和恩0.5mg*7片

藥品名稱

商品名：和恩
通用名稱：恩替卡韋分散片
漢語拼音：EnTiKaWeiFenSanPian英文名：EntecavirDispersibleTablets

成份

恩替卡韋化學(xué)名：2-氨基-9-[（1S，3R，4S）-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮-水合物。分子式：C12H15N5O3·H2O分子量：295.3

性狀

和恩為白色或類白色片。

適應(yīng)癥

和恩適用于病毒復(fù)制活躍，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。

規(guī)格

0.5mg*7片/盒

用法用量

患者應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下服用和恩。推薦劑量成人和16歲及以上的青少年口服和恩，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治療時(shí)的發(fā)生病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1mg（0.5mg兩片）。和恩應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時(shí)）。腎功能不全在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表現(xiàn)口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低（參見藥代動力學(xué)，特殊人群）。肌酐清除率＜50ml/分鐘的患者（包括接受血液透析或CAPD治療的患者）應(yīng)調(diào)整用藥劑量。見表1。表1：腎功能不全患者恩替卡韋推薦用藥間隔調(diào)整肌酐清除率（ml/min）通常劑量（0.5mg）拉米夫定治療失效（1.0mg）≥50每日一次，每次0.5mg每日一次，每次1mg30到＜50每48小時(shí)一次，每次0.5mg每48小時(shí)一次，每次1mg10到＜30每72小時(shí)一次，每次0.5mg每72小時(shí)一次，每次1mg＜10或血液透析或CAPD每5-7日一次，每次0.5mg每5-7日一次，每次1mg肝功能不全肝功能不全患者無需調(diào)整用藥劑量。治療期關(guān)于和恩的最佳治療時(shí)間，以及與長期的治療結(jié)果的關(guān)系，如肝硬化、肝瘤等，目前尚未明了。

藥理毒理

藥理作用微生物學(xué)作用機(jī)制和恩為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時(shí)。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的所有三種活性：（1）HBV多聚酶的啟動；（2）前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成；（3）HBVDNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對細(xì)胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至大于160μM。抗病毒活性在轉(zhuǎn)染了野生型乙肝病毒的人類HepG2細(xì)胞中，恩替卡韋抑制50％病毒DNA合成所需濃度（EC50）未0.004μM。恩替卡韋對拉米夫定耐藥病毒株（rtL180M，rtM204V）的EC50中位值是0.026μM（范圍0.01至0.059μM）。恩替卡韋與HIV核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）聯(lián)合給藥，不太可能降低恩替卡韋的抗HBV療效或后一類藥物中任何一種藥物的抗HIV療效。細(xì)胞培養(yǎng)中檢驗(yàn)HBV聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)在大范圍濃度內(nèi)，阿巴卡韋，去羥肌苷，拉米夫定，斯他夫定，替諾福韋或齊多夫定對恩替卡韋的抗HBV活性均無拮抗作用。在HIV抗病毒活性實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)恩替卡韋濃度大于體內(nèi)峰濃度4倍時(shí)，恩替卡韋對于6種NRTIs藥物的細(xì)胞培養(yǎng)中的抗HIV活性無拮抗作用?？笻IV病毒活性全面分析恩替卡韋對一組實(shí)驗(yàn)室分離毒株以及臨床分離的1型人類免疫缺陷病毒株（HIV-1）的抑制活性，在不同細(xì)胞及實(shí)驗(yàn)條件下獲得的EC50值范圍是0.026到＞10μM；當(dāng)病毒水平降低時(shí)觀察到更低的EC50值。在細(xì)胞培養(yǎng)中，恩替卡韋在微摩爾濃度水平時(shí)可選擇出HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的M184I位點(diǎn)置換，在恩替卡韋高濃度水平時(shí)證實(shí)了抑制作用。含M184V位點(diǎn)置換的HIV變異株對恩替卡韋失去敏感性。耐藥性細(xì)胞培養(yǎng)位于逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)有rtM204I/V和rtL180M位點(diǎn)置換的拉米夫定耐藥株（LVDr）對恩替卡韋的敏感性較HBV野毒株下降了8倍。合并額外恩替卡韋耐藥氨基酸rtT184，rtS202和/或rtM250位點(diǎn)改變的，在細(xì)胞培養(yǎng)還發(fā)現(xiàn)，對恩替卡韋的敏感性降低。合并額外（reT184A，C,F,G,I,L,M或S；rtS202C,G或I；和/或rtM250I,L或V）位點(diǎn)置換的臨床分離株與野毒株相比，對恩替卡韋的敏感性進(jìn)一步降低了16至741倍。單獨(dú)出現(xiàn)rtT184，rtS202和rtM250恩替卡韋耐藥位點(diǎn)置換的病毒株對恩替卡韋的敏感性僅有適度影響，在超過1000例沒有拉米夫定耐藥位點(diǎn)置換的患者中未觀察到敏感性降低。細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，耐藥性是通過改變HBV逆轉(zhuǎn)錄酶減少競爭結(jié)合而介導(dǎo)的，耐藥的HBV毒株復(fù)制能力減弱。臨床研究臨床研究中對初始接受恩替卡韋0.5mg（核苷初治）或1mg（拉米夫定失效）治療，并且在治療24周或之后又治療中的HBVDNAPCR檢測值的患者均進(jìn)行耐藥監(jiān)測。核苷類藥物初治患者：核苷類藥物初治患者研究中恩替卡韋長達(dá)144周治療發(fā)現(xiàn)有rtT184、rt202和/或rtM250恩替卡韋耐藥位點(diǎn)置換基因檢測證據(jù)的患者比例＜1％（見表5（見詳細(xì)說明書））。發(fā)現(xiàn)這些位點(diǎn)的置換僅在出現(xiàn)拉米夫定耐藥位點(diǎn)（rtM204V和rtL180M）的基礎(chǔ)上發(fā)生恩替卡韋耐藥。拉米夫定治療失效的患者：恩替卡韋治療拉米夫定失效、并進(jìn)行耐藥監(jiān)測的患者基線病毒分離株中發(fā)現(xiàn)已有恩替卡韋耐藥位點(diǎn)置換的187例中有10例，占5％，顯示之前拉米夫定治療能夠選擇出這些耐藥位點(diǎn)并在恩替卡韋治療前以低水平狀態(tài)存在。整個(gè)研究144周，10例患者中有3例發(fā)生了病毒學(xué)反彈（較最低點(diǎn)時(shí)上升≥1log10）。整個(gè)研究144周拉米夫定失效患者研究中發(fā)生恩替卡韋耐藥的情況在表6（見詳細(xì)說明書）中概括。交叉耐藥在核苷類抗乙肝病毒藥物中已發(fā)現(xiàn)有交叉耐藥現(xiàn)象。在細(xì)胞試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)恩替卡韋對含有拉米夫定和替比夫定耐藥位點(diǎn)變異（rtM204I/V±rtL180M）的乙肝病毒的HBVDNA合成的抑制作用比野生株減弱8至30倍。RtM204I/V±rtL180M、rtL80I/V或rtV173L位點(diǎn)的置換變異，與拉米夫定和替比夫定的耐藥有關(guān)，也導(dǎo)致對恩替卡韋的表型敏感性降低。遺傳毒性在人類淋巴細(xì)胞培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋是染色體斷裂的誘導(dǎo)劑。在Ames實(shí)驗(yàn)（使用傷寒桿菌、大腸桿菌、使用或不用代謝激活劑）、基因突變實(shí)驗(yàn)和敘利亞倉鼠胚胎細(xì)胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋不是突變誘導(dǎo)劑。在大鼠的經(jīng)口給藥微核實(shí)驗(yàn)和DNA修復(fù)實(shí)驗(yàn)中，恩替卡韋也呈陰性。生殖毒性在生殖毒性研究中，連續(xù)4周給予恩替卡韋，劑量最高達(dá)30mg/kg，在給藥劑量超過人體最高推薦劑量1.0mg/天的90倍時(shí)，沒有發(fā)現(xiàn)雄性和雌性大鼠的生育力受到影響。在恩替卡韋的毒理學(xué)研究中，當(dāng)劑量至人體劑量的35倍或以上時(shí)，發(fā)現(xiàn)嚙齒類動物與狗出現(xiàn)了輸精管的退行性變。在猴子實(shí)驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)睪丸的改變。在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服和恩的劑量達(dá)200和16mg/kg/天，即相當(dāng)于人體最高劑量1.0mg/天的28倍（對于大鼠）和212倍（對于家兔）時(shí)，沒有發(fā)現(xiàn)胚胎和母體毒性。在大鼠實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)木薯的用藥量相當(dāng)于人體劑量3100倍時(shí)，觀察到恩替卡韋對胚胎一胎鼠的毒性作用（重吸收）、體重降低、尾巴和脊椎形態(tài)異常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），并觀察到額外的腰椎和肋骨。在家兔實(shí)驗(yàn)中，骨化水平降低（舌骨），并且第13根肋骨的發(fā)生率增加。在對出生前和出生后大鼠口服恩替卡韋的研究中發(fā)現(xiàn)用藥量大于人的1.0mg/日劑量的94倍未對后代產(chǎn)生影響。恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。致癌性在小鼠和大鼠口服恩替卡韋的長期致癌性研究中，藥物暴露量大約分別是人類最高推薦劑量（1.0mg/天）的42倍（大鼠）和35倍（小鼠）。在上述研究中，恩替卡韋致癌性出現(xiàn)陽性結(jié)果。在小鼠試驗(yàn)中，當(dāng)劑量至人體劑量的3至40倍時(shí)，雄性和雌性小鼠的肺部腺瘤的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時(shí)，雄性和雌性小鼠的肺部腫瘤的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的3倍時(shí)，雄性小鼠肺部腺瘤和腫瘤發(fā)生率增加；當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時(shí)，雄性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤發(fā)生率增加。小鼠先出現(xiàn)肺細(xì)胞增生，繼而出現(xiàn)肺部腫瘤，但給予和恩的大鼠、狗和猴中并未發(fā)現(xiàn)肺細(xì)胞增生，這提示在小鼠體內(nèi)發(fā)生的肺部腫瘤可能具有種屬特異性。當(dāng)劑量至人體劑量的42倍時(shí)，雄性小鼠的肝細(xì)胞腫瘤與混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時(shí)，雌性小鼠的血管性腫瘤（包括卵巢，子宮的血管瘤和脾臟的血管肉瘤）的發(fā)生率增加，混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發(fā)生率也增加。當(dāng)劑量至人體劑量的35倍和24倍時(shí)，分別在雄性大鼠和雌性大鼠上發(fā)現(xiàn)有腦膠質(zhì)瘤。當(dāng)劑量至人體劑量的4倍時(shí)，在雌性大鼠身上發(fā)現(xiàn)有皮膚纖維瘤。目前尚不清楚和恩嚙齒類動物致癌性試驗(yàn)的結(jié)果能否預(yù)測和恩對人體的致癌作用。

藥代動力學(xué)

吸收健康受試者口服用藥后，和恩被迅速吸收，0.5到1.5小時(shí)達(dá)到峰濃度（Cmax）。每天給藥一次，6-10天后可達(dá)穩(wěn)態(tài)，累積量約為兩倍。食物對口服吸收的影響進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)高脂餐或低脂餐的同時(shí)口服0.5mg和恩會導(dǎo)致藥物吸收的輕微延遲（從原來的0.75小時(shí)變?yōu)?.0-1.5小時(shí)），Cmax降低44-46％，藥時(shí)曲線下面積（AUC）降低18-20％。因此，和恩應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時(shí)）。分布藥代動力學(xué)資料表明，其表觀分布容積超過全身液體量，這說明和恩廣泛分布于各組織。體外實(shí)驗(yàn)表明和恩與人血漿蛋白結(jié)合率為13％。代謝和清除在給人和大鼠服用14C標(biāo)記的恩替卡韋后，未觀察到和恩的氧化或乙酰化代謝物，但觀察到少量Ⅱ期代謝產(chǎn)物葡萄糖醛酸甙結(jié)合物和硫酸結(jié)合物。恩替卡韋不是細(xì)胞色素P450（CYP450）酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。在達(dá)到血漿峰濃度后，血藥濃度以雙指數(shù)方式下降，達(dá)到終末清除半衰期約需128-149小時(shí)。藥物累積指數(shù)約為每天一次給藥劑量的2倍，這表明其有效累積半衰期約為24小時(shí)。和恩主要以原形通過腎臟清除，清除率為給藥量的62-73％。腎清除率為360-471ml/min，且不依賴于給藥劑量，這表明恩替卡韋同時(shí)通過腎小球?yàn)V過和網(wǎng)狀小管分泌。特殊人群性別：和恩的藥代動力學(xué)不因性別的不同而改變。種族：和恩的藥代動力學(xué)不因種族的不同而改變。老年人：一項(xiàng)評價(jià)年齡與和恩藥代動力學(xué)關(guān)系的研究（口服和恩1mg）顯示老年人的AUC較健康年輕人升高29.3％，這很可能是由于個(gè)體腎功能的差異所造成的。老年人的用藥劑量參看腎功能不全者的劑量調(diào)節(jié)。腎功能不全在不同程度腎功能不全的患者（無慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或持續(xù)性便攜式腹膜透析（CAPD）治療的患者中，單次給藥1mg和恩后的藥代動力學(xué)結(jié)果顯示清除率隨肌酐清除率的降低而下降。血液透析前2小時(shí)單次給藥1mg和恩，血液透析4小時(shí)能清除約給藥劑量的13％，CAPD治療7天僅能清除給藥劑量的0.3％。恩替卡韋應(yīng)在血液透析后給藥。肝功能不全在中度和重度肝功能不全（Child-Pugh分級B或C）的患者（不包括慢性乙肝病毒感染患者）中，研究了單次給藥1mg后恩替卡韋的藥代動力學(xué)情況，肝功能不全的患者與健康對照患者的恩替卡韋的藥代動力學(xué)情況相似。因此，無需再肝功能不全患者中調(diào)節(jié)恩替卡韋的給藥劑量。肝移植后目前尚不清楚和恩在肝移植患者中的安全性和有效性。一個(gè)小型的研究中，在使用穩(wěn)定劑量的環(huán)孢酶素A（n=5）或他克莫司（n=4）治療HBV感染肝移植患者中，由于腎功能的改變，和恩在體內(nèi)的總量約為腎功能正常的健康人的兩倍。腎功能的改變是導(dǎo)致和恩在這些患者中濃度增加的原因。和恩與環(huán)孢酶素A或他克莫司之間的藥物動力學(xué)的相互作用尚未被正式評價(jià)。對于曾經(jīng)或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑，如：環(huán)孢酶素A或他克莫司，治療的肝移植受體患者，接受恩替卡韋治療前和治療中，應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測腎功能（見用法用量項(xiàng)下腎功能不全患者的劑量調(diào)整）。兒童用藥尚無兒童使用該藥的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。

不良反應(yīng)

對不良反應(yīng)的評價(jià)基于4項(xiàng)全球的臨床試驗(yàn)：A1463014，A1463022，A1463026，A1463027以及3項(xiàng)在中國進(jìn)行的臨床試驗(yàn)（A1463012，A1463023，A1463056）。在這7項(xiàng)研究中，共有2596位慢性乙肝患者入選。在與拉米夫定對照的研究中，恩替卡韋與拉米夫定的不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢查異常情況相似。在國外進(jìn)行的研究中，和恩最常見的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈、惡心。拉米夫定治療的患者普遍出現(xiàn)的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈。在這4項(xiàng)研究中，分別有1％的恩替卡韋治療的患者和4％拉米夫定治療的患者由于不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)異常而推出研究。國外臨床不良事件表2（見詳細(xì)說明書）比較了在4項(xiàng)臨床研究中恩替卡韋和拉米夫定的不同。其中選擇了中到重度不良事件和治療過程中發(fā)生的至少有可能與治療相關(guān)的臨床不良事件作為比較的指標(biāo)。國外實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)異常表3（見詳細(xì)說明書）列出四項(xiàng)臨床試驗(yàn)中使用恩替卡韋和拉米夫定治療后，實(shí)驗(yàn)室檢查異常的發(fā)生頻率。在這些研究中，使用恩替卡韋的患者在治療過程中發(fā)生ALT增高至10倍的正常值上限和基線值的2倍時(shí)，通常繼續(xù)用藥一段時(shí)間，ALT可恢復(fù)正常；在此之前或同時(shí)伴隨有病毒載量2個(gè)對數(shù)值的下降。故在用藥期間，需定期檢測肝功能。停止治療后的肝炎加?。ㄒ娋妫└窝准毙约觿』駻LT復(fù)燃的定義為：ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍患者的參考水平（基線值或停藥時(shí)最后一次檢測值間的最小值）。所有停止治療（無論何種原因）的患者中，出現(xiàn)了ALT復(fù)燃的患者例數(shù)均記錄在表4（見詳細(xì)說明書）中。這些研究中，如果在第52周或之后達(dá)到方案所規(guī)定的治療應(yīng)答后，可允許一亞組患者停藥。如果未達(dá)到治療應(yīng)答而停用恩替卡韋哦，則停藥后發(fā)生ALT復(fù)燃的概率可能更高。A1463038雙盲研究中觀察到，HBV合并感染HIV的患者接受恩替卡韋1mg（N=51）或安慰劑（N=17）治療24周，兩組的安全性相似，并且與未合并感染HIV患者中觀察到的安全性相似（見警告3：合并感染HIV）在中國進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，最常見的不良事件有：ALT升高、疲勞、眩暈、惡心、腹痛、腹部不適、上腹痛、肝區(qū)不適、肌痛、失眠和風(fēng)疹。這些不良事件多為輕到中度。在與拉米夫定對照的試驗(yàn)中，和恩不良事件的發(fā)生率與拉米夫定相當(dāng)。

注意事項(xiàng)

腎功能不全的患者肌酐清除率＜50ml/min，包括血透析或CAPD的患者，建議調(diào)整恩替卡韋的給藥劑量（見用法用量）。肝移植受體患者恩替卡韋治療肝移植受體的安全性和有效性尚不清楚。如果認(rèn)為肝移植受體需要接受恩替卡韋治療，其曾經(jīng)或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制，如環(huán)孢菌素或他克莫司的治療，應(yīng)在恩替卡韋給藥前及給藥過程中嚴(yán)密監(jiān)測腎功能。（見藥代動力學(xué)）患者須知患者應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用恩替卡韋，并告知醫(yī)生任何新出現(xiàn)的癥狀及合并用藥情況。應(yīng)告知患者如果停藥有時(shí)會出現(xiàn)肝臟病情加重，所以應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下改變治療方法?；颊咴陂_始恩替卡韋治療前，需要進(jìn)行HIV抗體的檢測。應(yīng)告知患者如果感染了HIV而未接受有效的HIV藥物治療，恩替卡韋可能會增加對HIV藥物治療耐藥的機(jī)會（見警告3.合并感染HIV）。使用恩替卡韋治療并不能降低經(jīng)性接觸或污染血源傳播HBV的危險(xiǎn)性。因此，需要采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。

禁忌

對恩替卡韋或制劑中任何成份過敏者禁用。

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字H20100064

藥品本位碼

86905842000471

貯藏

密封，陰涼干燥保存。

有效期

18個(gè)月

生產(chǎn)企業(yè)

海南中和藥業(yè)有限公司