特羅凱150mg*7片

藥品名稱

通用名稱：鹽酸厄洛替尼片 商品名稱：特羅凱
英文名稱：ErlotinibHydrochlorideTablets
漢語(yǔ)拼音：YansuanEluotiniPian

成份

本品主要成份為鹽酸厄洛替尼。化學(xué)名稱：N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺鹽酸鹽。

性狀

本品為薄膜包衣片，除去包衣后顯白色。

適應(yīng)癥

厄洛替尼單藥適用于表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療，包括一線治療、維持治療，或既往接受過(guò)至少一次化療進(jìn)展后的二線及以上治療。（見[臨床試驗(yàn)]） 兩項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，厄洛替尼聯(lián)合含鉑化療方案（卡鉑+紫杉醇；或者吉西他濱XxX順鉑）作為局部晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC患者一線治療，相對(duì)單用含鉑化療未增加臨床獲益，所以不推薦用于上述情況的一線治療。

規(guī)格

100毫克

用法用量

本品必須在有此類藥物使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。 在考慮本品用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者治療前，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行ECFR突變狀態(tài)監(jiān)測(cè)。 厄洛替尼單藥用于非小細(xì)胞肺癌的推薦劑量為150mg/日，至少在飯前1小時(shí)或飯后2小時(shí)服用。持續(xù)用藥直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。無(wú)證據(jù)表明進(jìn)展后繼續(xù)治療能使患者受益。 劑量調(diào)整 患者出現(xiàn)新的急性發(fā)作或進(jìn)行性的肺部癥狀，如呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱，應(yīng)暫停厄洛替尼治療進(jìn)行診斷評(píng)估。如果確診是ILD（間質(zhì)性肺?。瑒t應(yīng)停用厄洛替尼，并給予適當(dāng)?shù)闹委煟▍⒁奫注意事項(xiàng)]警告-肺毒性）。肝功能衰竭或胃腸穿孔的患者應(yīng)停止使用厄洛替尼。脫水且有腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)的患者、患嚴(yán)重大皰、水泡或剝脫性皮膚病的患者、患急性/正在加重眼疾的患者，應(yīng)中斷或停止使用厄洛替尼[參見[注意事項(xiàng)]]。 腹瀉通?？捎寐暹叨“房刂?。嚴(yán)重腹瀉洛哌丁胺無(wú)效或出現(xiàn)脫水的患者需要?jiǎng)┝繙p量和暫時(shí)停止治療。嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的患者也需要?jiǎng)┝繙p量和暫時(shí)停止治療。 如果必須減量，厄洛替尼應(yīng)該每次減少50mg。 同時(shí)使用CYP3A4強(qiáng)抑制劑如阿扎那韋、克拉霉素、印地那韋、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、醋竹桃霉素（TAO）、伏立康唑等藥物或者葡萄柚、葡萄柚汁時(shí)應(yīng)考慮減量，否則可出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。同樣，同時(shí)使用CYP3A4與CYPIA2共同抑制劑（如環(huán)丙沙星）的患者，若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)減少厄洛替尼用量（參見[藥物相互作用]）。 治療前使用CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平可減少厄洛替尼AUC的2/3-4/5。應(yīng)考慮使用無(wú)CYP3A4誘導(dǎo)活性的其它可替代藥物。如果沒有可替代藥物，厄洛替尼的劑量可考慮高于150mg，但需密切監(jiān)測(cè)安全性。與利福平合用時(shí)厄洛替尼最大研究劑量為450mg。如果增加厄洛替尼的劑量，則當(dāng)停止利福平或其它誘導(dǎo)劑時(shí)應(yīng)迅速將厄洛替尼再減少到初始劑量。其它CYP3A4誘導(dǎo)劑包括但不限于利福布汀、利福噴丁、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和圣約翰草（St.John‘sWort），如果可能也應(yīng)避免使用這些藥物（參見[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用]）。 厄洛替尼經(jīng)肝臟代謝和膽道分泌。雖然中度肝功能損傷患者（Child-Pugh分級(jí)7-9）的厄洛替尼暴露量與肝功能正?；颊哳愃?，厄洛替尼應(yīng)慎用于肝臟功能損傷的患者?？偰懠t素＞3×ULN的患者應(yīng)慎用厄洛替尼。治療前檢查異常的情況下，若肝功能出現(xiàn)嚴(yán)重變化，例如總膽紅素翻倍和/或轉(zhuǎn)氨酶升高三倍，則應(yīng)中斷或停止使用厄洛替尼。檢查發(fā)現(xiàn)肝功能異常持續(xù)加重時(shí)，應(yīng)在達(dá)到重度異常前就考慮中斷和/或降低劑量并同時(shí)增加肝功能檢查監(jiān)測(cè)頻率。治療前檢查正常的情況下，如果總膽紅素＞3×ULN和/或轉(zhuǎn)氨酶＞5×ULN，則應(yīng)中斷或停止使用厄洛替尼（參見[注意事項(xiàng)]和[不良反應(yīng)]）。 尚未進(jìn)行腎損傷患者(血清肌酐濃度＞1.5×ULN)的療效和安全性研究?；谒幋鷦?dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，輕度或中度腎損傷患者不需要?jiǎng)┝空{(diào)整(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。不推薦嚴(yán)重腎損傷患者使用厄洛替尼。 已證實(shí)吸煙會(huì)導(dǎo)致厄洛替尼暴露量降低50-60％。吸煙NSCLC患者的厄洛替尼最大耐受劑量為300mg。給予繼續(xù)吸煙患者高于推薦起始劑量厄洛替尼的療效和長(zhǎng)期安全性（＞14天）尚未確證（參見[藥物相互作用]和[藥代動(dòng)力學(xué)]特殊人群）。若厄洛替尼用量已提高，患者停止吸煙后應(yīng)馬上減少至批準(zhǔn)的起始劑量（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。

不良反應(yīng)

由于臨床試驗(yàn)進(jìn)行的條件有很大不同，因此無(wú)法直接將一個(gè)藥物臨床試驗(yàn)與另一個(gè)藥物臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較，也可能無(wú)法反映臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。厄洛替尼的安全性評(píng)估是基于1200多例至少接受過(guò)一次150mg厄洛替尼單藥治療患者的數(shù)據(jù)和300多例接受過(guò)厄洛替尼100mg或150mg聯(lián)合吉西他濱治療患者的數(shù)據(jù)，以及1228例接受厄洛替尼聯(lián)合化療患者的數(shù)據(jù)。來(lái)自于臨床試驗(yàn)中厄洛替尼單藥或聯(lián)合化療報(bào)告的不良反應(yīng)（ADR）總結(jié)如下。下表所列ADR是發(fā)生率至少10％（厄洛替尼組）且較對(duì)照組高（33％）的不良反應(yīng)。服用厄洛替尼治療NSCLC、胰腺癌和其它晚期實(shí)體腫瘤的患者中有報(bào)告嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括致命的事件（參見[注意事項(xiàng)]警告-肺毒性和[用法用量]劑量調(diào)整）。厄洛替尼單藥NSCLC維持治療一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的III期研究（BO18192）中，889例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者接受一線標(biāo)準(zhǔn)鉑類為基礎(chǔ)的化療后接受厄洛替尼150mg每天一次或安慰劑治療，持續(xù)直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展、不可接受的毒性或死亡事件為止。厄洛替尼治療組報(bào)告的最頻繁的不良反應(yīng)為皮疹和腹瀉（所有級(jí)別，分別為49％和20％），大多數(shù)為I/II級(jí)，可控制的，無(wú)須干預(yù)治療。III級(jí)的皮疹和腹瀉分別為6％和1.8％。沒有觀察到IV級(jí)的皮疹或腹瀉。因?yàn)槠ふ詈透篂a導(dǎo)致厄洛替尼停藥的的患者百分比分別為1％和[1％。因?yàn)槠ふ詈透篂a需要進(jìn)行劑量調(diào)整（中斷或減量）的患者百分比8.3％和3％。在發(fā)生皮疹的厄洛替尼治療患者中，兩周內(nèi)發(fā)生皮疹者占66％，在一個(gè)月內(nèi)發(fā)生者占81％。表1按國(guó)立癌癥研究所通用毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）3.0版分級(jí)總結(jié)了維持治療試驗(yàn)中，厄洛替尼單藥（150mg）治療組發(fā)生率較安慰劑組高3％且發(fā)生率≥3％的不良反應(yīng)，不考慮因果關(guān)系。表1維持治療研究中厄洛替尼單藥治療組發(fā)生率較安慰劑組高（≥3％）且發(fā)生率≥3％的不良反應(yīng)在維持治療研究中，接受厄洛替尼單藥治療的患者出現(xiàn)了肝功能檢查異常（包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和膽紅素升高）。厄洛替尼組和安慰劑組治療患者發(fā)生2級(jí)(]2.5–5.0xULN)ALT升高的患者分別占2％和1％，3級(jí)(]5.0–20.0xULN)ALT升高的患者分別占1％和0％。厄洛替尼治療組出現(xiàn)2級(jí)(]1.5-3.0xULN)和3級(jí)(]3.0-10.0xULN)膽紅素升高的患者分別占4％和[1％，與之相比，這兩事件在安慰劑組均[1％。若肝功能出現(xiàn)嚴(yán)重變化，則應(yīng)中斷或停止厄洛替尼給藥（參見[用法用量]）。NSCLC二/三線治療一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期研究（BR.21）中，731例既往至少一個(gè)化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者按2:1的比例隨機(jī)接受每日一次口服厄洛替尼150mg或者安慰劑治療，直到疾病進(jìn)展或有不能接受的毒性反應(yīng)。該研究中報(bào)告的不良反應(yīng)見表2。最常見的不良反應(yīng)是皮疹（75％）和腹瀉（54％）。程度多為I級(jí)或II級(jí)，無(wú)需干預(yù)即可獲得控制。厄洛替尼治療的患者III/IV級(jí)皮疹和腹瀉發(fā)生率分別為9％和6％。厄洛替尼治療的患者因皮疹或腹瀉而終止試驗(yàn)的比例均為1％。分別有6％和1％的患者因皮疹和腹瀉需要減量。BR.21中出現(xiàn)皮疹的中位時(shí)間為8天，出現(xiàn)腹瀉的中位時(shí)間為12天。表2BR.21研究中厄洛替尼組發(fā)生率較安慰劑組高（≥3％）且發(fā)生率≥10％的不良反厄洛替尼150mg單藥治療的NSCLC患者中可觀察到肝功能檢查異常（包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）和膽紅素升高）。升高主要為一過(guò)性或與肝臟轉(zhuǎn)移有關(guān)。厄洛替尼和安慰劑治療患者出現(xiàn)II級(jí)ALT升高（]2.5-5.0倍正常上限）分別為4％和[1％。厄洛替尼治療患者中未出現(xiàn)III級(jí)ALT升高（]5.0-20.0倍正常上限）。肝功能異常嚴(yán)重時(shí)要考慮劑量減量或暫停治療（參見[用法用量]劑量調(diào)整）。在一項(xiàng)厄洛替尼單藥治療晚期NSCLC的單組、非對(duì)照國(guó)際多中心臨床研究（TRUST）的中期分析中，總結(jié)了6578例患者的安全性數(shù)據(jù)，結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。厄洛替尼治療相關(guān)的皮疹發(fā)生率為71％,其中III/IV級(jí)皮疹為12％。厄洛替尼嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率為4％。有5％的患者因不能耐受不良反應(yīng)而提前終止厄洛替尼治療；在509例入選的中國(guó)患者中，皮疹發(fā)生率為84％，III/IV級(jí)皮疹的發(fā)生率為4％。僅3例（[1％）患者出現(xiàn)厄洛替尼治療治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。6例（1％）患者因不良反應(yīng)提前了終止厄洛替尼治療。厄洛替尼聯(lián)合化療一項(xiàng)對(duì)照臨床試驗(yàn)（PA.3）中，569例局部晚期不可手術(shù)切除的或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者按1:1比例隨機(jī)接受厄洛替尼（100mg或150mg）或安慰劑聯(lián)合吉西他濱IV（1000mg/m2，周期1——第1,8,15,22,29,36和43天給藥，8周為一周期；周期2及以后周期中，第1,8和15天給藥，4周為一周期）。厄洛替尼每日口服直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。主要終點(diǎn)是生存期，次要終點(diǎn)是緩解率和無(wú)進(jìn)展生存期。緩解時(shí)間也予以觀察。共285例患者接受厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱治療（261例患者在100mg組，24例患者在150mg組），284例患者接受吉西他濱加安慰劑治療（260例患者在100mg組，24例患者在150mg組）。接受150mg厄洛替尼治療的患者過(guò)少，不足以得出任何結(jié)論。接受100mg厄洛替尼＋吉西他濱治療的胰腺癌患者中最常見的不良反應(yīng)是乏力、皮疹、惡心、食欲不振和腹瀉。在厄洛替尼＋吉西他濱治療組中，接受治療患者III/IV級(jí)皮疹和腹瀉的發(fā)生率各為5％，中位發(fā)生時(shí)間分別為10天和15天，各導(dǎo)致2％的患者進(jìn)行減量治療，不超過(guò)1％的患者停藥。150mg組（23例）中特定的一些不良反應(yīng)，包括皮疹的發(fā)生率更高，以至減量或者停藥更加頻繁。表3列出了胰腺癌患者的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，不考慮因果關(guān)系，100mg厄洛替尼＋吉西他濱治療組患者中發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)，按照NCI-CTC進(jìn)行分級(jí)。表3100mg厄洛替尼XxX吉西他濱治療的胰腺癌患者中發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)在胰腺癌臨床試驗(yàn)中，在厄洛替尼/吉西他濱組中10例患者發(fā)生深靜脈血栓（發(fā)生率為3.9％）。相比之下，在安慰劑/吉西他濱組中3例患者發(fā)生深靜脈血栓（發(fā)生率為1.2％）。III級(jí)或IV級(jí)血栓事件，包括深靜脈血栓的總體發(fā)生率在兩個(gè)治療組中類似：厄洛替尼＋吉西他濱組為11％，安慰劑＋吉西他濱組為9％。厄洛替尼＋吉西他濱組與安慰劑＋吉西他濱組相比，III級(jí)或IV級(jí)血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室毒性未見差異。在厄洛替尼＋吉西他濱組中發(fā)生率在5％以下的嚴(yán)重不良反應(yīng)（≥NCI-CTCIII級(jí)）包括昏厥、心律不齊、腸梗阻、胰腺炎、溶血性貧血包括血小板減少引起的微血管溶血性貧血、心肌梗塞/心肌缺血、腦血管意外包括腦出血以及腎功能不全（見[注意事項(xiàng)]警告）。接受厄洛替尼＋吉西他濱治療的胰腺癌患者中觀察到肝功能檢查異常（包括ALT、AST和膽紅素升高）。表4中列出了發(fā)生的NCI-CTC最嚴(yán)重級(jí)別的肝功能異常。如果肝功能變化嚴(yán)重的話，應(yīng)該考慮減少厄洛替尼的用量或者停藥（見[用法用量]劑量調(diào)整部分）。表4：胰腺癌患者的肝功能檢查異常（最嚴(yán)重NCI-CTC分級(jí)）：100mg組其他的觀察資料（基于所有的臨床研究數(shù)據(jù)）以下的不良反應(yīng)是在接受厄洛替尼150mg單藥治療或者厄洛替尼100mg或150mg與吉西他濱聯(lián)合治療的患者中觀察到的。以下的術(shù)語(yǔ)用于對(duì)不良反應(yīng)的發(fā)生率進(jìn)行分級(jí)：非常常見（≥1/10）；常見（≥1/100,[1/10）；不常見（≥1/1,000,[1/100）；罕見（≥1/10,000,[1/1000）；非常罕見（[1/10,000），包括單個(gè)報(bào)告。非常常見的不良反應(yīng)見表1、表2和表3，其他頻率的不良反應(yīng)分類總結(jié)如下。胃腸道異常：厄洛替尼治療組有胃腸道穿孔報(bào)告，但不常見（少于1％），部分病例產(chǎn)生致命的后果（見[注意事項(xiàng)]）。消化道出血的病例報(bào)道常見（包括部分死亡病例），一些與同時(shí)服用華法林有關(guān)（參見[注意事項(xiàng)]國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）升高和出血可能部分）。這些報(bào)道包括消化器官潰瘍出血（胃炎、胃與十二指腸潰瘍）、嘔血、便血、黑糞癥以及可能的結(jié)腸炎出血（見[注意事項(xiàng)]）。腎功能異常有報(bào)告急性腎衰竭或腎功能不全，包括死亡，伴有或不伴有低血鉀癥（見[注意事項(xiàng)]）。肝功能異常厄洛替尼的臨床試驗(yàn)中經(jīng)常觀察到肝功能檢查異常（包括ALT、AST、膽紅素升高），PA3研究中尤其常見。大部分為輕到中度，呈一過(guò)性或與肝轉(zhuǎn)移有關(guān)。厄洛替尼使用期間報(bào)告了肝功能衰竭（包括死亡）的罕見病例。混雜因素包括先前存在的肝臟疾病或合用肝毒性藥物。眼疾接受厄洛替尼治療的患者有非常罕見的角膜潰瘍或穿孔的報(bào)告。角膜炎和結(jié)膜炎在厄洛替尼治療中經(jīng)常發(fā)生。睫毛生長(zhǎng)異常包括：睫毛向內(nèi)生長(zhǎng)、過(guò)度生長(zhǎng)和睫毛變粗等（見[注意事項(xiàng)]）。呼吸道、胸部和縱隔異常厄洛替尼治療NSCLC和其他進(jìn)展性實(shí)體瘤時(shí)，有報(bào)道患者發(fā)生嚴(yán)重的間質(zhì)性肺?。↖LD樣事件包括死亡）（見注意事項(xiàng)）。鼻衄在NSCLC和胰腺癌試驗(yàn)中均有報(bào)道。皮膚和皮下組織異常接受厄洛替尼治療患者最常報(bào)告的不良反應(yīng)為皮疹，一般表現(xiàn)為輕到中度的紅斑和膿皰性丘疹，多發(fā)生或加重于身體陽(yáng)光暴露部位。對(duì)于要暴露在陽(yáng)光下的患者，建議穿上保護(hù)性的衣服，和/或使用防曬霜（例如含礦物質(zhì)）。皮膚開裂報(bào)道常見，多不嚴(yán)重，大部分與皮疹和皮膚干燥有關(guān)。其它輕度的皮膚反應(yīng)如色素沉著也有觀察到，但不常見（少于1％）。已有大皰性，水泡性和剝脫性皮膚改變的報(bào)告，包括非常罕見的Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥，有些情況下是致命的（見[注意事項(xiàng)]）。臨床試驗(yàn)中有報(bào)道其它頭發(fā)和指甲變化，通常不嚴(yán)重，例如，常見甲溝炎，罕見睫毛/眉毛變化以及脆甲和松甲?？傮w上，無(wú)論是單藥治療還是與吉西他濱聯(lián)合使用，厄洛替尼的安全性在女性與男性之間以及年輕人與65歲以上老年人之間無(wú)顯著差別，在白種人和亞洲患者之間也無(wú)差別（參見[注意事項(xiàng)]和[老年用藥]）。上市后經(jīng)驗(yàn)在厄洛替尼上市后觀察到以下不良反應(yīng)。因?yàn)檫@些不良反應(yīng)來(lái)自不確定的樣本量的自發(fā)報(bào)告，故不能可靠的估計(jì)其發(fā)生頻率和藥物的因果關(guān)系。皮膚和皮下組織異常:頭發(fā)和指甲變化，通常不嚴(yán)重，上市后監(jiān)測(cè)中罕有報(bào)告，例如，多毛癥、睫毛/眉毛變化、甲溝炎以及脆甲和松甲。大皰、起泡、表皮剝落等皮膚情況也有報(bào)告，提示Stevens-Johnson綜合癥/表皮壞死性松解。胃腸道異常胃腸穿孔肝臟異常在用厄洛替尼單藥治療或聯(lián)合化療的患者中有報(bào)告肝衰竭。

禁忌

對(duì)本品及成份過(guò)敏者禁用。

注意事項(xiàng)

本品必須在有此類藥物使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。 當(dāng)考慮本品用于晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療時(shí)，建議對(duì)所有患者的ECFR突變進(jìn)行評(píng)估，應(yīng)選用經(jīng)過(guò)良好驗(yàn)證的可靠方法，避免出現(xiàn)假陰性或假陽(yáng)性的檢測(cè)結(jié)果。需要注意的是，在腫瘤具有外顯子19缺失或外顯子21（L858R）置換之外其他ECFR突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，尚未評(píng)價(jià)厄洛替尼作為一線治療的安全性和有效性（見[臨床試驗(yàn)]）。 警告肺毒性因NSCLC、胰腺癌或其它實(shí)體瘤接受厄洛替尼治療的患者偶有報(bào)道嚴(yán)重間質(zhì)性肺病樣事件，包括致命的情況。在隨機(jī)單藥治療NSCLC試驗(yàn)中（參見]臨床試驗(yàn)]），維持治療研究中間質(zhì)性肺病樣事件在厄洛替尼組和安慰劑組的發(fā)生率分別為0.7％和0％，二/三線治療研究中間質(zhì)性肺病樣事件的發(fā)生率（0.8％）在厄洛替尼組和安慰劑組一樣。在治療胰腺癌試驗(yàn)中－聯(lián)合吉西他濱（參見]臨床試驗(yàn)]），間質(zhì)性肺病樣事件的發(fā)生率在厄洛替尼＋吉西他濱組為2.5％，在安慰劑＋吉西他濱組為0.4％。所有試驗(yàn)中（包括無(wú)對(duì)照組試驗(yàn)和聯(lián)合化療的試驗(yàn)）共32000例接受厄洛替尼治療患者總的間質(zhì)性肺病樣事件發(fā)生率約為1.1％。懷疑為間質(zhì)性肺病樣事件的患者的診斷報(bào)告包括肺炎、放射性肺炎、過(guò)敏性肺炎、間質(zhì)性肺炎、間質(zhì)性肺病、閉塞性細(xì)支氣管炎、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征、肺浸潤(rùn)和牙槽炎。癥狀在服用厄洛替尼后5天至9個(gè)月（中位時(shí)間39天）出現(xiàn)。大多數(shù)病例合并有其它引起間質(zhì)性肺病的因素，如同時(shí)或既往的化療、既往放療、之前存在的間質(zhì)性肺病、轉(zhuǎn)移性肺疾病或肺部感染。一旦出現(xiàn)新的急性發(fā)作或進(jìn)行性的不能解釋的肺部癥狀如呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱時(shí)，在診斷評(píng)價(jià)時(shí)要暫時(shí)停止厄洛替尼治療。一旦確診是ILD（間質(zhì)性肺?。瑒t應(yīng)停止厄洛替尼治療，必要時(shí)給予適當(dāng)?shù)闹委煟▍⒁奭不良反應(yīng)]和]用法用量]）腹瀉、脫水、電解質(zhì)失衡和腎衰接受厄洛替尼治療的患者可能發(fā)生腹瀉，中度或重度腹瀉應(yīng)給予洛哌丁胺治療。部分患者可能需要減量。對(duì)嚴(yán)重或持續(xù)的脫水相關(guān)腹瀉、惡心、厭食或者嘔吐，患者需停藥并對(duì)脫水采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧ㄒ奭不良反應(yīng)]）。接受厄洛替尼治療的患者有肝腎綜合癥、急性腎衰（包括死亡）和腎功能不全報(bào)告。有些由基線肝損傷引起，有些與腹瀉、嘔吐和/或厭食癥引起的脫水或聯(lián)合化療有關(guān)。罕有伴隨低鉀血癥和腎衰竭（包括致命）的嚴(yán)重脫水發(fā)生，主要是在接受同步化療的患者中。對(duì)發(fā)生嚴(yán)重性腹瀉或持續(xù)性腹瀉、甚至脫水的患者，特別是存在高危險(xiǎn)因素的患者群（例如接受同步化療、有其它癥狀或疾病、或有包括年齡偏大等其它基礎(chǔ)因素的患者群），應(yīng)中斷厄洛替尼治療，并采取適當(dāng)措施對(duì)患者進(jìn)行靜脈補(bǔ)液。對(duì)脫水患者應(yīng)在補(bǔ)液的同時(shí)進(jìn)行腎功能及血電解質(zhì)包括血鉀的監(jiān)測(cè)，建議定期監(jiān)測(cè)有脫水風(fēng)險(xiǎn)患者的腎功能和血清電解質(zhì)（見]不良反應(yīng)]）。心肌梗塞/心肌缺血在胰腺癌臨床試驗(yàn)中，在厄洛替尼/吉西他濱組中6例患者（發(fā)生率2.3％）發(fā)生心肌梗塞/心肌缺血，其中1例患者由于心肌梗塞死亡。相比之下，在安慰劑/吉西他濱組中3例患者發(fā)生心肌梗塞（發(fā)生率1.2％），其中1例由于心肌梗塞死亡。腦血管意外在胰腺癌臨床試驗(yàn)中，在厄洛替尼/吉西他濱組中6例患者（發(fā)生率2.3％）發(fā)生腦血管意外，其中出血1次，是唯一的致命事件。相比之下，在安慰劑/吉西他濱組中沒有腦血管意外。血小板減少引起的微血管溶血性貧血在胰腺癌臨床試驗(yàn)中，在厄洛替尼/吉西他濱組中2例患者（發(fā)生率0.8％）發(fā)生血小板減少引起的微血管溶血性貧血。兩位患者均為同時(shí)使用了厄洛替尼和吉西他濱。相比之下，在安慰劑/吉西他濱組中沒有發(fā)生血小板減少引起的微血管溶血性貧血。肝炎、肝衰竭厄洛替尼使用期間報(bào)告了肝功能衰竭（包括死亡）的罕見病例。混雜因素包括既往肝臟疾病或合用肝毒性藥物。因此，這類患者應(yīng)定期進(jìn)行肝功能檢查。出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能異常者應(yīng)停止服用厄洛替尼。在檢查發(fā)現(xiàn)肝功能異常持續(xù)加重時(shí)，應(yīng)考慮中斷和/或降低劑量同時(shí)增加肝功能檢查監(jiān)測(cè)頻率。治療前檢查正常的情況下，如果總膽紅素]3xULN和/或轉(zhuǎn)氨酶]5xULN，則應(yīng)中斷或停止使用厄洛替尼（參見]不良反應(yīng)]和]用法用量]）。肝功能異常和肝損傷患者離體和在體實(shí)驗(yàn)均證明厄洛替尼主要在肝臟清除。因此肝功能異常的患者厄洛替尼的暴露量增加（參見]藥代動(dòng)力學(xué)]特殊人群-肝臟功能異常患者和]用法用量]劑量調(diào)整）。在中度肝損傷(Child-PughB)患者（與顯著肝腫瘤負(fù)荷有關(guān)）的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，15例患者中有10例在治療期間或厄洛替尼末次給藥30天內(nèi)死亡。1例患者死于肝腎綜合征，1例患者死于快速進(jìn)展的肝功能衰竭，其余8例死于進(jìn)展性疾病。10例死亡患者中有8例基線總膽紅素]3xULN，這表明患有重度肝損傷，因此總膽紅素]3xULN的患者應(yīng)慎用厄洛替尼。在厄洛替尼治療期間應(yīng)對(duì)肝損傷（總膽紅素]ULN或Child-PughA,B和C）患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。治療前檢查異常的情況下，若肝功能出現(xiàn)重度變化，總膽紅素翻倍和/或轉(zhuǎn)氨酶升高三倍，則應(yīng)中斷或停止使用厄洛替尼。（參見]用法用量]）胃腸道穿孔接受厄洛替尼治療的患者出現(xiàn)胃腸道穿孔的風(fēng)險(xiǎn)增加，但不常見（部分病例發(fā)生致命的后果）。同時(shí)合并使用抗血管生成藥、皮質(zhì)激素類藥物、非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、和/或紫杉類藥物為基礎(chǔ)的化療，或者既往有消化性潰瘍或憩室疾病病史的患者風(fēng)險(xiǎn)更高。出現(xiàn)胃腸道穿孔的患者應(yīng)永久停用厄洛替尼（見]不良反應(yīng)]）。大皰性或剝脫性皮膚改變有報(bào)道大皰性，水泡性和剝脫性皮膚癥狀,包括非常罕見的Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥,有些情況下是致命的（見]不良反應(yīng)]）。如患者出現(xiàn)嚴(yán)重的大皰性，水泡性和剝脫性皮膚癥狀，應(yīng)中斷或停用厄洛替尼。眼部疾病使用厄洛替尼治療有非常罕見的角膜穿孔或角膜潰瘍的報(bào)道。還觀察到的其他眼部異常包括異常睫毛生長(zhǎng)、干燥性角膜結(jié)膜炎或皰疹性角膜炎，這些也是發(fā)生角膜穿孔/潰瘍的危險(xiǎn)因子。如患者出現(xiàn)急性眼科異?；蚣又乩缪劬μ弁矗瑧?yīng)中斷或停用厄洛替尼（見]不良反應(yīng)]）。相互作用厄洛替尼可能存在有臨床意義的藥物-藥物相互作用（見]藥物相互作用]）。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值升高和出血可能在接受本品治療的患者中有報(bào)道表明，與香豆素類抗凝藥包括華法林的相互作用導(dǎo)致國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）升高和出血事件增加，部分病例產(chǎn)生致命后果。應(yīng)對(duì)使用香豆素類抗凝藥的患者的凝血時(shí)間和INR變化進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。該片劑中含有乳糖，因此患有罕見遺傳病半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不應(yīng)使用本品。對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響尚未進(jìn)行本品對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力影響的研究，但厄洛替尼對(duì)精神能力無(wú)影響。

孕婦及哺乳期婦女用藥

尚未在妊娠婦女中進(jìn)行厄洛替尼的充分的、對(duì)照性研究。在器官形成期，當(dāng)家兔血漿中厄洛替尼藥物濃度達(dá)到每日150mg給藥時(shí)人血漿濃度的3倍時(shí)出現(xiàn)母體毒性導(dǎo)致胚胎1胎兒死亡和流產(chǎn)。雌性大鼠在交配前到妊娠第周接受相當(dāng)于150mg臨床劑量的0.3或0.7倍劑量(根據(jù)mg/m2計(jì)算)的厄洛替尼可以引起早期吸收而導(dǎo)致成活胎兒數(shù)量下降。對(duì)人類的潛在危險(xiǎn)性未知。生育期婦女服用厄洛替尼期間應(yīng)避免妊娠。在治療期間和治療完成后至少2周應(yīng)充分避孕。只有認(rèn)為母親的受益大于對(duì)胎兒的危害時(shí)妊娠女性才能繼續(xù)治療。如果妊娠期間使用厄洛替尼，患者應(yīng)了解對(duì)胎兒的潛在危害和可能導(dǎo)致流產(chǎn)。 不清楚人乳汁中是否分泌有厄洛替尼。因?yàn)樵S多藥物可分泌到人乳汁中而且厄洛替尼對(duì)嬰兒的影響尚未研究，建議婦女使用厄洛替尼時(shí)避免哺乳。

兒童用藥

未在18歲以下患者中確立厄洛替尼獲批適應(yīng)癥的有效性和安全性。

老年用藥

NSCLC維持治療 參加隨機(jī)NSCLC維持治療試驗(yàn)的所有患者中，約66％的患者小于65歲，34％的患者等于或大于65歲。65歲以下患者總生存期的風(fēng)險(xiǎn)比為0.78(95％CI:0.65,0.95)，65歲或以上患者總生存期的風(fēng)險(xiǎn)比為0.88(95％CI:0.68，1.15)。 NSCLC二/三線治療 參加NSCLC隨機(jī)試驗(yàn)的總?cè)巳褐校?2％的患者小于65歲。而38％的患者為65歲以上。在兩個(gè)年齡組中都可獲得生存受益(參見[臨床試驗(yàn)])。

藥物相互作用

僅在成人中進(jìn)行了相互作用研究。體外研究發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼是CYP1A1的強(qiáng)效抑制劑、CYP3A4和CYP2C8的中度抑制劑、UGT1A1誘導(dǎo)的葡萄苷酸化的強(qiáng)抑制劑。由于CYP1A1在人體組織中的表達(dá)十分有限，無(wú)從獲得CYP1Al強(qiáng)抑制劑的生理學(xué)相關(guān)性。對(duì)葡萄苷酸化的抑制作用可能會(huì)導(dǎo)致與一些僅能通過(guò)該途徑清除的UGT1Al底物類藥物發(fā)生相互作用。對(duì)于UGT1A1表達(dá)水平較低或患有遺傳葡萄苷酸化疾病（如Gilbert疾?。┑幕颊撸溲迥懠t素濃度可能升高，必須慎用。厄洛替尼經(jīng)肝臟代謝，主要通過(guò)CYP3A4，少量通過(guò)CYP1A2和肺同工酶CYP1A1。任何通過(guò)這些酶代謝的藥物或者酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑均有可能與厄洛替尼發(fā)生相互作用。CYP3A4強(qiáng)抑制劑可以降低厄洛替尼代謝，使其血藥濃度升高。與單獨(dú)使用厄洛替尼相比，酮康唑（200mg每天2次服用5天）通過(guò)抑制CYP3A4代謝活性導(dǎo)致厄洛替尼的AUC增加（平均AUC增加86％]），Cmax增加69％。厄洛替尼與CYP3A4和CYP1A2抑制劑環(huán)丙沙星合用時(shí)，厄洛替尼的AUC及Cmax分別增加39％和17％，活性代謝產(chǎn)物的AUC和Cmax分別約增加了60％和48％，目前還未明確該暴露增加的臨床相關(guān)性。厄洛替尼慎與環(huán)丙沙星或強(qiáng)效CYP1A2抑制劑（如氟伏沙明）聯(lián)用。因此，厄洛替尼與CYP3A4強(qiáng)抑制劑或結(jié)合的CYP3A4/CYP1A2抑制劑合用時(shí)應(yīng)注意，一旦發(fā)現(xiàn)毒性作用，應(yīng)當(dāng)降低厄洛替尼劑量。CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑可提高厄洛替尼的代謝，顯著降低厄洛替尼的血藥濃度。與單獨(dú)使用厄洛替尼相比，給予150mg厄洛替尼后，利福平（600mg每天1次服用7天）通過(guò)誘導(dǎo)CYP3A4代謝活性導(dǎo)致厄洛替尼的平均AUC降低69％。若治療前已使用或治療中并用利福平，單劑給藥450mg后厄洛替尼的平均AUC是未經(jīng)利福平治療時(shí)單劑給藥150mg厄洛替尼后的57.5％。如可能，應(yīng)選擇其他不具強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)性的藥物治療。對(duì)于需要采用厄洛替尼XxX強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑（如利福平）治療的患者，應(yīng)在密切監(jiān)控藥物安全性情況下（見[注意事項(xiàng)]）考慮將劑量增至300mg，如能良好耐受2周以上，可考慮將劑量進(jìn)一步增至450mg，同時(shí)密切監(jiān)控藥物安全性。此條件下未對(duì)更高的劑量進(jìn)行研究。在與其它誘導(dǎo)劑，如苯妥英、卡馬西平、巴比妥類或圣約翰草（St.JohnsWort)合用時(shí)，暴露量可能也會(huì)降低，厄洛替尼與這些活性藥物合用時(shí)應(yīng)特別小心?？赡艿那闆r下，可以考慮使用其它無(wú)強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)活性的治療藥物。厄洛替尼預(yù)治療或合用對(duì)典型的CYP3A4底物咪達(dá)唑侖和紅霉素的清除率沒有影響。因此，與其他CYP3A4底物清除間的顯著相互作用也不可能發(fā)生。咪達(dá)唑侖口服利用度似乎降低了24％，但這并非CYP3A4活性的影響所致。在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，厄洛替尼與CYP3A4/2C8底物紫杉醇合用，對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。因此與其它CYP3A4底物的清除可能也無(wú)顯著相互作用。厄洛替尼的溶解度與pH值相關(guān)。pH值升高時(shí)，厄洛替尼的溶解度降低。改變上消化道pH值的藥物可能會(huì)改變厄洛替尼的溶解度，進(jìn)而影響其生物利用度。厄洛替尼與質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑合用，厄洛替尼的AUC和Cmax分別降低了46％和61％。Tmax或半衰期無(wú)變化。厄洛替尼與300mgH2受體阻斷藥雷尼替丁合用時(shí)，厄洛替尼的AUC和Cmax分別降低33％和54％。因此，可能的情況下應(yīng)當(dāng)避免厄洛替尼與減少胃酸產(chǎn)生的藥物合用。在與這些藥物合用時(shí)增加厄洛替尼的劑量不太可能補(bǔ)償暴露量的減少。然而，厄洛替尼與雷尼替丁間隔給藥時(shí)（雷尼替丁150mg每日兩次，給藥前2小時(shí)或給藥后10小時(shí)給予厄洛替尼），厄洛替尼的AUC和Cmax分別只減少15％和17％。如果患者需要接受此類藥物治療，H2受體阻斷藥如雷尼替丁應(yīng)當(dāng)考慮并采取間隔給藥。須在H2受體阻斷藥給藥前2小時(shí)或給藥后10小時(shí)給予厄洛替尼。厄洛替尼為P-糖蛋白活性底物轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物，與Pgp抑制劑（如環(huán)孢菌素和維拉帕米）合用可能會(huì)改變厄洛替尼的分布和/或消除，目前尚不清楚該相互作用結(jié)果對(duì)毒性（如CNS）的影響，所以在此情況下應(yīng)慎用。厄洛替尼會(huì)增加鉑濃度。在一項(xiàng)臨床研究中，厄洛替尼與卡鉑和紫杉醇合并用藥使總鉑AUC0-48增加了10.6％。雖然該差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義，但認(rèn)為該差異程度不具有臨床相關(guān)性。在臨床實(shí)踐中，可能還存在一些其它導(dǎo)致卡鉑暴露量增加的共同因素，如腎損傷?？ㄣK和紫杉醇對(duì)厄洛替尼的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著影響?？ㄅ嗨麨I可能會(huì)增加厄洛替尼的濃度。厄洛替尼與卡培他濱合用時(shí)，與另外一項(xiàng)厄洛替尼單藥研究中的數(shù)據(jù)相比，厄洛替尼AUC出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著增加，Cmax值也出現(xiàn)臨界意義的增加。厄洛替尼對(duì)卡培他濱的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著影響。本品與他汀類藥物合用可能增加他汀類藥物引起的肌病包括罕見的橫紋肌溶解癥的發(fā)生率。已知吸煙會(huì)誘導(dǎo)CYP1A1和CYP1A2，導(dǎo)致厄洛替尼暴露量減少50-60％，建議吸煙者戒煙（見[用法用量]和[藥代動(dòng)力學(xué)]特殊人群）。

藥物過(guò)量

健康受試者中單次口服劑量1000mg和癌癥患者單次口服1600mg能夠耐受。健康受試者每天兩次200mg劑量?jī)H數(shù)天的耐受性很差。根據(jù)這些試驗(yàn)的資料，超過(guò)每天150mg的推薦劑量時(shí)可能發(fā)生不能接受的嚴(yán)重不良事件（如腹瀉、皮疹和肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高，見[用法用量]）。懷疑過(guò)量時(shí)應(yīng)停止厄洛替尼和給予對(duì)癥治療。

藥理毒理

藥理作用：厄洛替尼是表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）/人表皮生長(zhǎng)因子受體I（也稱為HER1）的酪氨酸激酶抑制劑。厄洛替尼可有效抑制細(xì)胞內(nèi)的EGFR磷酸化，EGFR通常表達(dá)于正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的表面。在非臨床試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，EFGF磷酸化的抑制可引起細(xì)胞生長(zhǎng)停滯和/或細(xì)胞死亡。毒理研究：慢性毒性實(shí)驗(yàn)研究顯示，至少在一種動(dòng)物種屬中出現(xiàn)了角膜病變（萎縮，潰瘍），皮膚病變（濾泡變性、炎癥、紅腫和脫毛），卵巢萎縮，肝組織壞死，腎乳頭壞死和腎小管擴(kuò)張，和胃腸道反應(yīng)（延遲胃排空和腹瀉）。紅細(xì)胞參數(shù)下降，白細(xì)胞參數(shù)（主要為嗜中性粒細(xì)胞）增加。出現(xiàn)了用藥相關(guān)的ALT、AST和膽紅素升高。上述反應(yīng)均發(fā)生在臨床的藥物暴露水平之下。厄洛替尼在UV照射下有輕微光毒性。在一系列體外實(shí)驗(yàn)（細(xì)菌突變、人淋巴細(xì)胞染色體畸變和哺乳細(xì)胞突變）和體內(nèi)小鼠骨髓微核實(shí)驗(yàn)中分析了厄洛替尼的遺傳毒性，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)有遺傳毒性。根據(jù)厄洛替尼的作用模式認(rèn)為它具有潛在的致癌性。在臨床前研究中沒有觀察到潛在致癌性的證據(jù)。在遺傳毒性研究中，厄洛替尼既無(wú)遺傳毒性，也無(wú)致畸變作用。已經(jīng)開始在大鼠和小鼠中開展長(zhǎng)期致癌性研究，6個(gè)月的慢性毒性研究中尚未觀察到癌前增生性病變。生殖毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示出現(xiàn)了生殖發(fā)育毒性（如大鼠的胚胎毒性、胚胎再吸收和家兔的胎仔毒性；大鼠胎仔生長(zhǎng)減緩和存活下降），但未見致畸性和對(duì)生育力有影響。這些反應(yīng)均發(fā)生在臨床治療的有關(guān)濃度。當(dāng)家兔厄洛替尼血漿藥物濃度達(dá)到大約人的血漿濃度（每日150mg的AUC）3倍時(shí)可以出現(xiàn)母體毒性導(dǎo)致胚胎/胎兒死亡和流產(chǎn)。器官形成期間給藥血漿藥物濃度達(dá)到大約人的血漿濃度（根據(jù)AUC）時(shí)在家兔和大鼠中不會(huì)增加胚胎/胎兒死亡和流產(chǎn)。但是雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受30mg/m2/d到60mg/m2/d的厄洛替尼（根據(jù)mg/m2計(jì)算相當(dāng)于臨床劑量的0.3-0.7倍）可以引起早期吸收而導(dǎo)致成活胎兒數(shù)量下降。

藥代動(dòng)力學(xué)

尚缺乏在中國(guó)人中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究的數(shù)據(jù)。以下資料來(lái)自國(guó)外臨床研究。吸收和分布厄洛替尼口服150mg劑量時(shí)厄洛替尼的生物利用度大約為60％，用藥后4小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度。食物可顯著提高生物利用度，達(dá)到幾乎100％。吸收后大約93％厄洛替尼與白蛋白和α1酸性糖蛋白（AAG）結(jié)合。厄洛替尼的表觀分布容積為232升。一項(xiàng)研究考察了厄洛替尼在人體腫瘤組織中的分布情況，4名患者（3例NSCLC,1例喉癌）接受厄洛替尼150mg每天一次口服，在治療第9天手術(shù)切除腫瘤樣本顯示腫瘤組織中厄洛替尼濃度平均為1,185ng/g組織。相當(dāng)于穩(wěn)態(tài)峰濃度的63％（5-161％）的總體平均值。腫瘤組織中主要活性代謝物平均濃度為160ng/g組織，相當(dāng)于穩(wěn)態(tài)血漿峰濃度的113％（88-130％）的總體平均值。血漿蛋白結(jié)合近95％。厄洛替尼與血清肌酐和alpha-1酸性糖蛋白（AAG）結(jié)合。代謝和清除體外細(xì)胞色素酶P450分析表明厄洛替尼主要通過(guò)CYP3A4代謝，少量通過(guò)CYP1A2和肝外同工酶CYP1A1代謝。肝外代謝包括小腸內(nèi)CYP3A4代謝、肺內(nèi)CYP1A1代謝以及腫瘤組織內(nèi)1B1代謝，可能對(duì)厄洛替尼的代謝清除有一定作用。已經(jīng)證實(shí)的3種代謝途徑有：1）單側(cè)鏈或雙側(cè)鏈的O-脫甲基化，再進(jìn)一步氧化成羧酸；2）乙炔基的氧化，再進(jìn)一步水解成芳香羧酸；3）苯乙炔基的芳香環(huán)羥化。厄洛替尼兩個(gè)側(cè)鏈中的任一個(gè)經(jīng)O-脫甲基后產(chǎn)生了主要代謝產(chǎn)物OSI-420和OSI-413，在非臨床體外測(cè)定與體內(nèi)腫瘤模型中，顯示這兩個(gè)代謝產(chǎn)物的效價(jià)與厄洛替尼相當(dāng)，其在血漿中的水平[10％的厄洛替尼，但藥代動(dòng)力學(xué)特征與厄洛替尼相似?？诜?00mg劑量后，可以回收到91％的藥物，其中在糞便中為83％（原形藥占給予劑量1％），尿液中為8％（原形藥占給予劑量0.3％）。591例服用單劑厄洛替尼的人群藥代動(dòng)力學(xué)分析表明中位半衰期為36.2小時(shí)。因此達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度需要7-8天。清除率與年齡之間無(wú)明顯相關(guān)性。吸煙者厄洛替尼的清除率增高24％。在291例NSCLC患者中進(jìn)行了一項(xiàng)補(bǔ)充的群體藥代動(dòng)力學(xué)研究，厄洛替尼單藥用于維持治療。分析結(jié)果表明，在此患者人群中影響厄洛替尼清除率的協(xié)變量與先前的單藥藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果相似，未發(fā)現(xiàn)新的協(xié)變量效應(yīng)。另外一項(xiàng)204例接受厄洛替尼＋吉西他濱聯(lián)合用藥的胰腺癌患者的藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果表明，胰腺癌試驗(yàn)中影響厄洛替尼清除率的因素與先前單藥的藥代動(dòng)力學(xué)分析類似。沒有觀察到新的影響因素。與吉西他濱聯(lián)合用藥對(duì)厄洛替尼的血漿清除率無(wú)影響。特殊人群群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，預(yù)測(cè)的表觀清除率與患者年齡、體重、性別和種族之間不存在臨床意義的關(guān)系。與厄洛替尼藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)的患者因素有血清總膽紅素、AAG和當(dāng)前吸煙狀況，血清總膽紅素濃度和AAG濃度的增加與厄洛替尼清除率的下降有關(guān)，這些差異的臨床顯著性尚不清楚。尚未對(duì)兒童和老年患者進(jìn)行專門研究。肝功能異?；颊叨蚵逄婺嶂饕诟闻K清除。中度肝功能損傷患者（Child-Pugh分級(jí)7-9）與肝功能正?；颊叩亩蚵逄婺岜┞读款愃?，包括原發(fā)性肝癌和肝轉(zhuǎn)移患者。在中度肝功能不全（Child-Pugh分級(jí)7-9）的實(shí)體瘤患者中，厄洛替尼AUC0-t和Cmax的幾何平均數(shù)分別為27000ng.h/mL和805ng/mL，與之相比，在重度肝功能不全的患者（包括原發(fā)性肝癌或肝轉(zhuǎn)移患者）中，這兩個(gè)值分別為29300ng.h/mL和1090ng/mL。雖然在中度肝功能損害患者中Cmax較低，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但不認(rèn)為該差異具有臨床顯著意義。目前尚無(wú)有關(guān)重度肝功能損傷對(duì)厄洛替尼藥代動(dòng)力學(xué)的影響的數(shù)據(jù)。在群體藥代動(dòng)力學(xué)分析中發(fā)現(xiàn)，總膽紅素血清濃度的增加與厄洛替尼清除率的速率變慢有關(guān)。腎功能異?；颊邌蝿┙o藥后尿中分泌少于9％。在腎功能異常的患者中未進(jìn)行臨床試驗(yàn)。吸煙患者吸煙患者不吸煙和正在吸煙的健康志愿者的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示吸煙會(huì)導(dǎo)致厄洛替尼清除增加、暴露減少。一項(xiàng)在不吸煙和當(dāng)前吸煙健康志愿者中進(jìn)行的每日口服厄洛替尼150mg藥代動(dòng)力學(xué)研究證實(shí)了這一點(diǎn)。非吸煙者Cmax幾何平均數(shù)為1056ng/mL，吸煙者為689ng/mL，吸煙者與非吸煙者的平均比值為65.2％(95％CI:44.3-95.9,p=0.031)。非吸煙者AUC0-inf幾何平均數(shù)為18726ng.h/mL，吸煙者為6718ng?h/mL，吸煙者與非吸煙者的平均比值為35.9％(95％CI:23.7-54.3,p[0.0001)。非吸煙者C24h幾何平均數(shù)為288ng/mL，吸煙者為34.8ng/mL，吸煙者與非吸煙者的平均比值為12.1％(95％CI:4.82-30.2,p=0.0001)（吸煙組和從不吸煙/既往吸煙組各16位受試者）。正在吸煙者暴露量的減少可能是由于對(duì)肺CYP1A1和肝臟CYP1A2的誘導(dǎo)作用。關(guān)鍵III期NSCLC臨床試驗(yàn)（BR.21）中，正在吸煙者的厄洛替尼穩(wěn)態(tài)血漿谷濃度為0.65μg/mL（n=16），約為既往吸煙者或從不吸煙者的1/2（1.28μg/mL，n=108），厄洛替尼表觀血漿清除率增加24％。正在吸煙的NSCLC患者的I期劑量爬坡研究中，穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示厄洛替尼從150mg增加到最大耐受劑量300mg過(guò)程中，厄洛替尼暴露量隨劑量成比例增加。300mg劑量水平下，正在吸煙患者的穩(wěn)態(tài)血漿谷濃度為1.22μg/mL（n=17）（見[用法用量]和[藥物相互作用]）。相互作用厄洛替尼主要通過(guò)CYP3A4代謝，因此推測(cè)CYP3A4的抑制劑會(huì)使其暴露增加。與CYP3A4的強(qiáng)抑制劑酮康唑聯(lián)合使用時(shí)厄洛替尼的AUC提高了2/3（見[藥物相互作用]、[用法用量]中的劑量調(diào)整部分）。治療前使用或者同時(shí)使用CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平可以使厄洛替尼的清除提高3倍，同時(shí)使厄洛替尼的AUC下降2/3（見[藥物相互作用]和[用法用量]中的劑量調(diào)整部分）在一項(xiàng)Ib期臨床試驗(yàn)中，吉西他濱和厄洛替尼的藥代動(dòng)力學(xué)沒有發(fā)生顯著的相互影響。群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，阿片類藥物可使厄洛替尼暴露量約增加11％。

包裝

PVC泡罩包裝,7片/盒

貯藏

25℃保存。15～30℃之間亦可接受。藥品應(yīng)放于小孩接觸不到處。

有效期

36個(gè)月

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字J20170030

生產(chǎn)企業(yè)

上海羅氏制藥有限公司