全可利125mg*56片

藥品名稱

商品名：全可利 通用名：波生坦片 英文名：BosentanTablets

成份

化學(xué)名稱：4-叔丁基-N-[6-（2-羥基-乙氧基）-5-（2-甲氧基-苯氧基）-[2,2‘]聯(lián)嘧啶-4-基]-苯磺酰胺單水合物分子式：C27H29N5O6S.H2O分子量：569.64

性狀

本品為橙白色薄膜衣片。

適應(yīng)癥

本品適用于治療WHO功能分級II級-IV級的肺動脈高壓（PAH）（WHO第1組）的患者，以改善患者的運動能力和減少臨床惡化。支持本品有效性的研究主要包括WHO功能分級II級-IV級的特發(fā)性或遺傳性PAH（60％）、與結(jié)締組織病相關(guān)的PAH（21％）及與左向右分流先天性心臟病相關(guān)的PAH（18％）患者。 使用注意事項 WHO功能分級II級的患者中顯示出臨床惡化率下降和步行距離的改善趨勢。醫(yī)生應(yīng)充分考慮這些益處是否足夠抵消對于WHO功能分級II級患者的肝損傷風險，隨著疾病進展，該風險可能導(dǎo)致將來無法使用本品。

規(guī)格

125mg(以C27H29N5O6S計)

用法用量

本品應(yīng)由有治療肺動脈高壓豐富經(jīng)驗的醫(yī)生決定是否開始本藥治療，并對治療過程進行嚴格監(jiān)測。 推薦劑量和劑量調(diào)整 本品的初始劑量為一天2次、每次62.5mg，持續(xù)4周，隨后增加至推薦的維持劑量125mg，一天2次。高于一天2次、一次125mg的劑量不會帶來足以抵消肝毒性風險增加的額外益處。本品應(yīng)在早、晚進食前或后服用。 轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高患者的劑量調(diào)整 在治療前必須檢測肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平，并在治療期間每月復(fù)查一次。如果發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平升高，就必須改變監(jiān)測和治療。下表為本品治療過程中，轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高＞3倍正常值上限患者劑量調(diào)整和推薦監(jiān)測的總結(jié)。如果肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高并伴有肝損害臨床癥狀（如貧血、惡心、嘔吐、發(fā)熱、腹痛、黃疸、嗜睡和乏力、流感樣癥狀（關(guān)節(jié)痛、肌痛、發(fā)熱））或膽紅素升高≥2倍正常值上限時，必須停藥且不得重新應(yīng)用本品。 ALT/AST水平>3且≤5×ULN應(yīng)再做一次肝臟功能檢查進行確證；如確證，則應(yīng)減少每日劑量或者停藥，并至少每2周監(jiān)測一次轉(zhuǎn)氨酶水平。如果轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)到用藥前水平，可以酌情考慮繼續(xù)或者重新用藥。 ALT/AST水平>5且≤8×ULN應(yīng)再做一次肝臟功能檢查進行確證；如確證，應(yīng)停藥，并至少每2周監(jiān)測一次轉(zhuǎn)氨酶水平。一旦轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)到治療前水平可考慮重新用藥。 ALT/AST水平>8×ULN必須停藥，且不得重新用藥。 重新用藥： 僅當使用本品的潛在益處高于潛在風險，且轉(zhuǎn)氨酶降至治療前水平時，方可考慮重新用藥。重新用藥時應(yīng)從初始劑量開始，且必須在重新用藥后3天內(nèi)進行轉(zhuǎn)氨酶檢測，2周后再進行一次檢測，隨后根據(jù)上述建議進行監(jiān)測。 治療前有肝損傷患者的用藥中度和重度肝臟損傷患者應(yīng)禁用本品，輕度肝損傷患者不需調(diào)整劑量。（見[禁忌]、[注意事項]、[藥代動力學(xué)]）。 低體重患者用藥 體重低于40kg且年齡大于12歲的患者推薦的初始劑量和維持劑量均為62.5mg，每天2次。本品在12歲到18歲患者中應(yīng)用的安全性和有效性數(shù)據(jù)有限。 與利托那韋聯(lián)合使用服用利托那韋的患者聯(lián)合使用本品： 在接受利托那韋治療至少10天的患者中，本品的起始劑量為62.5mg，根據(jù)個體患者的耐受性每天1次或隔天1次。 服用本品的患者聯(lián)合使用利托那韋： 開始給予利托那韋前至少應(yīng)停用本品36個小時。使用利托那韋至少10天后，再恢復(fù)給予本品的劑量為62.5mg，根據(jù)個體患者的耐受性每天1次或隔天1次。 漏服 如果本品預(yù)定給藥過程中出現(xiàn)了漏服，不得服用雙倍劑量來彌補漏服的那次劑量?；颊邞?yīng)在規(guī)定的下次給藥時間再服用本品。 治療中止 尚無肺動脈高壓患者在推薦劑量下突然中止使用本品的經(jīng)驗。但是為了避免同類疾病的其它治療藥物停藥時出現(xiàn)臨床情況突然惡化，應(yīng)對患者進行密切監(jiān)測，并考慮逐步減量（停藥前的3~7天將劑量減至一半）。在停藥期間應(yīng)加強病情監(jiān)測。

不良反應(yīng)

在20項安慰劑對照研究中，患者因各種適應(yīng)癥應(yīng)用波生坦治療。共有2486例患者接受波生坦治療（每日劑量100mg–2000mg），1838例患者接受安慰劑治療。平均治療時間為45周。最常見的藥物不良反應(yīng)（波生坦治療組發(fā)生率超過1％，且其發(fā)生率較安慰劑組發(fā)生率高0.5％）包括頭痛（11.5％和9.8％）、水腫/體液潴留（13.2％和10.9％）、肝功能檢查異常（10.9％和4.6％）和貧血/血紅蛋白減少（9.9％和4.9％）。 波生坦治療與劑量依賴的肝轉(zhuǎn)氨酶升高和血紅蛋白濃度下降相關(guān)（見[注意事項]）。 按照發(fā)生頻率對20項安慰劑對照波生坦研究中的不良反應(yīng)/非預(yù)期作用進行排列：十分常見（≥1/10）；常見（≥1/100至<1/10）；偶見（≥1/1,000至<1/100）；罕見（≥1/10,000至<1/1,000）；十分罕見（<1/10,000）。上市后經(jīng)驗用斜體字書寫，頻率分類基于20項安慰劑對照研究中波生坦治療組的不良事件報告率。 不良反應(yīng)發(fā)生率分類并未考慮其它影響因素，包括研究時間長短、基礎(chǔ)疾病及患者基線特征。在每個頻率分組內(nèi)，不良反應(yīng)按照嚴重程度由高到低排序?？倲?shù)據(jù)集與已批準適應(yīng)癥之間不良反應(yīng)發(fā)生率的差異不具有臨床意義。 波生坦在20項安慰劑對照研究及上市后經(jīng)驗中的不良反應(yīng)數(shù)據(jù) 血液及淋巴系統(tǒng)疾病常見：貧血，血紅蛋白降低（見[注意事項]）；未知1：需要輸注紅細胞的貧血或血紅蛋白下降；偶見：血小板減少，中性粒細胞減少，白細胞減少 免疫系統(tǒng)疾病常見過敏反應(yīng)（包括皮炎、皮膚瘙癢、皮疹）2;罕見過敏性反應(yīng)和/或血管性水腫 神經(jīng)系統(tǒng)疾病十分常見頭痛3;常見暈厥心臟疾病常見心悸4 血管疾病常見面部潮紅低血壓4 胃腸道疾病常見胃食管反流性疾病，腹瀉 肝膽疾病十分常見肝功能檢測結(jié)果異常（見[注意事項]）;偶見伴隨肝炎的轉(zhuǎn)氨酶升高和/或黃疸（見[注意事項]）;罕見肝硬化，肝功能衰竭 皮膚及皮下組織疾病常見紅斑 全身性疾病及用藥部位狀況十分常見水腫,體液潴留5; 1從現(xiàn)有數(shù)據(jù)不能評估不良反應(yīng)發(fā)生率。 2波生坦治療組和安慰劑治療組的過敏反應(yīng)發(fā)生率分別為9.9％和9.1％。 3波生坦治療組和安慰劑治療組的頭痛發(fā)生率分別為11.5％和9.8％。 4此類不良反應(yīng)可能與基礎(chǔ)疾病有關(guān)。 5波生坦治療組和安慰劑治療組的水腫或體液潴留發(fā)生率分別為13.2％和10.9％。 全可利上市后，在患有多種合并癥并采用了多種藥物治療的患者中使用本品進行長期治療后，有罕見的原因不明的肝硬化病例報告。同時也有罕見的肝臟衰竭報告。這些病例說明，在本品治療期間嚴格進行每月一次肝功能監(jiān)測非常重要。 肺動脈高壓兒童患者的非對照研究（AC-052-356[BREATHE-3]） 在PAH兒童患者中開展的非對照臨床研究AC-052-356(BREATHE-3)中，兒童人群（n=19，波生坦2mg/kg，每日2次，治療12周）的安全性與在關(guān)鍵性臨床試驗的PAH成人患者中觀察到的相似。在這項研究中，最常見的不良事件為面部潮紅（21％）、頭痛、肝功能檢測結(jié)果異常（各16％）。 實驗室檢測結(jié)果異常 肝功能檢測結(jié)果異常 在臨床項目中，劑量依賴性的肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高一般發(fā)生于開始用藥的前26周內(nèi)，通常逐步進展，且多無癥狀。本品上市后有肝硬化和肝衰竭的罕見病例報道。發(fā)生這類不良反應(yīng)的機制尚不清楚。當患者維持原劑量或降低劑量后，轉(zhuǎn)氨酶升高可逆轉(zhuǎn)。但可能需要中斷或停止全可利治療（見[注意事項]）。 在對20項安慰劑對照研究的數(shù)據(jù)整合后發(fā)現(xiàn)，波生坦治療組和安慰劑治療組發(fā)生肝轉(zhuǎn)氨酶升高≥3倍正常值上限的患者比例分別為11.2％和2.4％，≥8倍正常值上限的比例分別為3.6％和0.4％。波生坦治療組和安慰劑治療組發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高伴膽紅素升高（≥2倍正常值上限），且沒有膽管梗阻證據(jù)的患者比例分別為0.2％（5例）和0.3％（6例）。 血紅蛋白 波生坦治療組和安慰劑治療組血紅蛋白濃度從基線水平降至10g/dL以下的比例分別為8.0％和3.9％（見[注意事項]）。

禁忌

以下病人禁用本品： 1.對于本品任何組分過敏者； 2.孕婦或者未采取充分避孕措施（至少采用2種可靠的避孕措施）的育齡期婦女。在動物中曾有胎仔畸形的報道； 3.中度或重度肝功能損傷患者和/或肝臟轉(zhuǎn)氨酶即天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和/或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的基線值高于正常值上限3倍(ULN)，尤其是總膽紅素增加超過正常值上限2倍的患者； 4.合并使用環(huán)孢素A者； 5.合并使用格列本脲者。

注意事項

如果病人系統(tǒng)收縮壓低于85mmHg，須慎用本品。血液學(xué)變化：用本品治療伴隨劑量相關(guān)的血紅蛋白濃度降低（平均0.9g/dl），可能是由于血液的稀釋，多數(shù)在本品治療開始的數(shù)周內(nèi)觀察到，治療4-12周后穩(wěn)定，一般不需要輸血。建議在開始治療前、治療后第1個月和第3個月檢測血紅蛋白濃度，隨后每3個月檢查1次，如果出現(xiàn)血紅蛋白顯著降低，須進一步評估來決定原因以及是否需要特殊治療。體液潴留：嚴重慢性心臟衰竭的病人用本品治療伴隨住院率升高，因為在本品治療的前4-8周慢性心臟衰竭惡化，可能是體液潴留的結(jié)果。建議監(jiān)測病人體液潴留的癥狀（例如體重增加），出現(xiàn)癥狀后，建議開始用利尿劑或者增加正在使用利尿劑的劑量，建議在開始本品治療前，對體液潴留癥狀的病人用利尿劑治療。肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高病人的處理：ALT/AST水平>3及≤5ULN，治療和監(jiān)測的建議如下：再做一次肝功能檢驗證實，如果證實，減少每日劑量或者停止治療，至少每2周監(jiān)測1次轉(zhuǎn)氨酶水平。如果轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)到治療前水平，考慮繼續(xù)或者再次使用波生坦（見再次治療）。ALT/AST水平>5及≤8ULN，治療和監(jiān)測的建議如下：再做一次肝功能檢驗證實，如果證實，減少每日劑量或者停止治療，至少每2周監(jiān)測一次轉(zhuǎn)氨酶水平。一旦轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)到治療前水平，考慮繼續(xù)或者再次使用波生坦（見再次治療）。ALT/AST水平>8ULN，治療和監(jiān)測建議如下：必需停止治療，不考慮再使用波生坦。在轉(zhuǎn)氨酶升高，伴隨有肝臟損傷的臨床癥狀（例如：惡心、嘔吐、發(fā)熱、腹痛、黃疸，或者罕見嗜睡或疲勞）或者膽紅素升高超過正常值上限水平2倍時，治療必需停止，不考慮使用波生坦。再次治療：僅當本品治療的潛在益處高于風險，而且轉(zhuǎn)氨酶位于正常值內(nèi)，才考慮再次使用波生坦，本品以開始的劑量再次使用，轉(zhuǎn)氨酶必須在再次使用后3天內(nèi)進行檢測，過2周后再檢測，隨后根據(jù)以上建議進行。

孕婦及哺乳期婦女用藥

本品具有潛在致畸性。當給予大鼠劑量≥60mg/kg/天（按mg/m2折算相當于人口服劑量每次125mg，每日2次的2倍）時，本品顯示致畸性。在大鼠的胚胎-胎仔毒性研究中，本品顯示劑量相關(guān)的致畸作用，包括頭部、臉部和大血管畸形。劑量高達1500mg/kg/天時，在家兔中沒有觀察到出生缺陷；但其血漿濃度低于大鼠的血漿濃度。本品誘導(dǎo)的畸形與其它內(nèi)皮素受體拮抗劑在內(nèi)皮素-1基因敲除小鼠及其它動物中所觀察到的畸形相似，表明致畸性是這一類藥物的類效應(yīng)。 孕婦：尚無關(guān)于本品用于妊娠婦女的可靠數(shù)據(jù)，其對人類的潛在風險尚不明確。本品禁用于妊娠婦女。 育齡期婦女：對有妊娠可能的婦女在開始本品治療前，應(yīng)明確其是否妊娠，然后對其避孕措施給予合理的建議，并開始采取可靠的避孕措施?；颊吆歪t(yī)生都必須知道，由于藥物代謝動力學(xué)的相互作用，本品可能會導(dǎo)致激素類避孕藥失效（見[藥物相互作用]）。因此，有妊娠可能的女性患者不應(yīng)單獨應(yīng)用激素類避孕藥（包括口服、注射、透皮和植入式等劑型），應(yīng)加用或換用其他可靠的避孕方式。如果對應(yīng)給予患者何種避孕建議有任何疑問，建議咨詢婦科醫(yī)生。因為應(yīng)用本品治療可能會導(dǎo)致激素類避孕藥無效，且妊娠可能會使重度肺動脈高壓病情惡化，因此建議應(yīng)用全可利治療的患者應(yīng)每月進行一次妊娠試驗，以便早期發(fā)現(xiàn)妊娠。 哺乳期婦女：尚不清楚本品是否分泌進入人乳汁。但因很多藥物都可分泌到達乳汁，故建議服用本品的哺乳期婦女應(yīng)停止哺乳。

兒童用藥

本品在兒童患者中應(yīng)用的安全性和有效性尚未確立。僅有在兒童患者中應(yīng)用的少量經(jīng)驗（見[臨床試驗]）。

老年用藥

本品的臨床研究沒有包括足夠的年齡在65歲及65歲以上的患者來確定他們的反應(yīng)是否與年輕患者相同。

藥物過量

健康志愿者單次給藥最高達2400mg，或非肺動脈高壓患者給藥最高達2000mg/天持續(xù)2個月，最常見的不良反應(yīng)是輕中度的頭痛。藥物相互作用研究中，患者合用500mg或1000mg本品與環(huán)孢素A，本品的初始血漿谷濃度增加30倍，結(jié)果導(dǎo)致嚴重頭疼、惡心和嘔吐，但沒有出現(xiàn)嚴重不良事件。同時還觀察到輕度血壓降低和心率加快。 本品嚴重過量時可能導(dǎo)致顯著的低血壓，需要給予積極的心血管支持治療。本品上市后報告了1名成年男性患者過量服用本品10000mg的事件。該患者出現(xiàn)了惡心、嘔吐、低血壓、頭暈、出汗、視力模糊的癥狀。在進行血壓支持治療后，該患者在24小時內(nèi)完全恢復(fù)。波生坦不能通過透析被清除。

藥理毒理

本品為雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，對ETA(內(nèi)皮素受體A)和ETB(內(nèi)皮素受體B)均有親和力。波生坦可降低肺血管和全身血管阻力，從而在不增加心率的情況下增加心臟輸出量。神經(jīng)激素內(nèi)皮素為強效的血管收縮劑，能夠促進纖維化、細胞增生和組織重構(gòu)。在包括肺動脈高壓在內(nèi)的許多心血管疾病中，血漿和組織的內(nèi)皮素濃度均會增加，提示內(nèi)皮素在這些疾病中的病理作用。對于肺動脈高壓，血漿內(nèi)皮素濃度與預(yù)后不良緊密相關(guān)。波生坦對于內(nèi)皮素受體是特異性的。波生坦與內(nèi)皮素競爭性地結(jié)合ETA和ETB受體，它與ETA受體的親和力稍高于與ETB受體的親和力。在肺動脈高壓的動物模型中，波生坦長期口服給藥能降低肺血管阻力、重構(gòu)肺血管和逆轉(zhuǎn)右心室肥大。在肺纖維化動物模型中，波生坦可減少膠原沉積。（具體藥理學(xué)和毒理學(xué)詳細見說明書）

貯藏

室溫保存，15-30°C。

包裝

鋁塑包裝，56片/盒。

有效期

有效期48個月。

批準文號

125mg:國藥準字HJ20170013

生產(chǎn)企業(yè)

公司名稱：ActelionPharmaceuticalsLtd. 公司地址：Gewerbestrasse16,4123Allschwil,Switzerland 生產(chǎn)廠名稱：PatheonInc. 生產(chǎn)廠地址：TorontoRegionOperations，2100SyntexCourt,Mississauga,Ontario,L5N7K9,Canada