歐泰樂(lè)30mg*60片

藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng)：阿普米司特片 商品名稱(chēng)：歐泰樂(lè)?/OTEZLA?
英文名稱(chēng)：ApremilastTablets
漢語(yǔ)拼音：ApumisitePian

成份

本品主要成份為阿普米司特。 化學(xué)名稱(chēng)為N-[2-[（1S）-1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲基磺?；┮一鵠-2,3-二氫-1,3-二氧代-1H-異吲哚-4-基]乙酰胺。 分子式：C22H24N2O7S 分子量：460.5

性狀

本品為菱形薄膜衣片。10mg規(guī)格：粉色，一面凹刻“10”，另一面凹刻“APR”；20mg規(guī)格：棕色，一面凹刻“20”，另一面凹刻“APR”；30mg規(guī)格：淺褐色，一面凹刻“30”，另一面凹刻“APR”。

適應(yīng)癥

本品用于治療符合接受光療或系統(tǒng)治療指征的中度至重度斑塊狀銀屑病的成人患者。

規(guī)格

（1）10mg（2）20mg（3）30mg

用法用量

銀屑病治療劑量 阿普米司特從第1天到第5天的建議的初始劑量滴定參見(jiàn)表1。經(jīng)過(guò)5天劑量滴定后，推薦維持劑量為從第6天開(kāi)始口服30mg每日兩次。劑量滴定的目的是減少與起始治療有關(guān)的胃腸道癥狀。 本品給藥時(shí)可不考慮用餐情況。請(qǐng)勿碾碎、掰開(kāi)或咀嚼片劑。 第1天早10mg，第2天早10mg，晚10mg，第3天早10mg，晚20mg，第4天早20mg，晚20mg，第5天早20mg，晚30mg，第6天及之后早30mg，晚30mg 重度腎功能不全患者的劑量調(diào)整 在重度腎功能不全（根據(jù)Cockcroft-Gault公式計(jì)算，肌酐清除率[CLcr]低于30mL/分鐘）患者中，應(yīng)將本品劑量減少至30mg每日一次，參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)和藥理毒理。對(duì)于該人群的初始劑量滴定，建議僅使用表1中列出的早上方案服用阿普米司特，不需要服用晚上劑量。

不良反應(yīng)

在說(shuō)明書(shū)的其他部分描述了下列不良反應(yīng)： ?腹瀉、惡心和嘔吐，參見(jiàn)注意事項(xiàng) ?抑郁，參見(jiàn)注意事項(xiàng) ?體重下降，參見(jiàn)注意事項(xiàng) ?藥物相互作用，參見(jiàn)注意事項(xiàng) 臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 由于臨床試驗(yàn)是在多種不同條件下進(jìn)行的，因此某藥物臨床試驗(yàn)中觀(guān)察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與其他藥物臨床試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行比較，并且存在未能反映臨床實(shí)踐中觀(guān)察到的發(fā)生率的可能。 銀屑病臨床試驗(yàn) 在3項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，評(píng)估了阿普米司特在1426例患有中度至重度斑塊狀銀屑病，并符合接受光療或系統(tǒng)治療指征的成人受試者中的安全性。受試者隨機(jī)接受本品30mg每日兩次或安慰劑每日兩次。在前5天內(nèi)進(jìn)行劑量滴定，參見(jiàn)用法用量。受試者的年齡范圍在18歲至83歲之間，總體中位年齡為46歲。 腹瀉、惡心和上呼吸道感染是最常報(bào)告的不良反應(yīng)。導(dǎo)致受試者中止阿普米司特的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心（1.6％）、腹瀉（1.0％）和頭痛（0.8％）。因任何不良反應(yīng)而中止治療的銀屑病受試者比例在接受本品30mg每日兩次的受試者中為6.1％，在接受安慰劑治療的受試者中為4.1％。 2例接受阿普米司特治療的受試者發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)腹痛 在中止本品治療后，0.3％（4/1184）重度的受試者發(fā)生了銀屑病重度惡化（反跳）。 在包括擴(kuò)展期研究在內(nèi)的臨床研究中，接受本品治療的患者還報(bào)告了其他不良反應(yīng)： 免疫系統(tǒng)疾?。撼舴磻?yīng) 檢查：體重下降 胃腸系統(tǒng)疾?。何甘彻芊戳鞑?呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾?。嚎人?疾病皮膚及皮下組織疾?。浩ふ?在一項(xiàng)III期、多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究（STYLE,NCT03123471）中，在中度至重度頭皮銀屑病成人患者中對(duì)阿普米司特進(jìn)行了評(píng)估，參見(jiàn)臨床試驗(yàn)。共有302例受試者隨機(jī)接受阿普米司特30mg每日兩次或安慰劑每日兩次治療。在阿普米司特組中最常報(bào)告且發(fā)生率高于安慰劑組的不良反應(yīng)為：腹瀉（31％vs11％）、惡心（22％vs6％）、頭痛（12％vs5％）和嘔吐（6％vs2％）。在為期16周的安慰劑對(duì)照階段，阿普米司特30mg每日兩次治療組和安慰劑組中因任何不良反應(yīng)而中止治療的受試者比例分別為6％和3％。阿普米司特組和安慰劑組導(dǎo)致中止治療的胃腸道不良反應(yīng)為腹瀉（3％vs0％）、惡心（1.5％vs1％）和嘔吐（1.5％vs0％）。

禁忌

本品禁用于已知對(duì)阿普米司特或制劑中任何輔料過(guò)敏的患者，參見(jiàn)不良反應(yīng)。

注意事項(xiàng)

腹瀉、惡心和嘔吐 上市后報(bào)告了與阿普米司特使用相關(guān)的重度腹瀉、惡心和嘔吐。大多數(shù)事件發(fā)生在治療的最初幾周內(nèi)。部分患者需接受住院治療。65歲或以上的患者以及服用可導(dǎo)致血容量減少或低血壓藥物的患者發(fā)生重度腹瀉、惡心或嘔吐并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。應(yīng)對(duì)更易發(fā)生腹瀉或嘔吐并發(fā)癥的患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)。減少劑量或停用阿普米司特后，患者通?？煽焖俸棉D(zhuǎn)。如患者發(fā)生重度腹瀉、惡心或嘔吐，請(qǐng)考慮減少本品劑量或暫時(shí)停藥。 抑郁 阿普米司特治療與抑郁不良反應(yīng)增加有關(guān)。在有抑郁和/或自殺想法或行為病史的患者使用本品之前，建議醫(yī)師仔細(xì)權(quán)衡此類(lèi)患者接受阿普米司特治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。告知患者、其護(hù)理者和家人需要警惕抑郁、自殺想法的出現(xiàn)或惡化或其他情緒變化，如發(fā)生這種變化，需聯(lián)系其醫(yī)療保健人員。醫(yī)師應(yīng)在發(fā)生這些情況時(shí)仔細(xì)評(píng)估繼續(xù)本品治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。 在3項(xiàng)對(duì)照臨床研究0至16周安慰劑對(duì)照階段中，1.3％（12/920）接受阿普米司特治療的受試者報(bào)告了抑郁，在接受安慰劑治療的受試者中該比例為0.4％（2/506）。在臨床試驗(yàn)期間，0.1％（1/1308）接受阿普米司特治療的受試者因抑郁而中止治療，在接受安慰劑治療的受試者中無(wú)人發(fā)生（0/506）。0.1％（1/1308）暴露于阿普米司特的受試者報(bào)告了嚴(yán)重抑郁，在接受安慰劑治療的受試者中未有報(bào)告（0/506）。觀(guān)察到0.1％（1/1308）的受試者在接受阿普米司特時(shí)有過(guò)自殺行為，在接受安慰劑治療的受試者中該比例為0.2％（1/506）。在臨床試驗(yàn)中，接受阿普米司特治療的受試者中有1例企圖自殺，而接受安慰劑治療的受試者中有1例自殺。 體重下降 在銀屑病研究的對(duì)照階段，有12％（96/784）接受阿普米司特治療的受試者體重下降5％-10％，在接受安慰劑治療的受試者中該比例為5％（19/382）。2％（16/784）接受阿普米司特30mg每日兩次治療的受試者體重下降≥10％，接受安慰劑治療的受試者中該比例為1％（3/382）。 接受本品治療的患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)體重。如發(fā)生無(wú)法解釋的或具有臨床意義的體重下降，應(yīng)對(duì)體重下降進(jìn)行評(píng)估，并應(yīng)考慮中止本品，參見(jiàn)不良反應(yīng)。 藥物相互作用 聯(lián)合使用強(qiáng)效細(xì)胞色素P450酶誘導(dǎo)劑利福平可導(dǎo)致本品的全身暴露濃度降低，從而可導(dǎo)致本品的療效喪失。因此，不建議細(xì)胞色素P450酶誘導(dǎo)劑（例如利福平、苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英鈉）與本品聯(lián)合使用，參見(jiàn)藥物相互作用和藥理毒理。 對(duì)駕駛車(chē)輛和操作機(jī)器能力的影響 尚未研究本品對(duì)駕駛車(chē)輛和操作機(jī)器能力的影響。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期用藥 風(fēng)險(xiǎn)總結(jié) 已有的藥物警戒數(shù)據(jù)中妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)尚未明確重大出生缺陷、流產(chǎn)或母體或胎兒不良結(jié)局與本品相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，但這些數(shù)據(jù)極其有限?；趧?dòng)物生殖研究的結(jié)果，本品可增加妊娠終止的風(fēng)險(xiǎn)。在動(dòng)物胚胎-胎仔發(fā)育研究中，在妊娠食蟹猴器官形成期間給予阿普米司特，暴露劑量為人最大推薦劑量（MRHD）的2.1倍時(shí)，流產(chǎn)/胚胎-胎仔死亡呈劑量相關(guān)性增加；暴露劑量為MRHD的1.4倍時(shí)，無(wú)不良作用。在器官形成期間進(jìn)行妊娠小鼠的給藥，暴露劑量高達(dá)MRHD的4.0倍時(shí)也未發(fā)生阿普米司特誘導(dǎo)的畸形（參見(jiàn)“數(shù)據(jù)”章節(jié)）。應(yīng)告知妊娠女性關(guān)于妊娠終止的潛在風(fēng)險(xiǎn)?？紤]對(duì)有生育能力的女性實(shí)行計(jì)劃和預(yù)防妊娠。 尚不清楚適應(yīng)癥人群的重大出生缺陷和流產(chǎn)的預(yù)估背景風(fēng)險(xiǎn)。所有妊娠都存在發(fā)生出生缺陷、胚胎丟失或其他不良結(jié)局的背景風(fēng)險(xiǎn)。在美國(guó)普通人群臨床確診的妊娠中，重大出生缺陷和流產(chǎn)的估算背景風(fēng)險(xiǎn)分別為2-4％和15-20％。 數(shù)據(jù) 動(dòng)物數(shù)據(jù) 在一項(xiàng)胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠食蟹猴于器官發(fā)生期（妊娠第20-50天）給予阿普米司特20、50、200或1000mg/kg/日，≥50mg/kg/日（按AUC計(jì)，約為MRHD的2.1倍）可見(jiàn)劑量相關(guān)的自發(fā)性流產(chǎn)增加，大多數(shù)流產(chǎn)發(fā)生在早期妊娠的第3-4周給藥時(shí)；20mg/kg/日（按AUC計(jì)，約為MRHD的1.4倍），未見(jiàn)流產(chǎn)。在第100天檢查時(shí)，≥20mg/kg/日劑量下未見(jiàn)致畸性證據(jù)，但未檢查流產(chǎn)的胎仔。 在一項(xiàng)小鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，母鼠于器官發(fā)生期（妊娠第6-15天）給予阿普米司特250、500或750mg/kg/日。在一項(xiàng)小鼠生育力和胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，于合籠前15天開(kāi)始并持續(xù)至妊娠第15天給予阿普米司特10、20、40或80mg/kg/日。兩項(xiàng)試驗(yàn)中均未見(jiàn)阿普米司特相關(guān)的致畸性結(jié)果；但在≥20mg/kg/日（全身暴露量約為MRHD的2.3倍）劑量下，可見(jiàn)著床后丟失率增加，胎仔可見(jiàn)骨骼變異，包括跗骨、顱骨、胸骨和脊椎的骨化不全；在10mg/kg/日劑量下（約為MRHD的1.3倍），未見(jiàn)影響。 在小鼠和猴中，阿普米司特可透過(guò)胎盤(pán)分布到胚胎中。 在一項(xiàng)小鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，妊娠小鼠從妊娠第6天到哺乳期第20天（第21天斷奶）給予阿普米司特10、80或300mg/kg/日?！?0mg/kg/日（按AUC計(jì)，約為MRHD的4.0倍）可見(jiàn)難產(chǎn)、子代存活率下降、平均窩重降低；10mg/kg/日（MRHD的1.3倍）未見(jiàn)不良反應(yīng)；劑量高達(dá)300mg/kg/日（按AUC計(jì)，約為MRHD的7.5倍），子代的身體發(fā)育、自主活動(dòng)、學(xué)習(xí)能力、免疫力或者生育力均未見(jiàn)功能損害證據(jù)。 哺乳期用藥 風(fēng)險(xiǎn)總結(jié) 尚無(wú)關(guān)于人類(lèi)乳汁中是否會(huì)出現(xiàn)阿普米司特以及阿普米司特對(duì)哺乳嬰兒的影響或?qū)θ橹捎绊懙臄?shù)據(jù)。但是，在哺乳期小鼠的乳汁中檢測(cè)到了阿普米司特。當(dāng)某種藥物存在于動(dòng)物乳汁時(shí)，其可能也存在于人類(lèi)乳汁中。應(yīng)同時(shí)考量哺乳對(duì)發(fā)育和健康的獲益、孕婦對(duì)本品的臨床需求以及本品或孕婦基礎(chǔ)狀況對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒的任何潛在不良影響。 數(shù)據(jù) 在小鼠中，在產(chǎn)后第13天時(shí)進(jìn)行母體動(dòng)物的單次口服10mg/kg后，乳汁中的阿普米司特濃度約為同時(shí)采集的血樣的1.5倍。

兒童用藥

目前尚未確定本品在18歲以下兒童患者中使用的安全性和有效性。

老年用藥

兩項(xiàng)安慰劑對(duì)照銀屑病研究（ESTEEM1,NCT01194219和ESTEEM2,NCT01232283）的1257例受試者中，共有108例年齡在65歲及以上的銀屑病受試者，其中9例受試者的年齡在75歲及以上。在臨床研究中，未觀(guān)察到年齡≥65歲的老年受試者和年齡＜65歲的較年輕成人受試者之間的療效和安全性存在總體差異。

藥物相互作用

強(qiáng)效CYP450誘導(dǎo)劑 當(dāng)本品與強(qiáng)效CYP450誘導(dǎo)劑（如利福平）聯(lián)合用藥時(shí)，阿普米司特的暴露濃度降低，并可導(dǎo)致療效喪失，參見(jiàn)注意事項(xiàng)和藥理毒理。

藥物過(guò)量

如發(fā)生用藥過(guò)量，患者應(yīng)立即就醫(yī)。如發(fā)生過(guò)量情況應(yīng)對(duì)用藥過(guò)量的患者進(jìn)行對(duì)癥支持治療。 腎功能損害 已在輕度、中度和重度腎功能不全（定義為根據(jù)Cockcroft-Gault公式，肌酐清除率分別為60-89mL/分鐘、30-59mL/分鐘和小于30mL/分鐘）的受試者研究阿普米司特的藥代動(dòng)力學(xué)特征。輕度或中度腎功能損害的患者無(wú)需調(diào)整劑量，但對(duì)于重度腎功能損害的患者，其阿普米司特劑量應(yīng)降低至30mg每日一次，參見(jiàn)用法用量和藥理毒理。 肝功能損害 已在中度（ChildPughB級(jí)）和重度（ChildPughC級(jí)）肝功能不全的受試者中研究阿普米司特的藥代動(dòng)力學(xué)特征。這些患者無(wú)需劑量調(diào)整。

臨床試驗(yàn)

銀屑病 兩項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究（ESTEEM1和ESTEEM2研究）共入組了1257例患有中度至重度斑塊狀銀屑病、受累體表面積（BSA）≥10％?、銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）評(píng)分≥12、靜態(tài)醫(yī)師整體評(píng)估（sPGA）≥3（疾病嚴(yán)重程度為中度或以上）并符合進(jìn)行光療或系統(tǒng)治療指征的18歲以上的患者。 ESTEEM1研究入組了844例患者，ESTEEM2研究入組了413例患者。這兩項(xiàng)研究至第32周的設(shè)計(jì)相似。在這兩項(xiàng)研究中，患者均以2:1的比例隨機(jī)分配接受阿普米司特30mg每日兩次或安慰劑治療16周（安慰劑對(duì)照階段），從第16-32周開(kāi)始，所有患者均接受阿普米司特30mg每日兩次（維持階段）。在隨機(jī)化終止后治療階段（第32-52周），將最初隨機(jī)分配接受阿普米司特治療、且其PASI評(píng)分至少降低75％（PASI-75）（ESTEEM1）或達(dá)到PASI-50（ESTEEM2）的患者重新隨機(jī)分配接受安慰劑或阿普米司特30mg每日兩次。重新隨機(jī)分配后接受安慰劑并失去PASI-75應(yīng)答（ESTEEM1）或第32周較基線(xiàn)時(shí)的PASI改善幅度降低50％（ESTEEM2）的患者重新接受本品30mg每日兩次治療。在第32周時(shí)未達(dá)到指定PASI應(yīng)答的患者，或最初隨機(jī)分配接受安慰劑的患者，在第52周之前仍使用本品。 兩項(xiàng)研究均評(píng)估了在第16周時(shí)達(dá)到PASI-75的受試者比例，以及在第16周時(shí)sPGA評(píng)分達(dá)到清除（0）或幾乎清除（1）的受試者比例。其他終點(diǎn)包括BSA、瘙癢VAS、指甲銀屑?。∟APSI）、頭皮受累（ScPGA）以及生活質(zhì)量評(píng)分（DLQI和SF-36MCS）。 在兩項(xiàng)研究中，患者的年齡范圍在18歲至83歲之間，總體中位年齡為45.8歲。平均基線(xiàn)受累BSA為25.19％（中位數(shù)21.0％），平均基線(xiàn)PASI評(píng)分為19.07（中位數(shù)16.80），在基線(xiàn)時(shí)sPGA評(píng)分為3（中度）和4（重度）的受試者比例分別為70.0％和29.8％。在所有患者中，約有30％既往接受過(guò)光療，54％既往接受過(guò)傳統(tǒng)系統(tǒng)治療和/或生物治療（包括治療失?。?，其中37％既往接受過(guò)傳統(tǒng)系統(tǒng)治療，30％既往接受過(guò)生物治療。約三分之一的患者既往未接受過(guò)光療、傳統(tǒng)系統(tǒng)治療或生物治療。18％的患者有銀屑病關(guān)節(jié)炎病史。 銀屑病受試者中的臨床應(yīng)答 達(dá)到PASI-50、-75和-90應(yīng)答以及sPGA評(píng)分為清除或幾乎清除的患者比例參見(jiàn)下文表3。第16周時(shí)達(dá)到PASI-75應(yīng)答的患者比例證實(shí)，與安慰劑相比，本品30mg每日兩次可顯著改善中度至重度斑塊狀銀屑病。第16周時(shí)sPGA、PASI-50和PASI-90應(yīng)答也顯示了臨床改善。此外，本品在銀屑病的多種臨床指標(biāo)顯示具有治療獲益，包括瘙癢、指甲銀屑病、頭皮受累和生活質(zhì)量評(píng)分。 ESTEEM1和ESTEEM2研究的結(jié)果參見(jiàn)下文表3。 根據(jù)基線(xiàn)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、基線(xiàn)臨床疾病特征（包括銀屑病病程和有銀屑病關(guān)節(jié)炎病史的患者）、既往銀屑病藥物使用以及對(duì)既往銀屑病治療的應(yīng)答來(lái)定義的多個(gè)亞組分析證明本品30mg每日兩次的臨床獲益。在所有體重范圍均觀(guān)察到了相似的應(yīng)答率。 隨時(shí)間推移的應(yīng)答 如ESTEEM1研究的圖1和圖2所示，至第2周，對(duì)本品30mg每日兩次的應(yīng)答迅速，與安慰劑相比，銀屑病的癥狀和體征（包括PASI、皮膚不適和瘙癢）得到了顯著改善。通?？稍诘?6周之前達(dá)到PASI應(yīng)答，并維持至第32周。ESTEEM2研究應(yīng)答與ESTEEM1研究相似。 連續(xù)用藥的獲益 在ESTEEM1研究中的隨機(jī)停止后階段（第32-52周），第32周時(shí)重新隨機(jī)分配接受阿普米司特30mg每日兩次的患者的PASI較基線(xiàn)的平均百分比改善保持穩(wěn)定（81％-88％）。這些受試者中約61％在第52周時(shí)達(dá)到PASI-75應(yīng)答。在第32周時(shí)重新隨機(jī)分配接受安慰劑的患者中，11.7％在第52周時(shí)達(dá)到PASI-75應(yīng)答。重新隨機(jī)分配至安慰劑組的患者失去PASI-75應(yīng)答快于重新隨機(jī)分配至阿普米司特組的患者。在第32周重新隨機(jī)分配接受安慰劑和本品的患者，其首次失去PASI-75應(yīng)答的中位時(shí)間分別為5.1周和17.7周。 在ESTEEM2研究中，80.3％在第32周時(shí)重新隨機(jī)分配至接受本品30mg每日兩次組的患者在52周時(shí)達(dá)到PASI-50應(yīng)答。在第32周時(shí)至少達(dá)到PASI-50應(yīng)答、并被重新隨機(jī)分配至安慰劑組的患者中，第52周時(shí)的PASI-50應(yīng)答率為24.2％。重新隨機(jī)分配至安慰劑組的患者失去第32周PASI-50應(yīng)答顯著快于重新隨機(jī)分配至阿普米司特組的患者。在第32周時(shí)重新隨機(jī)分配接受安慰劑和本品的患者首次失去PASI-50應(yīng)答的中位時(shí)間分別為12.4周和21.9周。 再治療應(yīng)答 在第32周隨機(jī)化終止治療后，ESTEEM1研究中約70％的患者和ESTEEM2研究中65.6％的患者在重新開(kāi)始本品30mgBID治療后再次達(dá)到了PASI-75（ESTEEM1）或PASI-50（ESTEEM2）應(yīng)答。這些受試者的治療持續(xù)時(shí)間為2.6周至22.1周。 指甲銀屑病 在ESTEEM1研究中第16周時(shí)，評(píng)估指甲銀屑病嚴(yán)重程度指數(shù)（NAPSI）較基線(xiàn)的平均百分比變化，在接受本品30mg每日兩次治療的患者中發(fā)現(xiàn)較安慰劑組患者的甲銀屑病的顯著改善（降低）（本品30mgBID：-22.5％；安慰劑：?6.5％；p＜0.0001）。在ESTEEM2研究中觀(guān)察到了相似的改善（本品30mgBID：-29.0％；安慰劑：-7.1％，p=0.0052）。在持續(xù)接受阿普米司特治療的患者中觀(guān)察到了甲銀屑病的進(jìn)一步改善，第32周時(shí)NAPSI較基線(xiàn)的平均百分比變化在ESTEEM1中為-43.6％，在ESTEEM2中為-60.0％。 頭皮銀屑病 在ESTEEM1研究中，對(duì)頭皮銀屑病醫(yī)師整體評(píng)估（ScPGA）嚴(yán)重程度至少為中度（≥3）的頭皮銀屑病患者評(píng)估其第16周時(shí)達(dá)到ScPGA清除（0）或幾乎清除（1）的比例，接受阿普米司特30mg每日兩次治療的患者較安慰劑組患者具有顯著改善（分別為46.5％和17.5％?，p＜0.0001）。在ESTEEM2研究中觀(guān)察到了相似的結(jié)果（阿普米司特30BID40.9％；安慰劑17.2％，p＜0.0001）。在第32周至第52周時(shí)重新隨機(jī)分配接受本品的受試者通常可維持改善。 生活質(zhì)量 在ESTEEM1研究中，允許在研究開(kāi)始時(shí)隨機(jī)分配接受本品治療、但在第32周時(shí)未達(dá)到PASI-75應(yīng)答的患者在第32周至52周之間聯(lián)合局部治療和/或UVB光療。在這些患者中，有12％使用本品聯(lián)合局部和/或光療治療后在第52周時(shí)達(dá)到了PASI-75應(yīng)答。 在ESTEEM1和2研究中，通過(guò)皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）和SF-36v2MCS評(píng)估，證實(shí)與接受安慰劑治療的患者相比，接受阿普米司特30mg每日兩次治療的患者的生活質(zhì)量得到了顯著改善。第32周重新隨機(jī)分配接受本品的受試者的DLQI改善維持至第52周。 此外，在ESTEEM1中，與安慰劑組相比，接受本品30mg每日兩次治療的患者的工作限制問(wèn)卷（WLQ-25）指數(shù)達(dá)到了顯著改善。 在ESTEEM1和ESTEEM2研究中，PASI評(píng)分、受影響的BSA、瘙癢、指甲和生活質(zhì)量指標(biāo)的改善通?？删S持長(zhǎng)達(dá)5年。 在長(zhǎng)達(dá)5年的總治療持續(xù)時(shí)間內(nèi)，評(píng)估了阿普米司特30mg每日兩次在銀屑病關(guān)節(jié)炎和銀屑病患者中的長(zhǎng)期安全性。阿普米司特開(kāi)放性擴(kuò)展研究中的長(zhǎng)期安全性經(jīng)驗(yàn)與52周研究總體相當(dāng)。 累及頭皮區(qū)域的銀屑病 一項(xiàng)在303例中度至重度頭皮斑塊狀銀屑病成人受試者中的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（STYLE），入組受試者頭皮銀屑病醫(yī)師整體評(píng)估（ScPGA）評(píng)分≥3，受累頭皮表面積（SSA）≥20％，對(duì)至少一種頭皮斑塊狀銀屑病的局部治療應(yīng)答不足或不耐受，且患有中度至重度斑塊狀銀屑?。ㄊ芾跙SA≥10％，sPGA≥3[中度或重度疾病]，PASI評(píng)分≥12）。 受試者以2:1的比例隨機(jī)接受本品30mg每日兩次（n=201）或安慰劑每日兩次（n=102）16周。主要終點(diǎn)是在第16周時(shí)達(dá)到ScPGA應(yīng)答的受試者比例（定義為ScPGA評(píng)分為清除[0]或幾乎清除[1]，并且在第16周時(shí)至少較基線(xiàn)降低2分）。次要終點(diǎn)包括達(dá)到全身瘙癢數(shù)值評(píng)定量表（NRS）應(yīng)答的受試者比例（定義為較基線(xiàn)降低≥4分）以及達(dá)到頭皮瘙癢NRS應(yīng)答的受試者比例（定義為較基線(xiàn)降低≥4分）。 受試者的平均年齡為46.9歲，男性占61.7％，白人占75.6％。在基線(xiàn)時(shí)，76.9％的受試者患有中度頭皮銀屑病（ScPGA評(píng)分為3），23.1?的受試者患有重度頭皮銀屑病（ScPGA評(píng)分為4），71.6％的受試者從未接受過(guò)生物治療，58.8％的受試者1或2種局部治療失敗。在基線(xiàn)時(shí)，平均全身瘙癢NRS評(píng)分為7.2，平均頭皮瘙癢NRS評(píng)分為6.7，評(píng)分范圍為0至10。平均基線(xiàn)受累SSA為60.6％，平均基線(xiàn)受累BSA為19.8％。 第16周時(shí)達(dá)到ScPGA應(yīng)答、全身瘙癢NRS應(yīng)答以及頭皮瘙癢NRS應(yīng)答的受試者比例參見(jiàn)表4。這些應(yīng)答保持至第32周。 圖3顯示了每次訪(fǎng)視時(shí)達(dá)到全身瘙癢NRS應(yīng)答的受試者比例，而圖4顯示了每次訪(fǎng)視時(shí)達(dá)到頭皮瘙癢NRS應(yīng)答的受試者比例。

藥理毒理

藥理作用 阿普米司特是一種對(duì)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）有特異性的磷酸二酯酶4（PDE4）口服小分子抑制劑。抑制PDE4可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP水平增加。阿普米司特發(fā)揮治療作用的具體機(jī)理尚未確定。 毒理研究 遺傳毒性 阿普米司特Ames試驗(yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 在一項(xiàng)雄性小鼠生育力研究中，經(jīng)口給予阿普米司特高達(dá)50mg/kg/日（按AUC計(jì)，約為人體最大推薦劑量[MRHD]的3倍]），未見(jiàn)對(duì)雄性生育力的影響。在一項(xiàng)雌性小鼠生育力研究中，經(jīng)口給予阿普米司特10、20、40或者80mg/kg/日，≥20mg/kg/日（MRHD的1.8倍）劑量下，小鼠發(fā)情周期延長(zhǎng)，進(jìn)而導(dǎo)致交配期延長(zhǎng)?！?0mg/kg/日劑量組妊娠小鼠可見(jiàn)早期胚胎著床后丟失率增加，在10mg/kg/日（約為MRHD的1.0倍）劑量下，未見(jiàn)阿普米司特的影響。 在一項(xiàng)胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠食蟹猴于器官發(fā)生期（妊娠第20-50天）給予阿普米司特20、50、200或1000mg/kg/日，≥50mg/kg/日（按AUC計(jì)，約為MRHD的2.1倍）可見(jiàn)劑量相關(guān)的自發(fā)性流產(chǎn)增加，大多數(shù)流產(chǎn)發(fā)生在早期妊娠的第3-4周給藥時(shí)；20mg/kg/日（按AUC計(jì)，約為MRHD的1.4倍），未見(jiàn)流產(chǎn)。在第100天檢查時(shí)，≥20mg/kg/日劑量下未見(jiàn)致畸性證據(jù)，但未檢查流產(chǎn)的胎仔。 在一項(xiàng)小鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，母鼠于器官發(fā)生期（妊娠第6-15天）給予阿普米司特250、500或750mg/kg/日。在一項(xiàng)小鼠生育力和胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，于合籠前15天開(kāi)始并持續(xù)至妊娠第15天給予阿普米司特10、20、40或80mg/kg/日。兩項(xiàng)試驗(yàn)中均未見(jiàn)阿普米司特相關(guān)的致畸性結(jié)果；但在≥20mg/kg/日（全身暴露量約為MRHD的2.3倍）劑量下，可見(jiàn)著床后丟失率增加，胎仔可見(jiàn)骨骼變異，包括跗骨、顱骨、胸骨和脊椎的骨化不全；在10mg/kg/日劑量下（約為MRHD的1.3倍），未見(jiàn)影響。 在小鼠和猴中，阿普米司特可透過(guò)胎盤(pán)分布到胚胎中。 在一項(xiàng)小鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，妊娠小鼠從妊娠第6天到哺乳期第20天（第21天斷奶）給予阿普米司特10、80或300mg/kg/日。≥80mg/kg/日（按AUC計(jì)，約為MRHD的4.0倍）可見(jiàn)難產(chǎn)、子代存活率下降、平均窩重降低；10mg/kg/日（MRHD的1.3倍）未見(jiàn)不良反應(yīng)；劑量高達(dá)300mg/kg/日（按AUC計(jì)，約為MRHD的7.5倍），子代的身體發(fā)育、自主活動(dòng)、學(xué)習(xí)能力、免疫力或者生育力均未見(jiàn)功能損害證據(jù)。 致癌性 在小鼠和大鼠中開(kāi)展了長(zhǎng)期試驗(yàn)以評(píng)估其潛在致癌性。小鼠經(jīng)口給予阿普米司特高達(dá)1000mg/kg/日（按AUC計(jì)，為人體最大推薦劑量[MRHD]8.8倍），雄性和雌性大鼠分別經(jīng)口給予阿普米司特高達(dá)20和3mg/kg/日（分別約為MRHD的0.08和1.1倍），均未見(jiàn)阿普米司特的致癌性證據(jù)。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收 口服阿普米司特吸收的絕對(duì)生物利用度約為73％，在約2.5小時(shí)的中位時(shí)間（tmax）出現(xiàn)峰濃度（Cmax）。食物不影響阿普米司特的吸收。 分布 阿普米司特的人血漿蛋白結(jié)合率約為68％。平均表觀(guān)分布容積（Vd）為87L。 代謝 口服給藥后，阿普米司特（45％）為體內(nèi)循環(huán)主要成份，其次為非活性代謝物M12（39％），一種O-去甲基化阿普米司特的葡糖苷酸結(jié)合物?？稍谌梭w內(nèi)廣泛代謝，在血漿、尿液和糞便中已發(fā)現(xiàn)多達(dá)23種代謝產(chǎn)物。阿普米司特通過(guò)細(xì)胞色素（CYP）氧化代謝、隨后通過(guò)葡糖苷酸化和非CYP介導(dǎo)的水解作用進(jìn)行代謝。在體外，阿普米司特的CYP代謝主要由CYP3A4介導(dǎo)，CYP1A2和CYP2A6的作用較小。 清除 在健康受試者中，阿普米司特的血漿清除率約為10L/hr，末端相消除半衰期約為6-9小時(shí)。放射性標(biāo)記的阿普米司特經(jīng)口給藥后，分別從尿液和糞便中回收了約58％和39％的放射性，其中以阿普米司特形式存在的放射性劑量在尿液和糞便中分別占約3％和7％。 特殊人群 肝功能不全：中度或重度肝功能不全不影響阿普米司特的藥代動(dòng)力學(xué)。 腎功能不全：輕度或中度腎功能不全不影響阿普米司特的藥代動(dòng)力學(xué)。在8例重度腎功能不全受試者中進(jìn)行30mg阿普米司特單次給藥后，阿普米司特的AUC和Cmax分別增加了約88％和42％，參見(jiàn)用法用量和藥代動(dòng)力學(xué)。 年齡：在年輕成人和老年健康受試者中研究了30mg阿普米司特的單次口服給藥。老年受試者（65至85歲）的阿普米司特AUC暴露量比年輕受試者（18至55歲）高約13％，且Cmax高約6％，參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)。 性別：在健康志愿者的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，女性的暴露量比男性高約31％，Cmax高約8％。 人種和種族：中國(guó)和日本健康男性受試者中的阿普米司特藥代動(dòng)力學(xué)與高加索健康男性受試者相似。此外，西班牙裔高加索人、非西班牙裔高加索人和非洲裔美國(guó)人之間的阿普米司特暴露量也相似。 藥物相互作用 體外數(shù)據(jù)：阿普米司特不是CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4酶的抑制劑，也不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19或CYP3A4酶的誘導(dǎo)劑。阿普米司特是一種P糖蛋白（P-gp）的底物，但不是抑制劑，也不是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OAT）1和OAT3、有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OCT）2、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（OATP）1B1和OATP1B3或乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）的底物或抑制劑。 還進(jìn)行了阿普米司特與CYP3A4底物（含炔雌醇和諾孕酯的口服避孕藥）、CYP3A和P-gp抑制劑（酮康唑）、CYP450誘導(dǎo)劑（利福平）以及在該患者人群中經(jīng)常合用的藥物（甲氨蝶呤）的相互作用研究。 口服阿普米司特30mg與口服避孕藥、酮康唑或甲氨蝶呤聯(lián)合用藥時(shí)，未觀(guān)察到明顯的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。CYP450誘導(dǎo)劑利福平（600mg每日一次，連服15天）與30mg單次口服劑量阿普米司特的聯(lián)合用藥導(dǎo)致阿普米司特的AUC和Cmax分別降低72％和43％，參見(jiàn)注意事項(xiàng)和藥物相互作用。

貯藏

密封，不超過(guò)30℃保存。

包裝

片劑具有以下規(guī)格和包裝配置： HDPE瓶裝:規(guī)格30mg每瓶60片 PVC泡罩?鋁箔包裝。兩周起始劑量包裝:規(guī)格10mg，規(guī)格20mg，規(guī)格30mg 由13片泡罩板和14片泡罩板組成；13片泡罩板含有4片10mg、4片20mg和5片30mg片劑；14片泡罩板含有14片30mg片劑；共計(jì)27片。

有效期

36個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)：JX20210077

批準(zhǔn)文號(hào)

10mg：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20210065 20mg：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20210066 30mg：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20210067

上市許可持有人

名稱(chēng)：AmgenInc. 注冊(cè)地址：OneAmgenCenterDrive,ThousandOaks,CA91320美國(guó)

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱(chēng)：PatheonInc.（負(fù)責(zé)片劑生產(chǎn)及HDPE瓶包裝） 生產(chǎn)地址：111ConsumersDrive,Whitby,OntarioL1N5Z5,加拿大

包裝企業(yè)

企業(yè)名稱(chēng)：CelgeneInternationalSarl（負(fù)責(zé)鋁箔PVC泡罩包裝） 生產(chǎn)地址：RoutedePerreux1,2017Boudry,瑞士

境內(nèi)聯(lián)系機(jī)構(gòu)

名稱(chēng)：安進(jìn)生物技術(shù)咨詢(xún)（上海）有限公司 地址：上海市黃浦區(qū)太倉(cāng)路233號(hào)1501室 聯(lián)系方式：?86(21)2316-8666 傳真：?86(21)6387-1928 網(wǎng)址：www.amgen.cn 咨詢(xún)熱線(xiàn)：400-820-8970