相互作用

本品是HIV-1感染的一種完整治療方案；因此，本品不應(yīng)與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物合并用于治療HIV-1感染。未提供與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的潛在藥物間相互作用的信息。 影響腎功能的藥物因?yàn)槔追蚨ê吞嬷Z福韋主要通過腎小球?yàn)V過和腎小管主動分泌的組合被腎臟消除， 所以本品與降低腎功能或競爭腎小管主動分泌的藥物合并給藥可能會增加拉米夫定、替諾福韋和/或其他經(jīng)腎臟消除藥物的血清濃度。通過腎小管主動分泌消除藥物的一些示例包括但不限于阿昔洛韋、西多福韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、氨基糖苷類（例如慶大霉素）和高劑量或多種NSAID。 已確立的和其他潛在藥物相互作用 多拉韋林主要由CYP3A代謝，誘導(dǎo)或抑制CYP3A的藥物可能影響多拉韋林的清除。多拉韋林和誘導(dǎo)CYP3A的藥物合并給藥可能導(dǎo)致多拉韋林的血漿濃度降低，并降低多拉韋林的治療效果[見禁忌和注意事項(xiàng)]。本品和作為CYP3A抑制劑的藥物合并給藥可能導(dǎo)致多拉韋林的血漿濃度增加。 劑量為100mg的多拉韋林每天一次給藥不太可能對經(jīng)CYP酶代謝藥物的血漿濃度產(chǎn)生具有臨床相關(guān)性的影響。 表6顯示了本品組分已確立的和其他潛在藥物相互作用，但其中并不包含所有信息。對于拉米夫定或富馬酸替諾福韋二吡呋酯的其他潛在藥物相互作用[見注意事項(xiàng)]。 未觀察到或預(yù)測到與本品有相互作用的藥物 在臨床研究中評估了多拉韋林與以下藥物的藥物間相互作用，且兩種藥物均無需進(jìn)行劑量調(diào)整：氫氧化鋁/氫氧化鎂/含二甲基硅油的抗酸劑、泮托拉唑、阿托伐他汀、含有炔雌醇和左旋炔諾酮的口服避孕藥、二甲雙胍、美沙酮、咪達(dá)唑侖或艾爾巴韋/格拉瑞韋。 當(dāng)本品與丁丙諾啡、納洛酮、達(dá)卡他韋、西咪普韋、地爾硫卓、維拉帕米、羅蘇伐他汀、辛伐他汀、卡格列凈、利拉魯肽、西他列汀、賴諾普利或奧美拉唑合并給藥時(shí)，預(yù)期不會發(fā)生具有臨床相關(guān)性的藥物間相互作用。 基于體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果和替諾福韋的已知消除途徑，涉及富馬酸替諾福韋二吡呋酯與其他藥品的由CYP介導(dǎo)的相互作用的可能性很低。 在健康受試者中進(jìn)行的研究中，未觀察到富馬酸替諾福韋二吡呋酯和以下藥物之間存在具有臨床顯著性的藥物相互作用：恩替卡韋、美沙酮、口服避孕藥、索磷布韋或他克莫司。 拉米夫定既不會被CYP酶顯著代謝，也不會抑制或誘導(dǎo)這種酶系統(tǒng)；因此，通過這些途徑不太可能發(fā)生臨床上顯著的藥物相互作用。

藥物過量

暫無已知的針對本品藥物過量的特異性治療方法。如果發(fā)生藥物過量，應(yīng)對患者進(jìn)行監(jiān)測，并根據(jù)需要進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)支持治療。 多拉韋林：暫無已知的針對多拉韋林藥物過量的特異性治療方法。拉米夫定：由于通過（4小時(shí)）血液透析、持續(xù)性非臥床腹膜透析和自動腹膜透析可 以清除的拉米夫定的量可忽略不計(jì)，因此，尚不清楚連續(xù)血液透析是否會在拉米夫定藥物過量事件中提供臨床獲益。富馬酸替諾福韋二吡呋酯：通過血液透析可以有效清除富馬酸替諾福韋二吡呋酯，提取系數(shù)約為54％。在300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯單次給藥后，4小時(shí)血液透析療程可以清除替諾福韋給藥劑量的約10％。

臨床試驗(yàn)

無抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療史的成人患者 本品的療效基于對在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒初治HIV-1感染受試者（N=1494）中進(jìn)行的兩項(xiàng)隨機(jī)、多中心、雙盲、活性對照III期臨床試驗(yàn)（DRIVE-FORWARD和DRIVE-AHEAD）的96周數(shù)據(jù)進(jìn)行的分析。 在DRIVE-FORWARD中，766名受試者接受隨機(jī)分組，并接受至少1劑每天一次多拉韋林或每天一次DRVXxXr800/100mg，二者分別與恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯 （FTC/TDF）或阿巴卡韋/拉米夫定（ABC/3TC）聯(lián)合給藥（由研究者具體選擇）。在基線時(shí)，受試者的中位年齡為33歲，16％為女性，27％為非白人，4％為乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒共感染，10％有艾滋病史，20％的HIV-1RNA大于100,000copies/mL，86％的CD4XxXT細(xì)胞計(jì)數(shù)大于200cells/mm3，13％接受ABC/3TC治療，87％接受FTC/TDF治療；治療組之間的上述特征相似。 在DRIVE-AHEAD中，728名受試者接受隨機(jī)分組，并接受至少1劑每天一次本品或EFV/FTC/TDF治療。在基線時(shí)，受試者的中位年齡為31歲，15％為女性，52％為非白人，3％為乙型肝炎或丙型肝炎共感染，14％有艾滋病史，21％的HIV-1RNA大于100,000copies/mL，88％的CD4XxXT細(xì)胞計(jì)數(shù)大于200cells/mm3；治療組之間的上述特征相似。 表7中提供了DRIVE-FORWARD和DRIVE-AHEAD的第96周結(jié)果。并排制表是為了簡化表述；由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)不同，故不應(yīng)在試驗(yàn)之間進(jìn)行直接比較。 在DRIVE-FORWARD中，多拉韋林在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線預(yù)后因素方面表現(xiàn)出一致的療效，基線預(yù)后因素包括性別、人種、種族、NRTI背景療法、基線HIV-1RNA（≤100,000或>100,000copies/mL）、CD4XxXT細(xì)胞計(jì)數(shù)和病毒亞型。多拉韋林和DRVXxXr組中的平均CD4XxXT細(xì)胞計(jì)數(shù)相對于基線分別增加224和207cells/mm3。 在DRIVE-AHEAD中，本品在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線預(yù)后因素方面表現(xiàn)出一致的療效，基線預(yù)后因素包括性別、人種、種族、基線HIV-1RNA（≤100,000或>100,000copies/mL）、CD4XxXT細(xì)胞計(jì)數(shù)和病毒亞型。本品和EFV/FTC/TDF組中的平均CD4XxXT細(xì)胞計(jì)數(shù)相對于基線分別增加238和223cells/mm3。 P007是一項(xiàng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒初治HIV-1感染成年受試者（n=340）的IIb期試驗(yàn)。在第I部分中，受試者隨機(jī)接受4種劑量的多拉韋林或EFV中的一種，每種劑量均與FTC/TDF聯(lián)合給藥。第24周之后，將隨機(jī)接受多拉韋林治療的所有受試者轉(zhuǎn)換至（或維持）多拉韋林100mg治療。其他受試者在第II部分中隨機(jī)接受多拉韋林100mg或EFV，二者均與FTC/TDF聯(lián)合給藥。在試驗(yàn)的兩個(gè)部分中，多拉韋林和EFV均作為盲法治療給藥，F(xiàn)TC/TDF進(jìn)行開放性給藥。 在第48周，多拉韋林100mg和EFV的HIV-1RNA小于50copies/mL的受試者比例分別為79％（85/108）和82％（89/108）。在第96周，多拉韋林100mg和EFV的HIV-1RNA小于50copies/mL的受試者比例分別為76％（82/108）和76％（82/108）。在第48周，多拉韋林100mg和EFV組中的平均CD4XxXT細(xì)胞計(jì)數(shù)相對于基線分別增加192和195cells/mm3。在第96周，多拉韋林100mg和EFV組中的平均CD4XxXT細(xì)胞計(jì)數(shù)相對于基線分別增加259和264cells/mm3。 病毒學(xué)抑制的成人患者 在病毒學(xué)抑制的HIV-1感染成人中，在一項(xiàng)隨機(jī)、開放性試驗(yàn)（DRIVE-SHIFT）中對從基線方案治療（含兩種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，聯(lián)合利托那韋或考比司他增效的PI、考比司他增效的艾維雷韋或者NNRTI）轉(zhuǎn)換為本品治療的療效進(jìn)行了評估評估。在入選試驗(yàn)前，受試者必須在其基線方案治療中達(dá)到病毒學(xué)抑制（HIV-1RNA<50copies/mL）至少6個(gè)月，且無病毒學(xué)治療失敗史。受試者被隨機(jī)分配至基線時(shí)轉(zhuǎn)換為本品治療[n=447，立即轉(zhuǎn)換組（ISG）]或保持其基線治療方案直至第24周，此時(shí)再轉(zhuǎn)換為本品治療[n=223，延遲轉(zhuǎn)換組（DSG））]。基線時(shí)，受試者的中位年齡為43歲，16％為女性，24％為非白人。 在DRIVE-SHIFT試驗(yàn)中，通過對HIV-1RNA<50copies/mL的受試者比例的評估證實(shí)，與繼續(xù)基線方案治療的第24周結(jié)果相比，立即轉(zhuǎn)換為本品治療的第48周結(jié)果具有非劣效性。在每個(gè)處理組的研究第24周的比較中觀察到一致的結(jié)果。治療結(jié)果如表8所示。 藥物相互作用研究 本品是HIV-1感染的一種完整治療方案；因此，本品不應(yīng)與其他HIV-1抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療合并給藥。未提供與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的潛在藥物間相互作用的信息。 所描述的藥物相互作用試驗(yàn)均使用多拉韋林、拉米夫定和/或富馬酸替諾福韋二吡呋酯作為單一實(shí)體藥物進(jìn)行；尚未使用多拉韋林、拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的復(fù)方制劑進(jìn)行藥物相互作用試驗(yàn)。在多拉韋林、拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡呋酯之間未觀察到具有臨床相關(guān)性的藥物相互作用。 多拉韋林 多拉韋林主要由CYP3A代謝，誘導(dǎo)或抑制CYP3A的藥物可能影響多拉韋林的清除。 多拉韋林和誘導(dǎo)CYP3A的藥物合并給藥可能導(dǎo)致多拉韋林的血漿濃度降低。多拉韋林和抑制CYP3A的藥物合并給藥可能導(dǎo)致多拉韋林的血漿濃度增加。 多拉韋林不太可能對經(jīng)CYP酶代謝的藥品的暴露量產(chǎn)生具有臨床相關(guān)性的影響。使用多拉韋林和其他可能合并給藥的藥物或通常用作藥代動力學(xué)相互作用探針的藥物進(jìn)行藥物相互作用研究。其他藥物合并給藥對多拉韋林的Cmax、AUC和C24值的影響總結(jié)于表9中。多拉韋林合并給藥對其他藥物的Cmax和AUC值的影響總結(jié)于表10中。 拉米夫定 甲氧芐啶/磺胺甲基異惡唑：在一項(xiàng)單中心、開放性、隨機(jī)、交叉研究中，給予14名HIV陽性患者拉米夫定和甲氧芐啶/磺胺甲基異惡唑（TMP/SMX）合并給藥。每名患者均接受300mg拉米夫定單劑量給藥和TMP160mg/SMX800mg每天一次、治療5天，在交叉設(shè)計(jì)中進(jìn)行拉米夫定300mg與第五次劑量的伴隨給藥。TMP/SMX與拉米夫定合并給藥導(dǎo)致拉米夫定AUC∞增加43％±23％（平均值±SD），拉米夫定口服清除率減少29％±13％，拉米夫定腎臟清除率減少30％±36％。與拉米夫定合并給藥并未改變TMP和SMX的藥代動力學(xué)特性。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯 替諾福韋主要由腎臟通過腎小球?yàn)V過和腎小管主動分泌聯(lián)合排泄。未觀察到由競爭腎臟排泄導(dǎo)致的藥物間相互作用；但是，富馬酸替諾福韋二吡呋酯與通過腎小管主動分泌消除的藥物合并給藥可能會增加替諾福韋和/或合并給藥藥物的濃度。 對富馬酸替諾福韋二吡呋酯和以下藥物進(jìn)行了藥物相互作用研究：恩替卡韋、美沙酮、口服避孕藥（炔雌醇/諾孕酯）和他克莫司。他克莫司使替諾福韋的Cmax增加13％（90％CI：[↑1％至↑27％]），且未對替諾福韋的AUC和Cmin產(chǎn)生影響。替諾福韋未對他克莫司的Cmax、AUC和Cmin產(chǎn)生影響。 在存在恩替卡韋的條件下，替諾福韋的Cmax、AUC和Cmin不受影響。替諾福韋使恩替卡韋的AUC增加13％（90％CI：[↑11％至↑15％]），且未對恩替卡韋的Cmax和Cmin產(chǎn)生影響。 替諾福韋未對美沙酮或炔雌醇/諾孕酯的Cmax、AUC和Cmin產(chǎn)生影響。

藥理毒理

藥理作用本品為多拉韋林、拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡呋酯組成的復(fù)方制劑。 作用機(jī)制 多拉韋林：多拉韋林是一種吡啶酮HIV-非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其通過非競爭性抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）抑制HIV-1復(fù)制。在一項(xiàng)生化試驗(yàn)中，多拉韋林對重組野生型HIV-1RT的RNA依賴性DNA聚合的半數(shù)抑制濃度（IC50）為12.2±2.0nM（n=3）。多拉韋林并不抑制人細(xì)胞DNA聚合酶α、β和線粒體DNA聚合酶γ。 拉米夫定：拉米夫定是一種合成的核苷類似物。在細(xì)胞內(nèi)，拉米夫定被磷酸化為其活性 5‘-三磷酸代謝物拉米夫定三磷酸鹽（3TC-TP）。3TC-TP的主要作用機(jī)制是在摻入核苷酸類似物后通過DNA鏈終止來抑制RT。拉米夫定三磷酸鹽（3TC-TP）是哺乳動物DNA聚合酶α、β和線粒體DNA聚合酶γ的弱抑制劑。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）：TDF是腺苷一磷酸的一種無環(huán)核苷膦酸二酯類似物。TDF首先需要水解二酯，以轉(zhuǎn)化為替諾福韋，隨后通過細(xì)胞酶磷酸化形成替諾福韋二磷酸鹽。替諾福韋二磷酸鹽通過與天然底物脫氧腺苷5‘-三磷酸鹽競爭并在摻入DNA后通過DNA鏈終止來抑制HIV-1RT的活性。替諾福韋二磷酸鹽是哺乳動物DNA聚合酶α、β和線粒體DNA聚合酶γ的弱抑制劑。 抗病毒活性 多拉韋林：當(dāng)使用MT4-GFP報(bào)告細(xì)胞在100％正常人血清（NHS）的條件下進(jìn)行檢測時(shí)，多拉韋林對HIV-1的野生型實(shí)驗(yàn)室株顯示出的EC50值為12.0±4.4nM，對HIV-1B原代分離株（n=118）的EC50中位值為4.1nM（范圍：1.0nM~16.0nM）。多拉韋林對原代HIV-1分離株（A、A1、AE、AG、B、BF、C、D、G、H）顯示出廣譜抗病毒活性，EC50值范圍為1.2nM~10.0nM。當(dāng)與拉米夫定和TDF聯(lián)合給藥時(shí)，多拉韋林的抗病毒活性不具有拮抗作用。 拉米夫定：采用標(biāo)準(zhǔn)藥敏試驗(yàn)，在包括單核細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞（PBMC）在內(nèi)的多種細(xì)胞系中，評估了拉米夫定對HIV-1的抗病毒活性。EC50值在3nM~15,000nM（1,000nM=230ng/mL）的范圍內(nèi)。針對HIV-1進(jìn)化枝A~G和O組病毒（n=3，除進(jìn)化枝B的n=2外），拉米夫定的中位EC50值分別為60nM（范圍：20~70nM）、35nM（范圍：30~40nM）、30nM（范圍：20~90nM）、20nM（范圍：3~40nM）、30nM（范圍：1~60nM）、30nM（范圍：20~70nM）、30nM（范圍：3~70nM）和30nM（范圍：20~90nM）。在MT-4細(xì)胞中，用于治療慢性HCV感染的利巴韋林（50,000nM）使拉米夫定的抗HIV-1活性降低3.5倍。TDF：在T淋巴母細(xì)胞樣細(xì)胞系、原代單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和外周血淋巴細(xì)胞中，評估了替諾福韋對實(shí)驗(yàn)室和臨床分離的HIV-1抗病毒活性。替諾福韋的EC50值在40至8,500nM之間。替諾福韋在針對HIV-1分支A、B、C、D、E、F、G和O的細(xì)胞培養(yǎng)中顯示出抗病毒活性（EC50值范圍為500至2,200nM）。 耐藥性在細(xì)胞培養(yǎng)中： 多拉韋林：從不同來源和亞型的野生型HIV-1以及NNRTI耐藥的細(xì)胞培養(yǎng)物中選擇多拉韋林耐藥病毒株。在RT中觀察到出現(xiàn)的氨基酸突變包括：V106A、V106I、V106M、V108I、H221Y、F227C、F227I、F227L、F227V、M230I、L234I、P236L和Y318F。V106A、V106M、V108I、H221Y、F227C、M230I、P236L和Y318F突變使多拉韋林敏感性降低3.4~70倍。Y318F單突變使多拉韋林敏感性降低約10倍，Y318F聯(lián)合V106A、V106M、V108I和F227C突變較Y318F單突變使多拉韋林敏感性降低更為明顯。 拉米夫定：在細(xì)胞培養(yǎng)和接受拉米夫定治療的受試者中，篩選出了拉米夫定耐藥的HIV-1突變體。基因型分析顯示，M184I或V突變引起對拉米夫定耐藥。 TDF：在細(xì)胞培養(yǎng)中篩選出表達(dá)HIV-1RTK65R突變的HIV-1分離株，其對替諾福韋的敏感性降低2~4倍。此外，采用替諾福韋篩選出HIV-1RT中的K70E突變，導(dǎo)致對阿巴卡韋、恩曲他濱、拉米夫定和替諾福韋的敏感性低水平降低。 在臨床試驗(yàn)中：在無抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療史的成年受試者中 在初治試驗(yàn)DRIVE-FORWARD和DRIVE-AHEAD（n=747）截至第96周的多拉韋林治療組中，耐藥性分析子集（在病毒學(xué)治療失敗或早期研究停止時(shí)HIV-1RNA大于 400copies/mL且有耐藥性數(shù)據(jù)的受試者）的36名受試者中有13名（36％）觀察到出現(xiàn)多拉韋林相關(guān)的耐藥突變。在RT中出現(xiàn)的氨基酸突變包括以下一種或多種：V90G/I、A98G、V106A、V106I、V106M/T、V108I、E138G、Y188L、H221Y、P225H、P225L、P225P/S、F227C、F227C/R、Y318Y/F和Y318Y/S。13名出現(xiàn)多拉韋林相關(guān)的耐藥突變中的8名受試者（62％）表現(xiàn)出多拉韋林表型耐藥，絕大多數(shù)多拉韋林敏感性降低至少100倍（范圍95~211倍）。其他5名存在NNRTI相關(guān)耐藥突變的病毒治療失敗受試者，多拉韋林敏感性降低小于2倍。耐藥性分析子集的36名受試者中10名（28％）表現(xiàn)出對抗病毒治療中的其他藥物，如阿巴卡韋、恩曲他濱、拉米夫定和替諾福韋產(chǎn)生基因型和或表型耐藥。RT中耐藥相關(guān)突變?yōu)镸41L(n=1)、A62A/V(n=1)、K65R(n=2)、T69T/A(n=1)、V75V/I(n=1)和M184I/V(n=7)。在DRIVE-FORWARD試驗(yàn)截至第96周的的達(dá)蘆那韋XxX利托那韋治療組（n=383）中，耐藥性分析子集中的15名受試者中均未觀察到出現(xiàn)達(dá)蘆那韋相關(guān)的耐藥突變，2名受試者出現(xiàn)拉米夫定/替諾福韋的基因型/表型耐藥突變。在DRIVE-AHEAD試驗(yàn)截至第96周的依非韋倫恩曲他濱替諾福韋EFV/FTC/TDF治療組（n=364）中，耐藥性分析子集中的25名受試者中有15名（60％）觀察到出現(xiàn)依非韋倫相關(guān)的耐藥突變，5名受試者觀察到恩曲他濱和替諾福韋的基因型耐藥突變，RT中耐藥相關(guān)的突變?yōu)镵65R(n=1)、D67G/K70E(n=1)、L74V/V75M/V118(n=1)、M184I/V(n=5)和K219K/E(n=1)。 拉米夫定和TDF：在對接受多拉韋林、拉米夫定和TDF治療的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒初治受試者進(jìn)行的一項(xiàng)匯總分析中，對確認(rèn)病毒學(xué)治療失敗時(shí)或早期研究藥物停藥時(shí)HIV-1RNA大于400copies/mL的所有受試者的血漿HIV-1分離株進(jìn)行了基因分型。在8名可評價(jià)受試者中，第96周產(chǎn)生了基因型耐藥性。出現(xiàn)的耐藥性相關(guān)突變?yōu)镽TM41L（n=1）、A62A/V（n=1）、K65R（n=2）、T69T/A（n=1）、V75V/I(n=1)和M184V（n=4）。相比之下，在DRIVE-AHEAD中接受EFV/FTC/TDF治療的5名可評價(jià)受試者中發(fā)生對恩曲他濱或替諾福韋的基因型耐藥性；出現(xiàn)的耐藥性相關(guān)替換為RTK65R（n=1）、D67G/K70E（n=1）、L74V/V75M/V118I（n=1）、M184V/I（n=5）和K219K/E(n=1)。 在病毒學(xué)抑制的成年受試者中 在DRIVE-SHIFT臨床試驗(yàn)中，在立即（n=447）或延遲轉(zhuǎn)換（n=209）組中，分別有6名和2名受試者達(dá)到抗病毒治療方案中失敗的標(biāo)準(zhǔn)（HIV-1RNA≥50copies/mL）。立即轉(zhuǎn)換組6名抗病毒治療失敗受試者中的2名受試者產(chǎn)生耐藥但均未在多拉韋林拉米夫定替諾福韋治療期間對多拉韋林、拉米夫定或替諾福韋產(chǎn)生基因型或表型耐藥。延遲轉(zhuǎn)換組2名抗病毒治療失敗受試者中的1名受試者在其基線方案治療期間產(chǎn)生了RTM184M/I突變以及對拉米夫定和恩曲他濱的表型耐藥。 交叉耐藥性 在多拉韋林耐藥性HIV-1突變體與拉米夫定/恩曲他濱或替諾福韋耐藥性HIV-1突變體之間或在拉米夫定或替諾福韋耐藥性突變體與多拉韋林耐藥性突變體之間，均未證實(shí)存在明顯的交叉耐藥性。 多拉韋林：在NNRTI之間觀察到交叉耐藥性。治療中出現(xiàn)的多拉韋林耐藥相關(guān)突變可產(chǎn)生對依非韋倫、依曲韋林、奈韋拉平和利匹韋林的交叉耐藥?；贛onogramPhenosense研究，在發(fā)生多拉韋林表型耐藥的6名病毒學(xué)治療失敗受試者中，所有受試者均對奈韋拉平和依非韋倫產(chǎn)生表型耐藥，4名對利匹韋林產(chǎn)生表型耐藥，3名對依曲韋林產(chǎn)生耐藥。在DRIVE-AHEAD研究里，11名對依非韋倫產(chǎn)生表型耐藥的病毒學(xué)治療失敗受試者有2名（18％）對多拉韋林敏感性降低（18和36倍）。導(dǎo)致多拉韋林敏感性降低的Y318F突變并不降低對依非韋倫、依曲韋林和利匹韋林的敏感性。 評估了一組96種不同臨床分離株（含NNRTI相關(guān)突變）對多拉韋林的敏感性。含Y188L單突變或合并K103N/V106I突變，V106A合并G190A和F227L突變，E138K合并Y181C和M230L突變臨床分離株對多拉韋林的敏感性降低超過100倍。 拉米夫定：在核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑NRTI之間觀察到交叉耐藥性。M184I/V拉米夫定耐藥性突變可產(chǎn)生對阿巴卡韋、去羥肌苷和恩曲他濱的耐藥性。針對K65R突變，拉米夫定的敏感性也降低。 TDF：在NRTI之間觀察到交叉耐藥性。在接受阿巴卡韋或去羥肌苷治療的一些HIV-1感染患者中，也篩選出了由替諾福韋選擇的HIV-1RT中的K65R突變。具有K65R突變的HIV-1分離株也顯示出對恩曲他濱和拉米夫定的敏感性降低。因此，這些NRTI之間的交叉耐藥性可能發(fā)生在病毒攜帶K65R突變的患者中。由TDF在臨床上選擇的K70E突變導(dǎo)致對阿巴卡韋、去羥肌苷、恩曲他濱、拉米夫定和替諾福韋的敏感性降低。對于平均表達(dá)3種齊多夫定相關(guān)的HIV-1RT氨基酸突變（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F或K219Q/E/N）的患者（n=20），其HIV-1分離株顯示出對替諾福韋的敏感性降低3.1倍。病毒表達(dá)L74VRT突變但不表達(dá)齊多夫定耐藥性相關(guān)突變的受試者（n=8）對TDF的反應(yīng)降低。對于病毒在HIV-1RT中表達(dá)Y115F突變（n=3）、Q151M突變（n=2）或T69插入（n=4）的患者，現(xiàn)有數(shù)據(jù)有限，所有這些患者在臨床試驗(yàn)中的反應(yīng)均降低。 毒理研究 遺傳毒性 多拉韋林：多拉韋林Ames試驗(yàn)、中國倉鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 拉米夫定：拉米夫定在L5178Y小鼠淋巴瘤試驗(yàn)中具有致突變性，在使用培養(yǎng)的人淋巴細(xì)胞進(jìn)行的細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)中具有誘裂性。拉米夫定在Ames試驗(yàn)、體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、大鼠微核試驗(yàn)、大鼠骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)和大鼠肝細(xì)胞程序外DNA合成試驗(yàn)中均不具有致突變性。大鼠經(jīng)口給予拉米夫定2000mg/kg(血藥濃度為HIV感染者臨床推薦劑量的35～45倍)，未見明顯的遺傳毒性。 TDF：TDF在體外小鼠淋巴瘤試驗(yàn)中具有致突變性，在Ames試驗(yàn)中結(jié)果為陰性。在一項(xiàng)體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)中，雄性小鼠給予TDF試驗(yàn)結(jié)果為陰性。 生殖毒性 多拉韋林：大鼠經(jīng)口給予多拉韋林450mg/kg，以暴露量計(jì)，約為人推薦劑量100mg/日下暴露量的7倍，未見對生育力、交配能力或早期胚胎發(fā)育的影響。 在大鼠和兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠經(jīng)口給予多拉韋林高達(dá)450mg/kg、妊娠兔經(jīng)口給予多拉韋林高達(dá)300mg/kg，以暴露量AUC計(jì)，分別為人推薦劑量下暴露量的9倍和8倍，未見胚胎-胎仔毒性。妊娠大鼠妊娠第6天到至哺乳第20天經(jīng)口給予多拉韋林高達(dá)450mg/kg，未見圍產(chǎn)期發(fā)育毒性。 多拉韋林可通過胎盤轉(zhuǎn)移至胎仔，大鼠和兔妊娠第20天時(shí)胎仔多拉韋林血漿濃度分別為母體血漿濃度的52％和40％。從妊娠第6天到哺乳第14天，大鼠經(jīng)口給予多拉韋林高達(dá)450mg/kg/天，多拉韋林可分泌至大鼠乳汁中，在哺乳第14天給藥后2小時(shí)，乳汁濃度約為母體血漿濃度的1.5倍。 拉米夫定：妊娠大鼠和妊娠兔器官生成期分別經(jīng)口給予拉米夫定4000和1000mg/kg/天，Cmax約為人推薦劑量下的35倍，均未見明顯致畸作用。當(dāng)兔血藥濃度與人推薦劑量的血藥濃度相近時(shí)，出現(xiàn)早期胚胎死亡率升高。但大鼠血藥濃度達(dá)到相當(dāng)于人推薦劑量血藥濃度的 35倍時(shí)，未見此類現(xiàn)象發(fā)生。對妊娠大鼠的研究結(jié)果顯示，拉米夫定可以穿過胎盤進(jìn)入胎仔體內(nèi)。 圍產(chǎn)期大鼠經(jīng)口給予拉米夫定4000mg/kg/天，子代的存活、生長、發(fā)育和生殖能力均未見明顯影響。 TDF：在大鼠和兔的生殖毒性試驗(yàn)中，以體表面積計(jì)，劑量分別為人推薦劑量下的14和19倍時(shí)，未見對胎仔的毒性。 致癌性 多拉韋林：TgRasH2轉(zhuǎn)基因小鼠6個(gè)月致癌性試驗(yàn)和大鼠經(jīng)口給藥長期致癌性試驗(yàn)中，多拉韋林暴露量分別為人推薦劑量下暴露量的6倍和7倍時(shí)，未見致癌性。僅在高劑量組雌性大鼠中可見甲狀腺濾泡旁細(xì)胞腺瘤和癌的發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的升高，但仍在歷史背景數(shù)據(jù)范圍內(nèi)。 拉米夫定：小鼠和大鼠經(jīng)口給藥長期致癌性試驗(yàn)中，拉米夫定暴露量分別為人推薦劑量下暴露量的10倍和58倍時(shí)，未見致癌性。 TDF：小鼠和大鼠經(jīng)口給藥長期致癌性試驗(yàn)中，TDF暴露量分別為人推薦劑量下暴露量的16倍和5倍，雌性小鼠在高劑量下，暴露量為人推薦劑量下暴露量的16倍時(shí)可見肝腺瘤增加，大鼠在暴露量為人推薦劑量下暴露量的5倍時(shí)，未見致癌性。 其他毒性 TDF：替諾福韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯在大鼠、犬和猴中進(jìn)行的毒理試驗(yàn)，劑量（暴露量）大于或等于6倍的人暴露水平（以AUC計(jì)）時(shí)可見骨毒性。在猴中，骨毒性被診斷為骨軟化癥，替諾福韋減量或停用后，骨軟化癥呈現(xiàn)出可逆性。在大鼠和犬中，骨毒性表現(xiàn)為骨密度降低。骨毒性的機(jī)理尚不明確。 在4個(gè)動物種屬中發(fā)現(xiàn)了腎毒性。以AUC計(jì)，這類動物的暴露量比人暴露水平高2~20倍時(shí)，可見不同程度的血清肌酐、尿素氮、糖尿、蛋白尿、磷酸鹽尿、和/或鈣尿增加以及血磷降低。腎功能異常，尤其是磷酸鹽尿與骨毒性的關(guān)系尚不明確。

藥代動力學(xué)

在空腹條件下給予健康受試者（N=24）本品單劑量給藥所產(chǎn)生的多拉韋林、拉米夫定和替諾福韋暴露量與給予多拉韋林片劑（100mg）加拉米夫定片劑（300mg）加富馬酸替諾福韋二吡呋酯片劑（300mg）給藥相當(dāng)。 多拉韋林：在健康受試者和HIV-1感染受試者中研究了多拉韋林的藥代動力學(xué)。多拉韋林的藥代動力學(xué)在健康受試者和HIV-1感染受試者中相似。通常在每天一次給藥的第2天達(dá)到穩(wěn)態(tài)，AUC0-24、Cmax和C24的蓄積比為1.2至1.4。下文提供了在給予HIV-1感染受試者每天一次100mg給藥后基于群體藥代動力學(xué)分析的多拉韋林穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)。 吸收 口服給藥后，在給藥后2小時(shí)達(dá)到峰值血漿濃度。對于100mg片劑，多拉韋林的絕對生物利用度約為64％。 分布 基于一次IV微量給藥，多拉韋林的分布體積為60.5L。多拉韋林與血漿蛋白的結(jié)合率約為76％。 代謝 基于體外數(shù)據(jù)，多拉韋林主要由CYP3A代謝。 消除 多拉韋林的終末半衰期（t1/2）約為15小時(shí)。多拉韋林主要通過氧化代謝消除。以原型藥物通過尿液排泄的量極小。預(yù)計(jì)原型藥物的膽汁排泄并不顯著。 拉米夫定：口服給藥后，拉米夫定被迅速吸收并廣泛分布。在給予60名健康受試者多劑量口服拉米夫定300mg給藥（每天一次，共7天）后，穩(wěn)態(tài)Cmax（Cmax，ss）為2.04±0.54μg/mL（平均值±SD），24小時(shí)穩(wěn)態(tài)AUC（AUC24，SS）為8.87±1.83μg·hr/mL。與血漿蛋白的結(jié)合很低。大約70％的拉米夫定靜脈內(nèi)劑量在尿液中以原型藥物的形式回收。拉米夫定代謝是一種次要消除途徑。在人體中，唯一已知的代謝物為反式亞砜代謝物（12小時(shí)后口服劑量的約5％）。在給藥后24小時(shí)進(jìn)行血清采樣的HIV-1感染受試者、HBV感染受試者或健康受試者的大多數(shù)單劑量試驗(yàn)中，觀察到的平均消除半衰期（t1/2）為5–7小時(shí)。在HIV-1感染受試者中，總清除率為398.5±69.1mL/min（平均值±SD）。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯：在空腹?fàn)顟B(tài)下給予HIV-1感染受試者單劑量300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯口服給藥后，在1小時(shí)內(nèi)達(dá)到Cmax。Cmax和AUC值分別為0.30±0.09μg/mL和2.29±0.69μg?hr/mL。在空腹受試者中，來自富馬酸替諾福韋二吡呋酯的替諾福韋的口服生物利用度約為25％。在體外，小于0.7％的替諾福韋在0.01至25μg/mL范圍內(nèi)與人血漿蛋白結(jié)合。在給藥72小時(shí)內(nèi)，大約70-80％的替諾福韋靜脈內(nèi)劑量在尿液中以原型藥物的形式回收。替諾福韋通過腎小球?yàn)V過和腎小管主動分泌聯(lián)合消除，肌酐清除率大于80mL/min的成人的腎臟清除率為243.5±33.3mL/min（平均值±SD）。單劑量口服給藥后，替諾福韋的終末消除半衰期約為17小時(shí)。 食物對口服吸收的影響 同時(shí)給予健康受試者本品單一片劑給藥和高脂肪餐，導(dǎo)致多拉韋林C24增加26％，而AUC和Cmax均未受到顯著影響。伴隨高脂肪餐給藥時(shí)，拉米夫定Cmax下降了19％，而AUC未受到顯著影響。伴隨高脂肪餐給藥時(shí)，替諾福韋Cmax下降了12％，AUC增加了27％。這些藥代動力學(xué)差異并不具有臨床相關(guān)性。 特殊人群 腎功能損傷 多拉韋林：多拉韋林的腎臟排泄量極少：大約6％的給藥劑量以原型排泄至尿液中。在一項(xiàng)對8名重度腎功能損傷受試者和8名無腎功能損傷受試者進(jìn)行比較的研究中，重度腎功能損傷受試者的多拉韋林單劑量暴露高出43％。在一項(xiàng)群體藥代動力學(xué)分析中，腎功能未對多拉韋林藥代動力學(xué)產(chǎn)生具有臨床相關(guān)性的影響。輕度、中度或重度腎功能損傷患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整。尚未在終末期腎病患者或接受透析的患者中對多拉韋林進(jìn)行研究。 拉米夫定：已經(jīng)在一小組腎功能受損的HIV-1感染成人中確定了拉米夫定的藥代動力學(xué)特性（表11）。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯：替諾福韋的藥代動力學(xué)在腎功能損傷受試者中發(fā)生改變。在肌酐清除率低于50mL/min或需要透析的終末期腎病受試者中，替諾福韋的Cmax和AUC均增加。 肝功能損傷 多拉韋林：多拉韋林主要通過肝臟代謝和消除。在一項(xiàng)對8名中度肝功能損傷受試者（Child-Pugh評分B）與8名無肝功能損傷的受試者進(jìn)行比較的研究中，多拉韋林的藥代動力學(xué)并不具有臨床相關(guān)性的差異。輕度或中度肝功能損傷患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整。尚未在重度肝功能損傷患者（Child-Pugh評分C）中對多拉韋林進(jìn)行研究。 拉米夫定：已經(jīng)在肝功能受損的成人中確定了拉米夫定的藥代動力學(xué)特性。肝功能受損并未改變藥代動力學(xué)參數(shù)。尚未在存在失代償性肝病的情況下確定拉米夫定的安全性和療效。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯：已經(jīng)在中度至重度肝功能損傷的健康受試者中對富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg給藥后的替諾福韋藥代動力學(xué)進(jìn)行了研究。在肝功能損傷受試者和健康受試者之間未觀察到替諾福韋藥代動力學(xué)存在具有臨床相關(guān)性的差異。 兒童患者 尚未確定本品在18歲以下患者中的藥代動力學(xué)和給藥建議。 老年人 在I期試驗(yàn)或群體藥代動力學(xué)分析中，與年齡小于65歲的受試者相比，在65歲及以 上受試者中未發(fā)現(xiàn)多拉韋林藥代動力學(xué)存在具有臨床相關(guān)性的差異。尚未在65歲以上受試者中對拉米夫定和替諾福韋的藥代動力學(xué)進(jìn)行研究。 人種 多拉韋林：根據(jù)一項(xiàng)在健康受試者和HIV-1感染受試者中對多拉韋林進(jìn)行的群體藥代動力學(xué)分析，未發(fā)現(xiàn)多拉韋林藥代動力學(xué)存在具有臨床相關(guān)性的人種差異。 拉米夫定：拉米夫定的藥代動力學(xué)沒有顯著的或具有臨床相關(guān)性的人種差異。富馬酸替諾福韋二吡呋酯：人種和族群的人數(shù)不足（除高加索人以外），故無法充分確定富馬酸替諾福韋二吡呋酯給藥后這些人群之間潛在的藥代動力學(xué)差異。 性別 對于多拉韋林、拉米夫定和替諾福韋，在男性和女性之間沒有發(fā)現(xiàn)具有臨床相關(guān)性的藥代動力學(xué)差異。

貯藏

密封，30℃以下保存。

包裝

包裝于高密度聚乙烯瓶中，30片/瓶。

有效期

30個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

JX20201047

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字HJ20200066

上市許可持有人

名稱：MerckSharp&DohmeB.V. 注冊地址：Waarderweg39,2031BNHaarlem,TheNetherlands

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：MSDInternationalGmbH 生產(chǎn)地址：Kilsheelan,Clonmel,Co.Tipperary,Ireland

包裝廠名稱

MerckSharp&DohmeB.V. 包裝廠地址：Waarderweg39,Haarlem,2031BN,TheNetherlands

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