凡瑞克10mg*30片

警示語

禁用于妊娠。妊娠婦女使用凡瑞克很有可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的出生缺陷，在動(dòng)物中應(yīng)用此藥物時(shí)經(jīng)常會(huì)觀察到這種作用（見[禁忌]部分）。因此在開始治療前必須排除妊娠。治療過程以及停藥后1個(gè)月內(nèi)，應(yīng)該使用兩種合適的避孕方法進(jìn)行避孕，但如果患者已行輸卵管結(jié)扎術(shù)或選擇使用T型銅380AIUD或LNg20IUS進(jìn)行避孕，則不需要采取另外的避孕措施。每月都應(yīng)進(jìn)行妊娠測(cè)試。

藥品名稱

通用名稱：安立生坦片 商品名稱：凡瑞克VOLIBRIS
英文名稱：Ambrisentantablets
漢語拼音：AnlishengtanPian

成份

化學(xué)名稱：(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C22H22N2O4 分子量：378.42

性狀

5mg片為粉紅色雙凸的方形薄膜衣片，一面刻有"GS"，另一面刻有"K2C"； 10mg片為深粉紅色雙凸的橢圓形薄膜衣片，一面刻有"GS"，另一面刻有"KE3"

適應(yīng)癥

凡瑞克適用于治療有WHOII級(jí)或III級(jí)癥狀的肺動(dòng)脈高壓患者（WHO組1），用以改善運(yùn)動(dòng)能力和延緩臨床惡化。支持本品有效性的研究主要包括特發(fā)性或遺傳性PAH(64％)或結(jié)締組織病相關(guān)性PAH（32％）病因?qū)W特征的患者。

規(guī)格

（1）5mg；（2）10mg

用法用量

本品應(yīng)由有治療肺動(dòng)脈高壓豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生決定是否開始本藥治療，并對(duì)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生決定是否開始本藥治療，并對(duì)療過程進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè)。 成人劑量 起始劑量為空腹或進(jìn)餐后口服5mg每日1次；如果耐受則可考慮調(diào)整為10mg每日1次。 藥片可在空腹或進(jìn)餐后服用。不能對(duì)藥片進(jìn)行掰半、壓碎、或咀嚼。沒有在肺動(dòng)脈高壓患者中進(jìn)行過高于10mg每日1次劑量的研究。在開始使用本藥治療前和治療的過程中要進(jìn)行肝功能的監(jiān)測(cè)（見[注意事項(xiàng)]部分）。 育齡期女性 女性只有在妊娠測(cè)試陰性、以及使用2種合適的避孕方法進(jìn)行避孕的情況下才能接受治療，但如果患者已行輸卵管結(jié)扎術(shù)或選擇使用T型銅380AIUD或LNg20IUS進(jìn)行避孕，則不需要采取另外的避孕措施。接受本藥治療的育齡期女性應(yīng)該每月進(jìn)行妊娠測(cè)試（見[禁忌]和[注意事項(xiàng)]部分）。 已存在肝臟損害 目前尚無關(guān)于已存在的肝損害對(duì)安立生坦藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究。因?yàn)轶w內(nèi)和體外證據(jù)都表明，安立生坦的清除很大程度上依賴肝臟代謝和膽汁排泄，因此肝臟損害預(yù)計(jì)會(huì)對(duì)安立生坦的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生明顯的影響。不建議中度或重度肝功能損害患者使用凡瑞克。目前沒有關(guān)于凡瑞克在已有輕度肝功能損害的患者中應(yīng)用的資料；然而，在此類患者中安立生坦的暴露量可能會(huì)升高。 肝轉(zhuǎn)氨酶升高 其它內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERAs）與轉(zhuǎn)氨酶（AST，ALT）升高、肝毒性和肝衰竭病例相關(guān)。對(duì)于開始服用凡瑞克后發(fā)生肝損傷的患者，應(yīng)全面調(diào)查其肝損傷的誘因。如轉(zhuǎn)氨酶升高>5xULN或轉(zhuǎn)氨酶升高還伴隨膽紅素>2xULN，或伴有肝功能不全的癥狀或體征，并且可排除其他原因，則停用凡瑞克。 與環(huán)孢素A合用 與環(huán)孢素A合用時(shí)，凡瑞克的劑量應(yīng)控制在5mg每日一次以內(nèi)（見[藥物相互作用]、[藥代動(dòng)力學(xué)]部分）。

不良反應(yīng)

關(guān)鍵臨床研究的經(jīng)驗(yàn) 在480多名PAH患者中進(jìn)行的臨床研究試驗(yàn)評(píng)價(jià)了安立生坦的安全性。從臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的藥物不良反應(yīng)（ADRs）按系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率總結(jié)如下。發(fā)生頻率已通過安慰劑矯正，定義為常見（＞1/100，＜1/10）和不常見（＞1/1000，＜1/100）。不良反應(yīng)的發(fā)生頻率是基于臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)分類，并非一定能反映正常臨床實(shí)踐中的不良事件發(fā)生頻率。 血液和淋巴系統(tǒng)異常 常見：貧血（血紅蛋白和/或紅細(xì)胞壓積下降） 免疫系統(tǒng)異常 不常見：過敏（如血管性水腫、皮疹） 神經(jīng)系統(tǒng)異常 常見：頭痛 心臟異常 常見：心悸 血管功能異常 常見：潮紅 呼吸系統(tǒng)、胸和縱隔異常 常見：鼻充血、鼻竇炎、鼻咽炎 在使用安立生坦治療期間，鼻充血的發(fā)生率呈劑量相關(guān)性。 胃腸系統(tǒng)異常： 罕見：腹痛、便秘 全身性疾病和給藥部位各種反應(yīng) ........

禁忌

妊娠分級(jí)X 在妊娠婦女中應(yīng)用凡瑞克可能會(huì)導(dǎo)致胎兒損害。安立生坦口服劑量分別在大鼠≥15mg/kg/day，以及在兔子≥7mg/kg/day時(shí)有致畸作用；目前沒有關(guān)于更低劑量的研究。在兩個(gè)種屬動(dòng)物中都可以觀察到下顎、硬腭和軟腭、以及心臟和大血管的畸形，以及胸腺和甲狀腺的形成障礙。致畸性是內(nèi)皮素受體拮抗劑的一類作用。目前沒有關(guān)于在妊娠婦女中應(yīng)用凡瑞克的數(shù)據(jù)。 凡瑞克禁用于確實(shí)或可能已經(jīng)懷孕的婦女。如果在妊娠期間應(yīng)用該藥，或在應(yīng)用該藥的過程中懷孕，患者應(yīng)該被告知可能會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生的危害。 對(duì)于有生育能力的女性，在開始治療前必須排除妊娠，并且在治療過程中以及治療后1個(gè)月內(nèi)都應(yīng)該使用兩種合適的避孕方法進(jìn)行避孕，但如果患者已行輸卵管結(jié)扎術(shù)或選擇使用T型銅380AIUD或LNg20IUS進(jìn)行避孕，則不需要采取另外的避孕措施（見[禁忌]和[注意事項(xiàng)]部分)。并建議用藥期間，每個(gè)月復(fù)查妊娠試驗(yàn)，直至停止治療后4周。 特發(fā)性肺纖維化（IPF） 特發(fā)性肺纖維化（IPF）伴或不伴繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者禁用安立生坦。 重度肝功能損害 對(duì)安立生坦、大豆或安立生坦片中任何一種輔料過敏者禁用。

注意事項(xiàng)

本品應(yīng)由有治療肺動(dòng)脈高壓豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生決定是否開始本藥治療，并對(duì)治療過程進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè)。處方本品之前應(yīng)當(dāng)閱讀本品的醫(yī)學(xué)信息手冊(cè)，并告知患者服用本品的注意事項(xiàng)。開始本品治療之前，患者應(yīng)當(dāng)先閱讀本品的醫(yī)學(xué)信息手冊(cè)（給患者部分）。 尚未在足夠數(shù)量的患者中進(jìn)行研究以權(quán)衡本品治療WHOI級(jí)肺動(dòng)脈高壓的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。尚未在WHOIV級(jí)肺動(dòng)脈高壓患者中確定本品作為單藥治療的療效。 育齡婦女：在開始治療前必須排除妊娠。首次使用本品治療前以及治療期間每月進(jìn)行妊娠檢測(cè)。在發(fā)藥前確認(rèn)是否完成了妊娠檢測(cè)。如在服用本品期間或停藥后30天內(nèi)懷孕，與處方醫(yī)師聯(lián)系。 潛在的肝臟損害 應(yīng)用內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERAs）可見肝酶升高。因此在開始凡瑞克治療前應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能。如果轉(zhuǎn)氨酶（谷丙轉(zhuǎn)氨酶，ALT或谷草轉(zhuǎn)氨酶，AST）大于正常值上限的3倍，則不推薦使用凡瑞克。 另外推薦每月進(jìn)行肝功能監(jiān)測(cè)。如果患者出現(xiàn)臨床顯著的轉(zhuǎn)氨酶升高或者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高并伴隨其他肝損傷的體征或癥狀（如黃疸），則應(yīng)立刻停止凡瑞克治療。 如果患者無肝損傷或黃疸癥狀，在肝酶異常消退之后，可考慮重新使用凡瑞克。 已知肺動(dòng)脈高壓(PAH)患者會(huì)發(fā)生肝損傷和自身免疫性肝炎，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（IPAH）患者經(jīng)常產(chǎn)生自身抗體。已報(bào)告多例使用凡瑞克時(shí)發(fā)生了自身免疫性肝炎（包括可能的基礎(chǔ)自身免疫性肝炎加重）和肝損傷，尚不清楚凡瑞克在這些事件中的作用。 因此，當(dāng)單獨(dú)使用凡瑞克或與其他已知與肝損傷有關(guān)的藥品合用時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)肝損傷的癥狀并慎重使用，因?yàn)樯胁磺宄踩鹂伺c這些藥物是否有疊加效應(yīng)。肺動(dòng)脈高壓(PAH)患者在開始凡瑞克治療前和治療過程中，應(yīng)優(yōu)化其自身免疫性肝炎的管理。如果患者出現(xiàn)肝炎體征或癥狀，或者已有自身免疫性肝炎惡化，應(yīng)停用凡瑞克。 血液學(xué)改變 在應(yīng)用內(nèi)皮素受體拮抗劑（包括凡瑞克）后曾觀察到血紅蛋白濃度及紅細(xì)胞壓積下降，也有一些導(dǎo)致貧血，有時(shí)需要輸血的情況出現(xiàn)。這些指標(biāo)的下降出現(xiàn)在開始凡瑞克治療后的前幾周，之后則保持穩(wěn)定。在為期12周的安慰劑對(duì)照研究中，接受凡瑞克治療的患者在治療結(jié)束時(shí)的血紅蛋白與基線時(shí)相比平均下降0.8g/dL。在3期關(guān)鍵臨床研究的長(zhǎng)期開放延長(zhǎng)研究，為期4年凡瑞克治療期間，血紅蛋白濃度與基線時(shí)相比平均下降0.9~1.2g/dL。 有7％接受凡瑞克治療的患者（其中10％的患者每日劑量為10mg）出現(xiàn)血紅蛋白明顯下降（與基線相比降低幅度>15％，并且絕對(duì)值低于正常值低限），而與之相比安慰劑組僅有4％的患者發(fā)生此類情況。目前尚不清楚導(dǎo)致血紅蛋白下降的原因，但它似乎不是由于出血或溶血所致。 應(yīng)在開始凡瑞克治療前、開始治療后第1個(gè)月、以及隨后定期檢測(cè)血紅蛋白。 如果患者伴有臨床意義的貧血，則不推薦使用凡瑞克治療。如果患者在治療過程中出現(xiàn)有臨床意義的貧血、并且排除了其它誘因，則應(yīng)考慮停止凡瑞克治療。 液體潴留 外周性水腫是內(nèi)皮素受體拮抗劑類藥物的一種已知效應(yīng)，同時(shí)它也是肺動(dòng)脈高壓和肺動(dòng)脈高壓惡化的臨床結(jié)果。在安慰劑對(duì)照研究中，與安慰劑組相比，接受5或10mg凡瑞克治療的患者外周性水腫的發(fā)生率更高（見[不良反應(yīng)]部分）。大部分水腫的嚴(yán)重性為輕至中度，且在老年患者中的發(fā)生率和嚴(yán)重度更高。 此外，目前已有關(guān)于肺動(dòng)脈高壓患者在使用凡瑞克治療后的幾周內(nèi)發(fā)生液體潴留的上市后報(bào)告。患者需要使用利尿劑、限制液體攝入，或者，在某些情況下還因?yàn)樾墓δ芩ソ呤Т鷥敹枰≡褐委煛Ｈ绻颊咧俺霈F(xiàn)過體液超負(fù)荷，則應(yīng)在使用凡瑞克之前進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床處理。 如果有臨床意義的液體潴留進(jìn)一步發(fā)展（伴或不伴體重增加），應(yīng)該開展進(jìn)一步的評(píng)估以明確病因（如凡瑞克或潛在心衰），在必要的時(shí)候進(jìn)行特殊治療或中斷凡瑞克治療。 精子計(jì)數(shù)下降 為期6個(gè)月的另一種內(nèi)皮素受體拮抗劑（波生坦）研究評(píng)估了藥物對(duì)睪丸功能的影響，受試者為25名患有WHO功能Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)肺動(dòng)脈高壓并且基線精子計(jì)數(shù)正常的男性患者。使用波生坦治療3或6個(gè)月后，有25％的患者精子計(jì)數(shù)下降了至少50％。其中一名患者在3個(gè)月時(shí)發(fā)生了明顯的精子減少，并且在隨后6周的2次隨訪中所檢測(cè)的精子計(jì)數(shù)仍然很低。停止波生坦治療后兩個(gè)月，精子計(jì)數(shù)恢復(fù)到基線水平。在22名完成6個(gè)月治療的患者中，精子計(jì)數(shù)維持在正常范圍內(nèi)，并且沒有觀察到精子形態(tài)、精子活動(dòng)力、或者激素水平的變化。根據(jù)這些關(guān)于內(nèi)皮素受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)和臨床前數(shù)據(jù)（見[藥理毒理]部分），不能排除如凡瑞克類的內(nèi)皮素受體拮抗劑會(huì)對(duì)精子發(fā)生產(chǎn)生不良效應(yīng)。 肺靜脈閉塞性疾病 如果患者在接受血管擴(kuò)張藥（如內(nèi)皮素受體拮抗劑）治療的初始階段出現(xiàn)急性肺水腫，則應(yīng)考慮肺靜脈閉塞性疾病的可能性，如確診，應(yīng)停用本品。 輔料： 安立生坦片含有一水乳糖，有罕見的半乳糖耐受遺傳問題，乳糖酵素缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障礙的患者不要服用此藥；安立生坦片含有阿洛拉紅鋁色淀（E129），其可能導(dǎo)致過敏反應(yīng)。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠患者 妊娠分類X（見[禁忌]部分）。 哺乳母親 目前還不清楚安立生坦是否會(huì)隨著乳汁進(jìn)行分泌。不推薦在服用安立生坦的時(shí)候進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。一項(xiàng)在大鼠中開展的臨床前期研究顯示，從妊娠晚期至斷奶給母鼠喂食安立生坦會(huì)導(dǎo)致新生小鼠生存率下降（中至高劑量），并且會(huì)影響小鼠睪丸的大小和成熟度（高劑量）。所檢測(cè)出的劑量分別為人類最大口服劑量（10mg）的17、51和170倍（分別為低、中、高劑量），單位為mg/mm2。

兒童用藥

目前尚無關(guān)于本藥在兒科患者中應(yīng)用的安全性和有效性數(shù)據(jù)。

老年用藥

在兩項(xiàng)關(guān)于本藥的安慰劑對(duì)照臨床研究中，有21％的患者≥65歲，而有5％的患者≥75歲。老年患者（≥65歲）接受本藥治療后在步行距離方面的改善程度要差于較年輕的患者，但對(duì)此類亞組分析的結(jié)果必需進(jìn)行謹(jǐn)慎的解釋。與較年輕的患者相比，外周性水腫在老年患者中更為常見。

藥物相互作用

體外研究 用人類肝臟組織進(jìn)行的研究表明，安立生坦由CYP3A、CYP2C19、5-二磷酸葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶（UGTs）、1A9S、2B7S以及1A3S進(jìn)行代謝。體外實(shí)驗(yàn)提示，安立生坦是器官陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OATP）的底物，同時(shí)也是P-gp的底物（而非抑制劑）。 體內(nèi)研究 安立生坦與下述藥物聯(lián)合應(yīng)用不會(huì)導(dǎo)致有臨床意義的安立生坦暴露量改變： ·酮康唑 ·奧美拉唑 ·昔多芬 ·他達(dá)拉非 聯(lián)合應(yīng)用安立生坦不會(huì)導(dǎo)致下述藥物暴露量的改變： ·華法令 ·地高辛 ·昔多芬 ·他達(dá)拉非 ·乙炔雌二醇/炔諾酮 一項(xiàng)在健康受試者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)顯示，10mg安立生坦穩(wěn)態(tài)劑量不會(huì)對(duì)復(fù)合口服避孕藥（Ortho-Novum1/35）中乙炔雌二醇或炔諾酮成分的單劑藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生顯著影響。根據(jù)此項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究，安立生坦預(yù)計(jì)不會(huì)對(duì)雌激素或黃體酮類避孕藥的暴露產(chǎn)生影響。 與環(huán)孢素A（P-gp和OATP的抑制劑）合用后，安立生坦在健康志愿者中的穩(wěn)態(tài)血藥濃度提高2倍。因此，如果與環(huán)孢素A合用，安立生坦的給藥劑量應(yīng)控制在5mg每天一次以內(nèi)（見[用法用量]部分）。未觀察到安立生坦對(duì)環(huán)孢素A的暴露量產(chǎn)生有臨床意義的影響（見[藥代動(dòng)力學(xué)]部分）。 健康志愿者首次合并使用安立生坦和利福平（OATP的抑制劑、CYP3A和2C19的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，P-gp和......

藥物過量

目前沒有關(guān)于凡瑞克超量給藥的經(jīng)驗(yàn)。健康志愿者中應(yīng)用的凡瑞克最高單劑量為100mg，而肺動(dòng)脈高壓患者中為10mg每日一次。在健康志愿者中，50mg和100mg單劑量（最大推薦劑量的5至10倍）會(huì)伴隨出現(xiàn)頭痛、面部發(fā)紅、眩暈、惡心、和鼻充血。嚴(yán)重超劑量可能會(huì)導(dǎo)致需要治療干預(yù)的低血壓。

臨床試驗(yàn)

肺動(dòng)脈高壓 兩項(xiàng)為期12周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究在393名肺動(dòng)脈高壓（WHO組1）患者中開展。除了凡瑞克的劑量和研究中心的地理區(qū)域之外，兩項(xiàng)研究的設(shè)計(jì)是相同的。ARIES-1研究將每日一次5mg和10mg凡瑞克與安慰劑進(jìn)行比較，而ARIES-2研究則將每日一次2.5mg和5mg凡瑞克與安慰劑進(jìn)行比較。在兩項(xiàng)研究中，都是在目前治療（可以包括抗凝劑、利尿劑、鈣通道阻滯劑、或地高辛，但不包括依前列醇、曲羅尼爾、伊洛前列素、波生坦、或西地那非）的基礎(chǔ)上添加凡瑞克或安慰劑。研究的主要終點(diǎn)事件是6分鐘步行距離。此外，也對(duì)臨床惡化、WHO功能分級(jí)、呼吸困難、和SF-36健康調(diào)查進(jìn)行評(píng)估。 受試者中有特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者（64％），或肺動(dòng)脈高壓合并結(jié)締組織?。?2％）、HIV感染（3％）、或使用anorexigen（1％）。其中沒有肺動(dòng)脈高壓合并先天性心臟疾病的患者。 患者在基線時(shí)都有WHO功能I級(jí)（2％）、II級(jí)（38％）、III級(jí)（55％）、或IV級(jí)（5％）癥狀?；颊咂骄挲g為50歲，其中79％患者為女性，而77％患者為高加索人種。 次極量運(yùn)動(dòng)耐量 ARIES-1和ARIES-2研究在第12周時(shí)的6分鐘步行距離結(jié)果分別在表2和圖2中顯示。 平均值±標(biāo)準(zhǔn)差 在第12周時(shí)凡瑞克和安慰劑相比較（經(jīng)過特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓和非特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓分層）的Wikoxon秩和檢驗(yàn)的P值。 安慰劑組和凡瑞克組與基線相比6分鐘步行距離變化的平均值。 數(shù)值以平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤來表示。 在所有研究中，接受凡瑞克治療的所有劑量組在6分鐘步行距離方面都有明顯的改善，而且改善的程度隨劑量而增加。在接受凡瑞克治療4周后可以觀察到6分鐘步行距離的增加，在治療12周后可觀察到劑量-反應(yīng)效應(yīng)。接受凡瑞克治療后在步行距離改善程度方面，老年患者（年齡≥65歲）要小于年輕患者，而繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者要小于特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者。對(duì)這些亞組分析結(jié)果進(jìn)行解釋時(shí)必須要謹(jǐn)慎。 凡瑞克在藥物谷濃度水平對(duì)步行距離的影響目前還不清楚。因?yàn)樵谂R床實(shí)驗(yàn)中僅對(duì)每日一次給藥方式進(jìn)行了研究，所以多次給藥方案的安全性和有效性目前仍不清楚。如果一名患者的運(yùn)動(dòng)能力不能持續(xù)一整天，則可以考慮其它已經(jīng)有研究支持的可以每日多次給藥的肺動(dòng)脈高壓治療方案。 臨床惡化 發(fā)展至肺動(dòng)脈高壓臨床惡化的時(shí)間被定義為第一次出現(xiàn)死亡、肺移植、因肺動(dòng)脈高壓住院、房間膈造口術(shù)、因?yàn)樵黾恿似渌委熕幬锒顺鲅芯?、或者因?yàn)樘崆巴顺龆顺鲅芯俊Ｌ崆巴顺龅亩x為符合以下標(biāo)準(zhǔn)的兩條或以上：6分鐘步行距離下降20％；WHO功能分級(jí)上升；右心衰惡化；迅速發(fā)展的心臟、肝臟或腎臟功能衰竭；或難治性收縮性低血壓。以下所示的為在本藥臨床試驗(yàn)12周治療期內(nèi)所發(fā)生的臨床惡化事件。 目標(biāo)治療人群 注意：患者可能會(huì)有一種以上導(dǎo)致臨床惡化的原因。 名義上的P值 與安慰劑相比，接受凡瑞克治療的患者疾病發(fā)展至臨床惡化的時(shí)間會(huì)明顯延遲。在老年人亞組中的結(jié)果也同樣有利。 ........

藥理毒理

藥理作用 內(nèi)皮素-1（ET-1）是一種有效的自分泌和旁分泌肽。兩種受體亞型（ETA和ETB）共同調(diào)節(jié)ET-1在血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞中的作用。ETA的主要作用是血管收縮和細(xì)胞增殖，而ETB的主要作用是血管舒張、抑制增殖、以及清除ET-1。 在患有肺動(dòng)脈高壓的患者中，血漿ET-1的濃度增高了10倍，并且與右心房平均壓力的增加和疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。肺動(dòng)脈高壓患者肺組織中ET-1和ET-1mRNA濃度增加9倍，主要集中在肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)提示了ET-1可能在肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病和發(fā)展中起了重要的作用。 安立生坦是一種與ETA高度結(jié)合（Ki=0.011nM）的受體拮抗劑，與ETB相比對(duì)，ETA有高選擇性（>4000倍），有關(guān)對(duì)ETA高選擇性的臨床影響還是未知。 藥效學(xué)-心臟電生理：在一項(xiàng)隨機(jī)、陽性和安慰劑對(duì)照、平行組研究中，健康受試者被分為三組，第一組先服用本藥10mg每日1次，然后增至每日1次服用40mg；第二組先服用安慰劑，然后改為每日1次服用400mg莫西沙星；第三組僅服用安慰劑。本藥10mg每日1次對(duì)QTc間期沒有明顯影響。40mg劑量本藥則會(huì)延長(zhǎng)平均QTc，Tmax為5ms，95％可信區(qū)間上限為9ms。對(duì)于那些每日服用5-10mg本藥、并且沒有同時(shí)使用代謝抑制劑的患者，預(yù)計(jì)不會(huì)出現(xiàn)明顯的QTc延長(zhǎng)。 毒理研究 遺傳毒性： 安立生坦人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果陽性，Ames試驗(yàn)、大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)（DNA合成檢測(cè)法）結(jié)果均為陰性。 生殖毒性： 嚙齒類動(dòng)物長(zhǎng)期給予內(nèi)皮素受體拮抗劑可能會(huì)導(dǎo)致睪丸小管萎縮和生育力受損。 大鼠經(jīng)口給予安立生坦≥10mg/kg/天[人最大推薦劑量（MRHD）的8倍）兩年，可見睪丸小管變性；小鼠經(jīng)口給予安立生坦≥50mg/kg/天（MRHD的28倍）兩年，可見睪丸損害發(fā)病率升高。在生育力試驗(yàn)中，雄性大鼠經(jīng)口給予安立生坦≥50mg/kg/天（MRHD的236倍），可見對(duì)精子計(jì)數(shù)、精子形態(tài)、交配能力和生育力的影響；安立生坦>10mg/kg/天時(shí)，未見對(duì)生育力明顯影響，可見對(duì)精子的影響以及睪丸組織病理改變。 大鼠圍產(chǎn)期經(jīng)口給予安立生坦可導(dǎo)致新生鼠生存率下降（中高劑量），并且影響新生鼠睪丸的大小和成熟度（高劑量），按照體表面積推算，低、中、高劑量分別為臨床最大口服劑量（10mg）的17、51和170倍。 致癌性： 為期達(dá)兩年的經(jīng)口給藥致癌性試驗(yàn)，大鼠給藥初始劑量為10、30和60mg/kg/天，按照體表面積推算，為MRHD的8-48倍；小鼠給藥初始劑量為50、150、和250mg/kg/天，為MRHD的28-140倍。在大鼠，因其對(duì)生存率的影響，中高劑量在第51周時(shí)分別將劑量降為20和40mg/kg/天，高劑量組雄性和雌性分別在第69和第93周時(shí)停藥。雄性大鼠中劑量組皮膚/皮下良性基底細(xì)胞瘤和基底細(xì)胞癌的合并發(fā)生率（高劑量組不納入分析）、高劑量組雄性動(dòng)物乳腺纖維腺瘤發(fā)生率升高。在小鼠，高劑量組在第39周時(shí)劑量降至150mg/kg/天，并在第96周（雄性）或第76周（雌性）時(shí)停藥。小鼠各給藥組未見與給藥相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加。

藥代動(dòng)力學(xué)

藥物代謝動(dòng)力學(xué) 安立生坦（S-安立生坦）在健康受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)是與劑量成比例的。目前對(duì)安立生坦的絕對(duì)生物利用度尚不清楚。安立生坦的吸收很迅速，在健康受試者和肺動(dòng)脈高壓患者中的峰濃度都出現(xiàn)在口服后2小時(shí)左右。進(jìn)食不會(huì)影響藥物的生物利用度。體外研究表明，安立生坦是P-gp的底物。安立生坦與血漿蛋白的結(jié)合非常緊密（99％）。安立生坦的清除主要通過非腎臟途徑，但代謝和膽道清除的相對(duì)貢獻(xiàn)目前還不是十分明確。在血漿中，4-羥甲基安立生坦的AUC約占母體AUC的4％。在體內(nèi)S-安立生坦向R-安立生坦的轉(zhuǎn)化是微不足道的。安立生坦在健康受試者和肺動(dòng)脈高壓患者的平均口服清除率分別為38mL/min和19mL/min。雖然安立生坦的終末半衰期為15小時(shí)，但穩(wěn)態(tài)時(shí)安立生坦的平均谷濃度約為平均峰濃度的15％，而在長(zhǎng)期每日給藥后的累積因子約為1.2，這提示了安立生坦的有效半衰期約為9小時(shí)。 體外數(shù)據(jù)表明濃度不超過300μM的安立生坦不會(huì)顯著抑制UGT1A1、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7和細(xì)胞色素P450酶1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4的活性。此外，體外研究還表明濃度不超過100μM的安立生坦不會(huì)抑制P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌受體蛋白（BCRP）、多藥耐藥蛋白同工型-2(MRP2)或膽鹽輸出泵（BSEP），另外還顯示安立生坦對(duì)OATP1B3和?；悄懰徕c共轉(zhuǎn)運(yùn)體（NTCP）有弱體外抑制作用，IC50值分別為47μM、45μM和100μM。而且，安立生坦不會(huì)誘導(dǎo)MRP2、P-gp和BESP。根據(jù)體外研究數(shù)據(jù)，預(yù)期臨床相關(guān)濃度的安立生坦對(duì)通過BSEP、BCRP、P-gp、MRP2、OATP1B1/3或NTCP的體外轉(zhuǎn)運(yùn)幾乎無影響。 在健康受試者中研究了環(huán)孢素A重復(fù)給藥（100–150mg每日兩次）對(duì)安立生坦穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)（5mg每日一次）的影響，和安立生坦重復(fù)給藥（5mg每日一次）對(duì)環(huán)孢素A穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)（100–150mg每日兩次）的影響。安立生坦的Cmax和AUC(0–τ)在多次給予環(huán)孢素A后均增加（分別為48％和121％）?；谶@些變化，當(dāng)環(huán)孢素A與安立生坦合用時(shí)，安立生坦的給藥劑量應(yīng)控制在5mg每日一次以內(nèi)（見[用法用量]部分）。但是，重復(fù)給予安立生坦對(duì)環(huán)孢素A的暴露沒有臨床相關(guān)影響，因此合用時(shí)環(huán)孢素A的劑量無需調(diào)整。 在健康受試者中研究了利福平（600mg每日一次）急性和重復(fù)給藥對(duì)安立生坦（10mg每日一次）穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)的影響。在利福平初始給藥階段，安立生坦的AUC(0–τ)出現(xiàn)一過性升高（第一次和第二次給予利福平后分別增加87％和79％）。但是，利福平給藥7天后對(duì)安立生坦的暴露就不再有任何臨床相關(guān)影響。因此安立生坦與利福平合用時(shí)無需調(diào)整劑量。 特殊人群 腎功能損害 腎功能損害對(duì)安立生坦藥代動(dòng)力學(xué)的影響：已經(jīng)應(yīng)用人群藥代動(dòng)力學(xué)方法在肌酐清除率介于20到150mL/min的肺動(dòng)脈高壓患者中進(jìn)行了驗(yàn)證。輕到中度腎功能損害對(duì)安立生坦的暴露不會(huì)產(chǎn)生明顯的影響。因此，在輕到中度腎功能受損的患者中無需進(jìn)行凡瑞克劑量調(diào)整。目前尚無安立生坦在重度腎功能受損患者中應(yīng)用的數(shù)據(jù)，重度腎功能受損患者（肌酐清除率<30mL/min）應(yīng)慎用本品。 目前尚無關(guān)于血液透析對(duì)安立生坦分布的研究。 肝臟損害 目前尚無關(guān)于已存在的肝損害對(duì)安立生坦藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究。因?yàn)轶w內(nèi)和體外證據(jù)都表明，安立生坦的清除很大程度上依賴肝臟代謝和膽汁排泄，因此肝臟損害預(yù)計(jì)會(huì)對(duì)安立生坦的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生明顯的影響。不建議中度或重度肝功能損害患者使用凡瑞克。目前沒有關(guān)于凡瑞克在已有輕度肝功能損害的患者中應(yīng)用的資料；然而，在此類患者中安立生坦的暴露量可能會(huì)升高。 肝轉(zhuǎn)氨酶升高 其它內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERAs）與轉(zhuǎn)氨酶（AST，ALT）升高、肝毒性和肝衰竭病例相關(guān)。對(duì)于開始服用凡瑞克后發(fā)生肝損傷的患者，應(yīng)全面調(diào)查其肝損傷的誘因。如轉(zhuǎn)氨酶升高>5xULN或轉(zhuǎn)氨酶升高還伴隨膽紅素>2xULN，或伴有肝功能不全的癥狀或體征，并且可排除其他原因，則停用凡瑞克。 基于采用臨床試驗(yàn)中接受安立生坦治療患者數(shù)據(jù)而建立的最終群體藥代動(dòng)力學(xué)模型，通過評(píng)價(jià)總膽紅素可以發(fā)現(xiàn)安立生坦CL/F和肝功能之間有顯著關(guān)系。但是，總膽紅素的改變量卻相對(duì)較小。

貯藏

遮光，密封保存。

包裝

包裝材料和容器：鋁塑泡罩 包裝規(guī)格：10片，30片/盒

有效期

60個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)：JX20090317

批準(zhǔn)文號(hào)

進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)： 5mgH20160365 10mgH20160364

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：PATHEONINC. 生產(chǎn)地址：2100SyntexCourtMississauga,OntarioCanadaL5N7K9