倍林達(dá)90mg*14片

藥品名稱

商品名：倍林達(dá) 通用名：替格瑞洛片 英文名：TicagrelorTablets
漢語(yǔ)拼音：TiGeRuiLuoPian 劑型：片劑

成份

替格瑞洛Ticagrelor

性狀

本品活性成份為替格瑞洛，其化學(xué)名稱為：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯)環(huán)丙基]氨基}-5-(丙基硫氧嘧啶)-3H-[1,2,3]-三唑磷[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)環(huán)戊烷-1,2-二醇。分子式：C23H28F2N6O4S，分子量：522.57。 性狀：本品為黃色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

適應(yīng)癥

本品用于急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受藥物治療和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）治療的患者，降低血栓性心血管事件的發(fā)生率。與氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率，兩治療組之間的差異來源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面無差異。 在ACS患者中，對(duì)本品與阿司匹林聯(lián)合用藥進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林維持劑量大于100mg會(huì)降低替格瑞洛減少?gòu)?fù)合終點(diǎn)事件的臨床療效，因此，阿司匹林的維持劑量不能超過每日100mg。

用法用量

口服。本品可在飯前或飯后服用。 本品起始劑量為單次負(fù)荷量180mg（90mg×2片），此后每次1片（90mg），每日2次。 除非有明確禁忌，本品應(yīng)與阿司匹林聯(lián)合用藥。在服用首劑負(fù)荷阿司匹林后，阿司匹林的維持劑量為每日1次，每次75-100mg。 已經(jīng)接受過負(fù)荷劑量氯吡格雷的ACS患者，可以開始使用替格瑞洛。 治療中應(yīng)盡量避免漏服。如果患者漏服了一劑，應(yīng)在預(yù)定的下次服藥時(shí)間服用1片90mg（患者的下一個(gè)劑量）。 本品的治療時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月，除非有臨床指征需要中止本品治療（見藥理毒理）。超過12個(gè)月的用藥經(jīng)驗(yàn)?zāi)壳吧杏邢蕖?急性冠脈綜合征患者過早中止任何抗血小板藥物（包括本品）治療，可能會(huì)使基礎(chǔ)病引起的心血管死亡或心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，應(yīng)避免過早中止治療。

藥理作用

替格瑞洛是一種環(huán)戊三唑嘧啶（CPTP）類化合物。替格瑞洛及其主要代謝產(chǎn)物能可逆性地與血小板P2Y12ADP受體相互作用，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)和血小板活化。替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物的活性相當(dāng)。 在一項(xiàng)6周研究中，比較替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集（IPA）的作用，對(duì)以20uMADP作為血小板聚集激動(dòng)劑的急性和慢性血小板抑制效應(yīng)進(jìn)行了研究。 負(fù)荷劑量替格瑞洛180mg或氯吡格雷600mg給藥后，在研究第1天對(duì)IPA起始作用進(jìn)行了評(píng)價(jià)。替格瑞洛所有時(shí)間點(diǎn)的IPA均較高。約在2小時(shí)時(shí)，達(dá)到了替格瑞洛最大IPA作用，并持續(xù)了至少8小時(shí)。 用藥6周后，評(píng)價(jià)替格瑞洛每次90mg每日2次或氯吡格雷每次75mg每日1次給藥后，IPA消退情況，同樣是對(duì)20uMADP的反應(yīng)。 替格瑞洛末次給藥后的平均最大IPA為88％，氯吡格雷的為62％。24小時(shí)后，替格瑞洛組的IPA（58％）與氯吡格雷組IPA（52％）相似，這表明漏服替格瑞洛患者的IPA可保持與氯吡格雷治療患者的IPA谷值相似。5天后，替格瑞洛組的IPA與安慰劑組的IPA相似。對(duì)于替格瑞洛或氯吡格雷，均不了解出血風(fēng)險(xiǎn)或血栓形成風(fēng)險(xiǎn)是否與IPA有關(guān)。 由氯吡格雷換成替格瑞洛，會(huì)使IPA絕對(duì)增加26.4％，而由替格瑞洛換成氯吡格雷時(shí)，會(huì)使IPA絕對(duì)下降24.5％?；颊呖蓮穆冗粮窭讚Q成替格瑞洛，抗血小板作用不會(huì)中斷（見用法用量）。

毒理研究

遺傳毒性：替格瑞洛Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。替格瑞洛活性O(shè)-脫甲基代謝產(chǎn)物Ames試驗(yàn)與小鼠淋巴瘤試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠經(jīng)口給予替格瑞洛劑量分別達(dá)180與200mg/kg/天[按AUC計(jì)算，相當(dāng)于60kg人最大推薦人用劑量90mg，每日2次（MRHD）時(shí)暴露量的>15倍]，未見對(duì)生育力的明顯影響。雌性大鼠在劑量為≥10mg/kg/天（按AUC計(jì)算，相當(dāng)于MRHD時(shí)暴露量的1.5倍）時(shí)可見動(dòng)情周期異常發(fā)生率增加。 妊娠大鼠胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，經(jīng)口給予替格瑞洛20-300mg/kg/天（按mg/m2計(jì)算，20mg/kg/天相當(dāng)于MRHD）。300mg/kg/天（按mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于MRHD的16.5倍）劑量組可見子代異常，包括肝葉與肋骨增多、胸骨骨化不完全、盆骨關(guān)節(jié)錯(cuò)位以及胸骨畸形。妊娠家兔給予替格瑞洛21-63mg/kg/天，高劑量（按mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于MRHD的6.8倍）下可見膽囊發(fā)育延遲以及舌骨、恥骨與胸骨骨化不完全。 圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠給予替格瑞洛10-180mg/kg/天，高劑量（按mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于MRHD的10倍）下可見幼仔死亡和對(duì)幼仔生長(zhǎng)的影響。10與60mg/kg/天（按mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于MRHD的1.5和3.2倍）可見相對(duì)輕微的影響，包括耳廓張開、眼睜開時(shí)間延遲。 致癌性：小鼠與雄性大鼠經(jīng)口給予替格瑞洛劑量分別達(dá)250mg/kg/天和120mg/kg/天（按AUC計(jì)算，分別相當(dāng)于MRHD時(shí)暴露量的19倍和15倍），未見給藥相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加。雌性大鼠在劑量為180mg/kg/天（按AUC計(jì)算，相當(dāng)于MRHD時(shí)暴露量的29倍）時(shí)可見子宮癌、子宮腺癌和肝細(xì)胞腺瘤發(fā)生率增加，劑量為60mg/kg/天（MRHD時(shí)AUC的8倍）時(shí)未見腫瘤發(fā)生率增加。

臨床試驗(yàn)

替格瑞洛臨床療效證據(jù)源自PLATO研究，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲研究，在急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者中比較替格瑞洛（N=9333）和氯吡格雷（N=9291）的療效，兩個(gè)藥物均是與阿司匹林及其他標(biāo)準(zhǔn)治療藥物進(jìn)行聯(lián)合用藥治療。患者接受至少6個(gè)月最多直至12個(gè)月治療。即使是已中止用藥的病例，研究終點(diǎn)在研究完成時(shí)獲得。 對(duì)于最近在24小時(shí)內(nèi)有胸痛或癥狀發(fā)作的患者，隨機(jī)分配至替格瑞洛或氯吡格雷治療組。對(duì)于已經(jīng)接受氯吡格雷治療的患者，可入選并隨機(jī)分配至任一研究治療組。無論是擬采用藥物或介入治療的ACS患者均可以入選，但是患者的隨機(jī)并不取決于將要采取的治療方式。氯吡格雷組受試者如果在隨機(jī)前未接受過氯吡格雷治療，則給予氯吡格雷初始負(fù)荷劑量為300mg。對(duì)于進(jìn)行PCI治療的患者，可根據(jù)研究者決定額外接受氯吡格雷300mg劑量治療。所有隨機(jī)分入替格瑞洛組的受試者均接受180mg負(fù)荷劑量治療，隨后接受90mg每日2次維持劑量的治療。推薦阿司匹林合并用藥的負(fù)荷劑量為160-500mg，推薦阿司匹林的維持劑量為每日75-100mg，但可根據(jù)本地具體情況增加阿司匹林的維持劑量。 因?yàn)樘娓袢鹇褰?jīng)CYP3A酶代謝，研究方案建議在兩個(gè)研究治療組中限制辛伐他汀和洛伐他汀最大劑量不超過40mg。因出血風(fēng)險(xiǎn)增加，研究排除了過去6個(gè)月內(nèi)曾出現(xiàn)顱內(nèi)出血、胃腸道出血或存在其它可誘發(fā)出血因素的患者。 PLATO研究的患者主要為男性（72％）和高加索人（92％），約43％患者>65歲，15％患者>75歲。 研究主要終點(diǎn)為首次心血管死亡、非致死性心肌梗死（MI）（無癥狀MI除外）或非致死性卒中的復(fù)合終點(diǎn)。其中各項(xiàng)組成部分作為次要終點(diǎn)被評(píng)估。 研究藥物中位暴露時(shí)間為277天，約半數(shù)患者研究前接受氯吡格雷治療，約99％患者在PLATO研究期間接受一定時(shí)間的阿司匹林治療。基線時(shí)約35％患者正在接受他汀類藥物治療，93％患者在PLATO研究期間接受一定時(shí)間的他汀類藥物治療。 兩治療組間復(fù)合終點(diǎn)的差異來源于CV死亡和MI，兩者作為次要終點(diǎn)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但卒中沒有顯著的差別。對(duì)于全因死亡的獲益具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（P=0.0003），風(fēng)險(xiǎn)比為0.78。 PLATO研究期間置入任意支架的11289例PCI患者中，替格瑞洛組支架置入術(shù)后血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)（判定為"確定"的達(dá)1.3％）低于氯吡格雷組（1.9％）（HR0.67，95％CI0.50-0.91；P=0.0091），藥物洗脫支架組和金屬裸支架組的結(jié)果相似。 在整個(gè)研究中，至首次CV死亡、非致死性MI或非致死性卒中主要復(fù)合終點(diǎn)時(shí)間的Kaplan-Meier曲線圖顯示，曲線在30天時(shí)開始分離（RRR12％），而且在整個(gè)12個(gè)月的治療期間，一直保持著分離狀態(tài)。 研究了廣泛的人口學(xué)、基線合并用藥和其他不同治療方法對(duì)結(jié)果的作用，大部分研究結(jié)果見表3。對(duì)于這些分析結(jié)果需謹(jǐn)慎解讀，因?yàn)樵诖罅糠治鼋Y(jié)果中存在偶然性因素。雖然大部分分析結(jié)果顯示的療效與整體結(jié)果相一致，但是有兩個(gè)明顯的例外情況：地域性的差異和阿司匹林維持劑量的顯著影響。這些結(jié)果將在下面內(nèi)容進(jìn)一步討論。 表3顯示的大部分為基線特征，但部分反映出隨機(jī)化后的測(cè)定結(jié)果（如最終診斷、阿司匹林維持劑量、PCI使用情況）。患者未按初始診斷分層，但是在不穩(wěn)定性心絞痛亞組（隨機(jī)化后測(cè)定）中的療效小于STEMI和STEMI亞組的療效 亞組分析 PLATO研究中中國(guó)患者亞組的研究結(jié)果： 共納入了416名中國(guó)患者，其中209名患者隨機(jī)接受替格瑞洛治療，207名患者隨機(jī)接受氯吡格雷治療。 在中國(guó)亞組中，替格瑞洛與氯吡格雷相比在CV死亡、MI和卒中組成的主要復(fù)合終點(diǎn)的HR=0.77（95％CI：0.42,1.43），該結(jié)果與顯示替格瑞洛療效更優(yōu)的PLATO總?cè)巳航Y(jié)論大體一致。 與PLATO研究的總體結(jié)果比較，中國(guó)亞組的主要出血事件發(fā)生率相對(duì)較低。 在中國(guó)亞組中，替格瑞洛組、氯吡格雷組"總體主要出血事件"的發(fā)生率分別為6.8％（14/207）、3.9％（8/203），主要致命性/危及生命出血事件的發(fā)生率分別為5.3％（11/207）、3.0％（6/203），數(shù)據(jù)顯示替格瑞洛組的出血事件發(fā)生率在數(shù)值上高于氯吡格雷組，但是，因病例數(shù)有限，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 Holter亞研究：為了研究PLATO研究中室性間歇和其它心律失常發(fā)作的發(fā)生，研究者在一組涉及近3000例患者的亞組中進(jìn)行了Holter監(jiān)測(cè)，在這些患者中有2000例患者有ACS急性階段和1個(gè)月后的記錄。關(guān)注的主要變量為≥3秒的室性間歇的發(fā)生率。急性期中替格瑞洛組（6.0％）比氯吡格雷組（3.5％）有更多的患者出現(xiàn)了室性間歇；而在1個(gè)月之后，替格瑞洛組為2.2％，氯吡格雷組為1.6％。替格瑞洛組患者中，有充血性心力衰竭（CHF）病史的患者在ACS急性期發(fā)生室性間歇頻率的增加更為明顯（9.2％，無CHF病史者為5.4％；氯吡格雷組患者有CHF病史者為4.0％，無CHF病史者為3.6％）。在一個(gè)月時(shí)未發(fā)生此類不平衡：替格瑞洛組有和無CHF病史的患者發(fā)生率分別為2.0％和2.1％，氯吡格雷組分別為3.8％和1.4％。但在此患者人群中未出現(xiàn)與此不平衡情況（包括起搏器植入術(shù)）相關(guān)的不良臨床結(jié)果。 PLATO遺傳亞研究：PLATO研究中，對(duì)10285例患者進(jìn)行了CYP2C19和ABCB1基因檢測(cè)，提供了基因型分組與PLATO結(jié)果之間的關(guān)系。與氯吡格雷相比，替格瑞洛在降低主要CV事件方面的優(yōu)效性不受患者CYP2C19或ABCB1基因型的顯著影響。與總體PLATO研究相似，無論是CYP2C19或ABCB1的基因型，替格瑞洛和氯吡格雷治療組中總體PLATO主要出血無差異。與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組非CABG的PLATO主要出血在攜帶1個(gè)或多個(gè)CYP2C19功能缺失等位基因的患者中增加，但在無功能缺失等位基因的患者與氯吡格雷組相似。 聯(lián)合有效性和安全性復(fù)合終點(diǎn)：聯(lián)合有效性和安全性復(fù)合終點(diǎn)（CV死亡、MI、卒中或PLATO定義"總體主要"出血）顯示，與氯吡格雷相比，在ACS事件后的12月內(nèi)，替格瑞洛療效的獲益未因主要出血事件（ARR1.4％，RRR8％，HR0.92；P=0.0257）而抵消。

藥代動(dòng)力學(xué)

一般特征：替格瑞洛的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性，替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物（AR-C124910XX）的暴露量與用藥劑量大致成比例。 吸收：替格瑞洛吸收迅速，中位Tmax約為1.5小時(shí)。替格瑞洛可快速生成其主要循環(huán)代謝產(chǎn)物AR-C124910XX（也是活性物質(zhì)），中位Tmax約為2.5小時(shí)（1.5-5.0）。在所研究的劑量范圍（30-1260mg）內(nèi)，替格瑞洛與其活性代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC與用藥劑量大致成比例增加。 替格瑞洛的平均絕對(duì)生物利用度約為36％（范圍為25.4-64.0％）。攝食高脂肪食物可使替格瑞洛的AUC增加21％、活性代謝物的Cmax下降22％，但對(duì)替格瑞洛的Cmax或活性代謝物的AUC無影響。一般認(rèn)為這些微小變化的臨床意義不大，因此替格瑞洛可在飯前或飯后服用。 分布：替格瑞洛的穩(wěn)態(tài)分布容積為87.5L。替格瑞洛及其代謝產(chǎn)物與人血漿蛋白廣泛結(jié)合（>99％）。 代謝：替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝。 替格瑞洛的主要代謝產(chǎn)物為AR-C124910XX，經(jīng)體外試驗(yàn)評(píng)估顯示其亦具有活性，可與血小板P2Y12ADP-受體結(jié)合?；钚源x產(chǎn)物的全身暴露約為替格瑞洛的30-40％。 排泄：替格瑞洛主要通過肝臟代謝消除。通過使用替格瑞洛放射示蹤測(cè)得放射物的平均回收率約為84％（糞便中含57.8％，尿液中含26.5％）。替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物在尿液中的回收率均小于給藥劑量的1％?；钚源x產(chǎn)物的主要消除途徑為經(jīng)膽汁分泌。替格瑞洛的平均t1/2約為7小時(shí)，活性代謝產(chǎn)物為9小時(shí)。

特殊人群

老年人：群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，與年輕受試者相比，替格瑞洛在老年ACS患者（>75歲）中的暴露量增加（Cmax和AUC均約為25％），活性代謝產(chǎn)物的暴露量也增加。這些差異無臨床意義。 兒童患者：尚未在兒童人群中對(duì)替格瑞洛進(jìn)行評(píng)估。 性別：與男性患者相比，女性患者對(duì)替格瑞洛（Cmax和AUC分別為52％和37％）及其活性代謝產(chǎn)物（Cmax和AUC均約為50％）的暴露較高。這些差異無臨床意義。 腎損害：與腎功能正常的受試者相比，替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物在嚴(yán)重腎損害（肌酐清除率<30mL/分鐘）患者中的暴露量低20％。 肝損害：與健康受試者相比，替格瑞洛在輕度肝損害患者中的Cmax和AUC分別高12％和23％。目前尚未在中度或重度肝損害的患者中對(duì)替格瑞洛進(jìn)行研究。 種族：亞裔患者的平均生物利用度比高加索裔患者高39％。自我確認(rèn)為黑人患者的替格瑞洛生物利用度比高加索裔患者低18％。在臨床藥理學(xué)研究中，替格瑞洛在日本人受試者中的暴露量（Cmax和AUC）約比高加索人高40％（校正體重后約為20％），替格瑞洛在健康中國(guó)受試者中暴露量比高加索人高40％。 MIMS藥物分類 抗凝血、抗血小板和纖維蛋白溶解劑(Anticoagulants,Antiplatelets&Fibrinolytics(Thrombolytics))

藥物過量

目前還沒有逆轉(zhuǎn)替格瑞洛作用的解毒藥，預(yù)計(jì)替格瑞洛不可通過透析清除（見注意事項(xiàng)）。應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)貥?biāo)準(zhǔn)醫(yī)療實(shí)踐處置用藥過量。出血為可以預(yù)期的藥物過量藥理效應(yīng)，如發(fā)生出血，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)闹С中灾委煷胧?替格瑞洛片單劑量給藥高達(dá)900mg可很好耐受。單劑量遞增研究結(jié)果顯示，本品的劑量限制反應(yīng)為胃腸道毒性，包括惡心、嘔吐、腹瀉等。藥物過量可能引起的具有臨床意義的其它不良反應(yīng)包括呼吸困難和室性停搏，應(yīng)進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)。

警告

出血風(fēng)險(xiǎn)： -與其它抗血小板藥物相同，本品可導(dǎo)致顯著的、有時(shí)甚至是致命的出血。 -請(qǐng)勿在患有活動(dòng)性病理性出血或具有顱內(nèi)出血病史的患者中使用本品。 -請(qǐng)勿在計(jì)劃接受急診冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）的患者中使用本品，如可能，應(yīng)在任何手術(shù)前至少7天停用本品。 -對(duì)于在近期接受冠狀動(dòng)脈血管造影術(shù)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入療法（PCI）、CABG或其它外科手術(shù)過程中應(yīng)用替格瑞洛的任何患者，如出現(xiàn)低血壓，則懷疑有出血。 -如可能，請(qǐng)?jiān)诓煌Ｓ帽酒返那闆r下對(duì)出血進(jìn)行治療。停用本品會(huì)增加后續(xù)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。 阿司匹林劑量和本品的療效：阿司匹林維持劑量大于100mg會(huì)降低替格瑞洛減少?gòu)?fù)合終點(diǎn)事件的臨床療效，因此，在給予任何初始劑量后，阿司匹林維持劑量為75-100mg/天。

注意事項(xiàng)

1出血風(fēng)險(xiǎn) 在3期關(guān)鍵性試驗(yàn)（PLATO血小板抑制和患者結(jié)果，18624例患者）中，關(guān)鍵排除標(biāo)準(zhǔn)包括過去6個(gè)月內(nèi)發(fā)生出血風(fēng)險(xiǎn)增加、具有臨床意義的血小板減少或貧血、既往顱內(nèi)出血、胃腸道出血，或過去30天內(nèi)接受了大手術(shù)。在用替格瑞洛和阿司匹林聯(lián)合治療的急性冠脈綜合征患者中，非CABG主要出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，需要臨床關(guān)注的出血（非致死或危及生命的"主要+次要PLATO出血"）亦更多見。 因此，應(yīng)衡量替格瑞洛用藥對(duì)患者帶來的已知出血風(fēng)險(xiǎn)增加與預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓事件獲益之間的平衡。如有臨床指證，以下患者應(yīng)慎用替格瑞洛： -有出血傾向（例如近期創(chuàng)傷、近期手術(shù)、凝血功能障礙、活動(dòng)性或近期胃腸道出血）的患者慎用本品。有活動(dòng)性病理性出血的患者、有顱內(nèi)出血病史的患者、中-重度肝損害的患者禁用本品。 -在服用替格瑞洛片后24小時(shí)內(nèi)聯(lián)合使用其它可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)藥品[例如用非甾體抗炎藥（NSAIDS）、口服抗凝血藥和/或纖溶劑]的患者，慎用本品。 目前尚無有關(guān)替格瑞洛對(duì)血小板成分輸血時(shí)止血作用的數(shù)據(jù)；循環(huán)中的替格瑞洛可能會(huì)抑制已輸注的血小板。由于合并使用替格瑞洛和去氨加壓素不會(huì)降低模板法出血時(shí)間，因此去氨加壓素可能對(duì)臨床出血事件沒有作用。 抗纖維蛋白溶解療法（氨基己酸或氨甲環(huán)酸）和/或重組因子Ⅶa可能會(huì)增強(qiáng)止血作用。在確定出血原因且控制出血后，可重新使用替格瑞洛片。 2手術(shù) 應(yīng)告知每一位患者，在他們將要接受任何預(yù)定的手術(shù)之前和服用任何新藥之前，應(yīng)告訴醫(yī)師和牙醫(yī)其正在使用替格瑞洛。 在PLATO研究中，對(duì)于進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）的患者，當(dāng)在手術(shù)前一天停藥時(shí)，替格瑞洛引起的出血事件多于氯吡格雷，但是，在手術(shù)前2天或更多天停藥時(shí)，則兩組的主要出血事件發(fā)生率相當(dāng)。對(duì)于實(shí)施擇期手術(shù)的患者，如果抗血小板藥物治療不是必須的，應(yīng)在術(shù)前7天停止使用替格瑞洛。 處于心動(dòng)過緩事件危險(xiǎn)中的患者 由于在早期臨床研究中經(jīng)常觀察到無癥狀的室性間歇，因此在評(píng)估替格瑞洛的安全性和有效性的主要研究PLATO中，均排除了心動(dòng)過緩事件風(fēng)險(xiǎn)很大的患者（例如患有病態(tài)竇房結(jié)綜合征、2度或3度房室傳導(dǎo)阻滯或心動(dòng)過緩相關(guān)暈厥但未裝起搏器的患者）。由于在這些患者中的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，因此需要謹(jǐn)慎使用替格瑞洛。 此外，在替格瑞洛與已知可引起心動(dòng)過緩的藥物聯(lián)合用藥時(shí)也應(yīng)該小心。但在PLATO試驗(yàn)中，在與一種或多種已知可引起心動(dòng)過緩的藥物（例如96％β-受體阻滯劑、33％鈣通道阻滯劑地爾硫卓和維拉帕米以及4％地高辛）合用后，卻未觀察到具有臨床意義的不良事件發(fā)生。 PLATO的Holter亞組研究期間，在ACS急性期，替格瑞洛組發(fā)生室性間歇>3秒的患者多于氯吡格雷組。在ACS急性期內(nèi)，在替格瑞洛治療中，Holter監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭（CHF）患者室性間歇的增加高于總體研究人群，但是在用替格瑞洛治療1個(gè)月或與氯吡格雷相比卻未出現(xiàn)此類狀況。在此患者人群中，未出現(xiàn)與此不平衡情況（包括暈厥和起搏器植入術(shù)）相關(guān)的不良臨床結(jié)果。 3呼吸困難 替格瑞洛治療的患者中有13.8％報(bào)告有呼吸困難，氯吡格雷治療的患者中有7.8％。研究者認(rèn)為有2.2％的患者發(fā)生的呼吸困難與替格瑞洛有因果關(guān)系。通常為輕、中度呼吸困難，無需停藥即可緩解。哮喘/COPD患者在替格瑞洛治療中發(fā)生呼吸困難的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)可能加大，有哮喘和/或COPD病史的患者應(yīng)慎用替格瑞洛。本品導(dǎo)致呼吸困難的機(jī)制目前仍不清楚。如果患者報(bào)告出現(xiàn)了新的、持續(xù)的或加重的呼吸困難，那么應(yīng)該對(duì)其進(jìn)行仔細(xì)研究，如果無法耐受，則應(yīng)停止本品治療。 在一項(xiàng)亞組研究中，對(duì)PLATO試驗(yàn)中的199例患者（無論是否報(bào)告有呼吸困難）進(jìn)行了肺功能檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩治療組之間的FEV1不存在顯著差異。對(duì)1個(gè)月或至少6個(gè)月的長(zhǎng)期治療后測(cè)得的肺功能無不良影響。 4停藥 應(yīng)避免中斷替格瑞洛片治療。如果必須暫時(shí)停用替格瑞洛（如治療出血或擇期外科手術(shù)），則應(yīng)盡快重新開始給予治療。停用替格瑞洛將會(huì)增加心肌梗死、支架血栓和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。 肌酐水平升高 在替格瑞洛治療期間肌酐水平可能會(huì)升高，其發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚。治療一個(gè)月后需對(duì)腎功進(jìn)行檢查，以后則按照常規(guī)治療需要而進(jìn)行腎功檢查，需要特別關(guān)注≥75歲的患者、中度/重度腎損害患者和接受ARB合并治療的患者。 5血尿酸增加 在PLATO研究中，替格瑞洛治療患者的高尿酸血癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于氯吡格雷治療患者。對(duì)于有既往高尿酸血癥或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者應(yīng)慎用替格瑞洛。為謹(jǐn)慎起見，不建議尿酸性腎病患者使用替格瑞洛。 6其它 基于在PLATO試驗(yàn)中觀察到的阿司匹林維持劑量對(duì)于替格瑞洛相較于氯吡格雷療效的關(guān)系，不推薦替格瑞洛與維持劑量>100mg的阿司匹林聯(lián)合用藥（見臨床試驗(yàn)）。 應(yīng)避免替格瑞洛與CYP3A4強(qiáng)抑制劑合并使用（如酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韋和阿扎那韋），因?yàn)楹喜⒂盟幙赡軙?huì)使替格瑞洛的暴露顯著增加（見藥物相互作用）。 不建議替格瑞洛與CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑（如利福平、地塞米松、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥）聯(lián)合用藥，因?yàn)楹喜⒂盟幙赡軙?huì)導(dǎo)致替格瑞洛的暴露量和有效性下降。 不建議替格瑞洛與治療指數(shù)窄的CYP3A4底物（即西沙必利和麥角生物堿類）聯(lián)合用藥，因?yàn)樘娓袢鹇蹇赡軙?huì)使這些藥物的暴露量增加。 不建議替格瑞洛與>40mg的辛伐他汀或洛伐他汀聯(lián)合用藥。 在地高辛與替格瑞洛合并用藥時(shí)，建議進(jìn)行密切的臨床和實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。 尚無替格瑞洛與強(qiáng)效P-糖蛋白（P-gp）抑制劑（如維拉帕米、奎尼丁、環(huán)孢素）聯(lián)合用藥可能會(huì)增加替格瑞洛暴露的數(shù)據(jù)。如果無法避免聯(lián)合用藥，則用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響：目前還無替格瑞洛對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力影響的研究。替格瑞洛對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力無影響或只具有微小的影響。 據(jù)報(bào)道在急性冠脈綜合征治療期間會(huì)出現(xiàn)頭暈和意識(shí)模糊癥狀，因此，出現(xiàn)這些癥狀的患者在駕駛或操作機(jī)械時(shí)應(yīng)格外小心。

藥物相互作用

替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝。 其他藥物對(duì)替格瑞洛的影響 CYP3A抑制劑：合并使用酮康唑可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別增加2.4倍和7.3倍，活性代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC分別下降89％和56％；其它CYP3A4的強(qiáng)抑制劑也會(huì)有相似的影響。應(yīng)避免本品與CYP3A強(qiáng)效抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、茚地那韋、阿扎那韋和泰利霉素等）聯(lián)合使用（見禁忌和藥代動(dòng)力學(xué)）。 CYP3A誘導(dǎo)劑：合并使用利福平可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別降低73％和86％，活性代謝產(chǎn)物的Cmax未發(fā)生改變，AUC降低46％。預(yù)期其它CYP3A4誘導(dǎo)劑（如地塞米松、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥）也會(huì)降低替格瑞洛的暴露。本品應(yīng)避免與CYP3A強(qiáng)效誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用。 阿司匹林：與大于100mg維持劑量阿司匹林合用時(shí)，會(huì)降低替格瑞洛減少?gòu)?fù)合終點(diǎn)事件的臨床療效。 其它：臨床藥理學(xué)相互作用研究顯示，替格瑞洛與肝素、依諾肝素和阿司匹林或去氨加壓素合用時(shí)，與替格瑞洛單獨(dú)用藥相比，對(duì)替格瑞洛或其活性代謝產(chǎn)物的PK、ADP誘導(dǎo)的血小板聚集沒有任何影響。

替格瑞洛對(duì)其它藥物的影響

替格瑞洛是CYP3A4/5和P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制劑。 辛伐他汀、洛伐他?。阂?yàn)橥ㄟ^CYP3A4代謝，替格瑞洛可使其血清濃度升高。替格瑞洛使辛伐他汀的Cmax增加81％、AUC增加56％，辛伐他汀酸的Cmax增加64％、AUC增加52％，有些患者會(huì)增加至2-3倍。辛伐他汀對(duì)替格瑞洛的血漿濃度無影響。替格瑞洛可能對(duì)洛伐他汀有相似的影響。在與替格瑞洛合用時(shí)，辛伐他汀、洛伐他汀的給藥劑量不得大于40mg。 阿托伐他?。喊⑼蟹ニ『吞娓袢鹇迓?lián)合用藥，可使阿托伐他汀酸的Cmax增加23％、AUC增加36％。所有阿托伐他汀酸代謝產(chǎn)物的AUC和Cmax也會(huì)出現(xiàn)類似增加?？紤]這些增加沒有臨床顯著意義。 通過CYP2C9代謝的藥物：替格瑞洛和甲苯磺丁脲聯(lián)合用藥，兩種藥物的血漿濃度均無改變，提示替格瑞洛不是CYP2C9的抑制劑，不太可能改變CYP2C9介導(dǎo)的藥物（如華法林和甲苯磺丁脲）的代謝。 口服避孕藥：替格瑞洛與左炔諾孕酮和炔雌醇合用時(shí)會(huì)使炔雌醇的暴露增加約20％，但不會(huì)改變左炔諾孕酮的PK。當(dāng)替格瑞洛與左炔諾孕酮和炔雌醇合并使用時(shí)，預(yù)期不會(huì)對(duì)口服避孕藥的有效性產(chǎn)生具有臨床意義的影響。 地高辛（P-gp底物）：替格瑞洛和地高辛聯(lián)合用藥可使后者的Cmax增加75％和AUC增加28％。因此建議替格瑞洛與治療指數(shù)較窄的P-gp依賴性藥物（如地高辛、環(huán)孢霉素）聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床和/或?qū)嶒?yàn)室監(jiān)測(cè)。

與其它藥物聯(lián)合治療

已知可誘導(dǎo)心動(dòng)過緩的藥物：由于觀察到無癥狀的室性間歇和心動(dòng)過緩，因此在替格瑞洛與已知可誘導(dǎo)心動(dòng)過緩的藥物聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。 在PLATO研究中，常常將替格瑞洛與阿司匹林、質(zhì)子泵抑制劑、他汀類藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑聯(lián)合用藥用于伴隨疾病的長(zhǎng)期治療，與肝素、低分子肝素和靜脈GpIIb/IIIa抑制劑聯(lián)合用藥用于伴隨疾病的短期治療。未觀察到與這些藥物有關(guān)的有臨床意義的不良作用出現(xiàn)。 替格瑞洛與肝素、依諾肝素或去氨加壓素聯(lián)合用藥對(duì)活化部分凝血酶時(shí)間（aPTT）、活化凝血時(shí)間（ACT）或Xa因子含量測(cè)定無影響。但是由于潛在的藥效學(xué)相互作用，當(dāng)替格瑞洛與已知可改變止血的藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 由于SSRI治療中報(bào)告有出血異常（如帕羅西汀、舍曲林和西酞普蘭），因此建議SSRI應(yīng)慎與替格瑞洛合用，合用可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。 查看倍林達(dá)[Brilinta]詳細(xì)藥物相互作用信息 FDA妊娠分級(jí) C級(jí):動(dòng)物研究證明藥物對(duì)胎兒有危害性（致畸或胚胎死亡等），或尚無設(shè)對(duì)照的妊娠婦女研究，或尚未對(duì)妊娠婦女及動(dòng)物進(jìn)行研究。本類藥物只有在權(quán)衡對(duì)孕婦的益處大于對(duì)胎兒的危害之后，方可使用。

藥物過量

目前還沒有逆轉(zhuǎn)替格瑞洛作用的解毒藥，預(yù)計(jì)替格瑞洛不可通過透析清除（見注意事項(xiàng)）。應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)貥?biāo)準(zhǔn)醫(yī)療實(shí)踐處置用藥過量。出血為可以預(yù)期的藥物過量藥理效應(yīng)，如發(fā)生出血，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)闹С中灾委煷胧?替格瑞洛片單劑量給藥高達(dá)900mg可很好耐受。單劑量遞增研究結(jié)果顯示，本品的劑量限制反應(yīng)為胃腸道毒性，包括惡心、嘔吐、腹瀉等。藥物過量可能引起的具有臨床意義的其它不良反應(yīng)包括呼吸困難和室性停搏，應(yīng)進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)。

服藥與進(jìn)食

服藥不受進(jìn)食影響。

禁忌

對(duì)替格瑞洛或本品任何輔料成分過敏者。 活動(dòng)性病理性出血（如消化性潰瘍或顱內(nèi)出血）的患者。 有顱內(nèi)出血病史者。 中-重度肝臟損害患者。 因聯(lián)合用藥可導(dǎo)致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑（如酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋和阿扎那韋）聯(lián)合用藥。

注意事項(xiàng)

1出血風(fēng)險(xiǎn) 在3期關(guān)鍵性試驗(yàn)（PLATO血小板抑制和患者結(jié)果，18624例患者）中，關(guān)鍵排除標(biāo)準(zhǔn)包括過去6個(gè)月內(nèi)發(fā)生出血風(fēng)險(xiǎn)增加、具有臨床意義的血小板減少或貧血、既往顱內(nèi)出血、胃腸道出血，或過去30天內(nèi)接受了大手術(shù)。在用替格瑞洛和阿司匹林聯(lián)合治療的急性冠脈綜合征患者中，非CABG主要出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，需要臨床關(guān)注的出血（非致死或危及生命的"主要XxX次要PLATO出血"）亦更多見。 因此，應(yīng)衡量替格瑞洛用藥對(duì)患者帶來的已知出血風(fēng)險(xiǎn)增加與預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓事件獲益之間的平衡。如有臨床指證，以下患者應(yīng)慎用替格瑞洛： -有出血傾向（例如近期創(chuàng)傷、近期手術(shù)、凝血功能障礙、活動(dòng)性或近期胃腸道出血）的患者慎用本品。有活動(dòng)性病理性出血的患者、有顱內(nèi)出血病史的患者、中-重度肝損害的患者禁用本品。 -在服用替格瑞洛片后24小時(shí)內(nèi)聯(lián)合使用其它可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)藥品[例如用非甾體抗炎藥（NSAIDS）、口服抗凝血藥和/或纖溶劑]的患者，慎用本品。 目前尚無有關(guān)替格瑞洛對(duì)血小板成分輸血時(shí)止血作用的數(shù)據(jù)；循環(huán)中的替格瑞洛可能會(huì)抑制已輸注的血小板。由于合并使用替格瑞洛和去氨加壓素不會(huì)降低模板法出血時(shí)間，因此去氨加壓素可能對(duì)臨床出血事件沒有作用。 抗纖維蛋白溶解療法（氨基己酸或氨甲環(huán)酸）和/或重組因子Ⅶa可能會(huì)增強(qiáng)止血作用。在確定出血原因且控制出血后，可重新使用替格瑞洛片。 2手術(shù) 應(yīng)告知每一位患者，在他們將要接受任何預(yù)定的手術(shù)之前和服用任何新藥之前，應(yīng)告訴醫(yī)師和牙醫(yī)其正在使用替格瑞洛。 在PLATO研究中，對(duì)于進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）的患者，當(dāng)在手術(shù)前一天停藥時(shí)，替格瑞洛引起的出血事件多于氯吡格雷，但是，在手術(shù)前2天或更多天停藥時(shí)，則兩組的主要出血事件發(fā)生率相當(dāng)。對(duì)于實(shí)施擇期手術(shù)的患者，如果抗血小板藥物治療不是必須的，應(yīng)在術(shù)前7天停止使用替格瑞洛。 處于心動(dòng)過緩事件危險(xiǎn)中的患者 由于在早期臨床研究中經(jīng)常觀察到無癥狀的室性間歇，因此在評(píng)估替格瑞洛的安全性和有效性的主要研究PLATO中，均排除了心動(dòng)過緩事件風(fēng)險(xiǎn)很大的患者（例如患有病態(tài)竇房結(jié)綜合征、2度或3度房室傳導(dǎo)阻滯或心動(dòng)過緩相關(guān)暈厥但未裝起搏器的患者）。由于在這些患者中的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，因此需要謹(jǐn)慎使用替格瑞洛。 此外，在替格瑞洛與已知可引起心動(dòng)過緩的藥物聯(lián)合用藥時(shí)也應(yīng)該小心。但在PLATO試驗(yàn)中，在與一種或多種已知可引起心動(dòng)過緩的藥物（例如96％β-受體阻滯劑、33％鈣通道阻滯劑地爾硫卓和維拉帕米以及4％地高辛）合用后，卻未觀察到具有臨床意義的不良事件發(fā)生。 PLATO的Holter亞組研究期間，在ACS急性期，替格瑞洛組發(fā)生室性間歇>3秒的患者多于氯吡格雷組。在ACS急性期內(nèi)，在替格瑞洛治療中，Holter監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭（CHF）患者室性間歇的增加高于總體研究人群，但是在用替格瑞洛治療1個(gè)月或與氯吡格雷相比卻未出現(xiàn)此類狀況。在此患者人群中，未出現(xiàn)與此不平衡情況（包括暈厥和起搏器植入術(shù)）相關(guān)的不良臨床結(jié)果。 3呼吸困難 替格瑞洛治療的患者中有13.8％報(bào)告有呼吸困難，氯吡格雷治療的患者中有7.8％。研究者認(rèn)為有2.2％的患者發(fā)生的呼吸困難與替格瑞洛有因果關(guān)系。通常為輕、中度呼吸困難，無需停藥即可緩解。哮喘/COPD患者在替格瑞洛治療中發(fā)生呼吸困難的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)可能加大，有哮喘和/或COPD病史的患者應(yīng)慎用替格瑞洛。本品導(dǎo)致呼吸困難的機(jī)制目前仍不清楚。如果患者報(bào)告出現(xiàn)了新的、持續(xù)的或加重的呼吸困難，那么應(yīng)該對(duì)其進(jìn)行仔細(xì)研究，如果無法耐受，則應(yīng)停止本品治療。 在一項(xiàng)亞組研究中，對(duì)PLATO試驗(yàn)中的199例患者（無論是否報(bào)告有呼吸困難）進(jìn)行了肺功能檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩治療組之間的FEV1不存在顯著差異。對(duì)1個(gè)月或至少6個(gè)月的長(zhǎng)期治療后測(cè)得的肺功能無不良影響。 4停藥 應(yīng)避免中斷替格瑞洛片治療。如果必須暫時(shí)停用替格瑞洛（如治療出血或擇期外科手術(shù)），則應(yīng)盡快重新開始給予治療。停用替格瑞洛將會(huì)增加心肌梗死、支架血栓和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。 肌酐水平升高 在替格瑞洛治療期間肌酐水平可能會(huì)升高，其發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚。治療一個(gè)月后需對(duì)腎功進(jìn)行檢查，以后則按照常規(guī)治療需要而進(jìn)行腎功檢查，需要特別關(guān)注≥75歲的患者、中度/重度腎損害患者和接受ARB合并治療的患者。 5血尿酸增加 在PLATO研究中，替格瑞洛治療患者的高尿酸血癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于氯吡格雷治療患者。對(duì)于有既往高尿酸血癥或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者應(yīng)慎用替格瑞洛。為謹(jǐn)慎起見，不建議尿酸性腎病患者使用替格瑞洛。 6其它 基于在PLATO試驗(yàn)中觀察到的阿司匹林維持劑量對(duì)于替格瑞洛相較于氯吡格雷療效的關(guān)系，不推薦替格瑞洛與維持劑量>100mg的阿司匹林聯(lián)合用藥（見臨床試驗(yàn)）。 應(yīng)避免替格瑞洛與CYP3A4強(qiáng)抑制劑合并使用（如酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韋和阿扎那韋），因?yàn)楹喜⒂盟幙赡軙?huì)使替格瑞洛的暴露顯著增加（見藥物相互作用）。 不建議替格瑞洛與CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑（如利福平、地塞米松、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥）聯(lián)合用藥，因?yàn)楹喜⒂盟幙赡軙?huì)導(dǎo)致替格瑞洛的暴露量和有效性下降。 不建議替格瑞洛與治療指數(shù)窄的CYP3A4底物（即西沙必利和麥角生物堿類）聯(lián)合用藥，因?yàn)樘娓袢鹇蹇赡軙?huì)使這些藥物的暴露量增加。 不建議替格瑞洛與>40mg的辛伐他汀或洛伐他汀聯(lián)合用藥。 在地高辛與替格瑞洛合并用藥時(shí)，建議進(jìn)行密切的臨床和實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。 尚無替格瑞洛與強(qiáng)效P-糖蛋白（P-gp）抑制劑（如維拉帕米、奎尼丁、環(huán)孢素）聯(lián)合用藥可能會(huì)增加替格瑞洛暴露的數(shù)據(jù)。如果無法避免聯(lián)合用藥，則用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響：目前還無替格瑞洛對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力影響的研究。替格瑞洛對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力無影響或只具有微小的影響。 據(jù)報(bào)道在急性冠脈綜合征治療期間會(huì)出現(xiàn)頭暈和意識(shí)模糊癥狀，因此，出現(xiàn)這些癥狀的患者在駕駛或操作機(jī)械時(shí)應(yīng)格外小心。

兒童用藥

本品對(duì)18歲以下兒童的安全性和有效性尚未確立。

老年患者用藥

老年患者無需調(diào)整劑量。見用法用量。 在PLATO研究中，43％的患者≥65歲，15％的患者≥75歲。各治療組和年齡組 的相對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)是相似的。 老年患者與年輕患者的安全性或有效性總體無差異。然而，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)并不能確定老年與年輕患者之間的藥效差異是一致的，某些老年患者對(duì)藥物更為敏感的情況不能排除。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠：尚無有關(guān)懷孕婦女使用替格瑞洛治療的對(duì)照研究。動(dòng)物研究顯示，母體接受約5-7倍人體最大推薦用藥劑量（MRHD，根據(jù)體表面積）時(shí)，替格瑞洛會(huì)引發(fā)胎兒畸形。只有潛在獲益大于對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才能在懷孕期間使用替格瑞洛。 哺乳：替格瑞洛或其活性代謝產(chǎn)物是否會(huì)分泌到人乳中仍是未知。替格瑞洛可通過大鼠乳汁分泌。由于許多藥物可分泌至人乳中，且替格瑞洛對(duì)哺乳嬰兒有潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)可能，因此，應(yīng)在考慮替格瑞洛對(duì)母親的重要性后，在決定是停止哺乳還是中止藥物。

不良反應(yīng)

在一項(xiàng)大規(guī)模3期研究（PLATO研究）中，對(duì)替格瑞洛在急性冠脈綜合征[不穩(wěn)定性心絞痛（UA），非ST段抬高的心肌梗死（NSTEMI）和ST段抬高的心肌梗死（STEMI）]患者的安全性進(jìn)行了評(píng)估，對(duì)接受替格瑞洛治療的患者（本品起始劑量為180mg，維持劑量為90mg每日2次）與接受氯吡格雷治療的患者（起始劑量為300-600mg，維持劑量為75mg每日1次）進(jìn)行了比較，兩種治療均聯(lián)合使用阿司匹林（ASA）和其它標(biāo)準(zhǔn)療法。 在10000例患者中對(duì)替格瑞洛片的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其中包括治療期超過1年的3000多例患者。在替格瑞洛治療的患者中，最常報(bào)告的不良反應(yīng)為呼吸困難、挫傷和鼻出血，這些事件的發(fā)生率高于氯吡格雷組患者。

不良事件總結(jié)列表

在替格瑞洛的臨床研究中出現(xiàn)以下不良反應(yīng)。 不良反應(yīng)按照發(fā)生頻率和系統(tǒng)器官分類。發(fā)生頻率分組按照以下方式定義：十分常見（≥1/10）、常見（≥1/100，<1/10）、偶見（≥1/1000，<1/100）、罕見（≥1/10000，<1/1000），十分罕見（<1/10000），未知（無法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計(jì)）。 按發(fā)生頻率和系統(tǒng)器官分類（SOC）歸類的不良事件 代謝及營(yíng)養(yǎng)類疾病：罕見：高尿酸血癥（包括高尿酸血癥，血尿酸升高）。 精神病類：罕見：意識(shí)混亂。 各類神經(jīng)系統(tǒng)疾?。号家姡猴B內(nèi)出血（包括腦出血，顱內(nèi)出血，出血性卒中），頭暈，頭痛；罕見：感覺異常。 眼器官疾?。号家姡貉鄢鲅ㄑ蹆?nèi)、結(jié)膜、視網(wǎng)膜）。 耳及迷路類疾病：罕見：耳出血、眩暈。 呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病：常見：呼吸困難（包括呼吸困難、勞力性呼吸困難，靜息時(shí)呼吸困難，夜間呼吸困難），鼻出血；偶見：咯血。 胃腸系統(tǒng)疾?。撼Ｒ姡何改c道出血（包括胃腸道出血、直腸出血、小腸出血、黑便、潛血）；偶見：嘔血、胃腸道潰瘍出血（包括胃腸潰瘍出血、胃潰瘍出血、十二指腸潰瘍出血、消化性潰瘍出血）、痔瘡出血、胃炎、口腔出血（包括牙齦出血）、嘔吐、腹瀉、腹痛、惡心、消化不良；罕見：腹膜后出血、便秘。 皮膚及皮下組織類疾?。撼Ｒ姡浩は禄蛘嫫こ鲅òㄆは卵[、皮膚出血、皮下出血、瘀點(diǎn)），瘀斑（包括挫傷、血腫、瘀斑、挫傷增加傾向、創(chuàng)傷性血腫）；偶見：皮疹、瘙癢。 各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾?。汉币姡宏P(guān)節(jié)積血[PLATO研究中替格瑞洛組（N=9235）未報(bào)告關(guān)節(jié)積血ADR，發(fā)病頻率是按點(diǎn)估計(jì)的95％置信區(qū)間上限計(jì)算的（基于3/X，其中X代表總樣本量，如9235）。計(jì)算得該發(fā)病頻率為3/9235，這屬于"罕見"類發(fā)病率。] 腎臟及泌尿系統(tǒng)疾?。号家姡耗虻莱鲅òㄑ?、尿中帶血、尿道出血）。 生殖系統(tǒng)及乳腺疾?。号家姡宏幍莱鲅òㄗ訉m出血）。 各類檢查：罕見：血肌酐升高。 各類損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥：常見：操作部位出血（包括血管穿刺部位出血、血管穿刺部位血腫、注射部位出血、穿刺部位出血、導(dǎo)管部位出血）；偶見：操作后出血、出血；罕見：傷口出血、創(chuàng)傷性出血。

對(duì)特定不良反應(yīng)的說明

出血 在PLATO研究中使用了以下出血定義： 主要致命/危及生命的出血：致命性或顱內(nèi)出血、或伴有心包填塞的心包內(nèi)出血、或由于出血所導(dǎo)致的低血容量休克或嚴(yán)重低血壓需要升壓藥或手術(shù)、或臨床顯著或明顯出血導(dǎo)致的血紅蛋白下降（>50g/L）、或因出血而輸血4個(gè)單位或以上[全血或濃集紅細(xì)胞（PRBC）]等。 其它主要出血：顯著的功能喪失（如眼內(nèi)出血伴永久性失明）、或臨床顯著或明顯出血有關(guān)的血紅蛋白下降（30-50g/L）、或因出血而輸血2-3個(gè)單位（全血或PRBC）等。 次要出血：需要醫(yī)學(xué)干預(yù)止血或治療出血（如需要到醫(yī)院進(jìn)行填塞治療的鼻出血）。 輕微出血：其它所有無需干預(yù)或治療的出血事件（例如擦傷、牙齦出血、注射部位滲血等）。 另外，將PLATO中報(bào)告的出血事件與TIMI（心肌梗死溶栓）量表進(jìn)行了一一對(duì)應(yīng)，以便與其它相似研究進(jìn)行比較。TIMI主要出血的定義是與血紅蛋白下降>5g/dL或顱內(nèi)出血有關(guān)的臨床顯著出血事件；TIMI次要事件的定義是與血紅蛋白下降3g/dL，但≤5g/dL有關(guān)的顯著出血事件。 替格瑞洛和氯吡格雷治療后PLATO主要致命/危及生命的出血、PLATO總體主要出血、TIMI主要出血或TIMI次要出血（表1）的發(fā)生率無差異。但替格瑞洛組PLATO主要XxX次要出血之和多于氯吡格雷組。PLATO研究中發(fā)生致命出血的患者很少：替格瑞洛組有20例（0.2％），氯吡格雷組有23例（0.3％）。 年齡、性別、體重、種族、地理區(qū)域、伴隨狀況、合并用藥治療和病史（包括既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作）均不能預(yù)示總體或非操作性PLATO主要出血。因此，無特別的人群組處于這些亞類出血的風(fēng)險(xiǎn)中。 CABG相關(guān)出血：在PLATO研究中，1584例（隊(duì)列的12％）患者進(jìn)行了冠狀動(dòng)脈旁路移植（CABG）手術(shù)，其中有42％發(fā)生了PLATO主要致命/危及生命的出血，且在兩個(gè)治療組間無差異。每組中有6例患者發(fā)生了致命性CABG出血。 非-CABG相關(guān)出血和非操作相關(guān)出血：替格瑞洛與氯吡格雷組的非-CABG相關(guān)的PLATO-定義的主要致命/危及生命的出血發(fā)生率無差異，但PLATO定義的總體主要出血、TIMI主要出血和TIMI主要XxX次要出血在替格瑞洛組更為常見。同樣，去掉所有的操作相關(guān)出血，替格瑞洛組發(fā)生的出血多于氯吡格雷組（表1）。替格瑞洛組由于非操作相關(guān)出血而導(dǎo)致停止治療的發(fā)生率（2.9％）高于氯吡格雷組（1.2％；P<0.001）。 顱內(nèi)出血：替格瑞洛組發(fā)生的顱內(nèi)非操作性出血的數(shù)量（26例患者發(fā)生27例次出血，0.3％）多于氯吡格雷組（N=14例次出血，0.2％），其中，替格瑞洛組的11例出血和氯吡格雷的1例出血是致命的。兩組的總體致命性出血無差異。 呼吸困難 應(yīng)用替格瑞洛治療的患者中有呼吸困難（感覺呼吸急促）的報(bào)告。在PLATO研究中，替格瑞洛組和氯吡格雷組分別有13.8％和7.8％的患者報(bào)告了呼吸困難的不良反應(yīng)（包括呼吸困難、靜息時(shí)呼吸困難、勞累性呼吸困難、陣發(fā)性夜間呼吸困難和夜間呼吸困難）。研究者認(rèn)為替格瑞洛組2.2％的患者和氯吡格雷組0.6％的患者發(fā)生的呼吸困難與接受的治療有因果關(guān)系，其中少數(shù)為嚴(yán)重不良反應(yīng)（替格瑞洛組0.14％，氯吡格雷組0.02％）。呼吸困難癥狀多為輕度至中度，多數(shù)在治療開始后早期單次發(fā)作。 與氯吡格雷相比，接受替格瑞洛治療的哮喘/COPD患者發(fā)生非嚴(yán)重呼吸困難（替格瑞洛組3.29％，氯吡格雷組0.53％）和嚴(yán)重呼吸困難（替格瑞洛組0.38％，氯吡格雷組0.00％）的風(fēng)險(xiǎn)加大。在絕對(duì)值方面，該組的風(fēng)險(xiǎn)高于總體PLATO人群的風(fēng)險(xiǎn)。 這些呼吸困難事件中約有30％在7天內(nèi)消除。PLATO中包括了基線即有充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病或哮喘的患者，這些患者和老年患者中報(bào)告呼吸困難者更多。替格瑞洛組0.9％的患者因呼吸困難停用研究藥物，氯吡格雷組為0.1％。替格瑞洛組較高的呼吸困難發(fā)生率與新發(fā)或惡化的心肺疾病無關(guān)。替格瑞洛對(duì)肺功能檢查無影響。 實(shí)驗(yàn)室檢查 肌酐水平升高：在PLATO研究中，替格瑞洛組、氯吡格雷組分別有25.5％、21.3％的患者血清肌酐濃度顯著增加>30％；分別有8.3％、6.7％的患者血清肌酐濃度顯著增加>50％。肌酐升高>50％的情況在>75歲的患者（替格瑞洛13.6％相比氯吡格雷8.8％）、基線時(shí)即有重度腎損傷（替格瑞洛17.8％相比氯吡格雷12.5％）和接受ARB合并用藥治療的患者（替格瑞洛11.2％相比氯吡格雷7.1％）中更為顯著。在這些亞組人群，兩組中導(dǎo)致停用研究藥物的腎相關(guān)嚴(yán)重不良事件和不良事件相似。替格瑞洛組報(bào)告的腎不良事件總數(shù)為4.9％，氯吡格雷組為3.8％，但研究者認(rèn)為與治療有因果關(guān)系的事件發(fā)生比率兩組相似：替格瑞洛組有54（0.6％），氯吡格雷組有43（0.5％）。 尿酸水平升高：在PLATO研究中，替格瑞洛組、氯吡格雷組分別有22％、13％患者的血清尿酸濃度升高超出正常上限，替格瑞洛組平均血清尿酸濃度約升高15％，氯吡格雷組約為7.5％，而在停止治療后，替格瑞洛組下降至約7％，而氯吡格雷組沒有下降。替格瑞洛組報(bào)告的高尿酸血癥不良事件的發(fā)生率為0.5％，氯吡格雷組為0.2％。在這些不良事件中，研究者認(rèn)為替格瑞洛組有0.05％與治療有因果關(guān)系，氯吡格雷組為0.02％。替格瑞洛組報(bào)告的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎不良事件為0.2％，氯吡格雷組為0.1％，研究者評(píng)估認(rèn)為這些不良事件均與治療無因果關(guān)系。 心動(dòng)過緩 臨床研究顯示，替格瑞洛可增加Holter檢出的緩慢性心律失常（包括室性間歇）。PLATO排除了心動(dòng)過緩事件風(fēng)險(xiǎn)增加的患者（例如患有病態(tài)竇房結(jié)綜合征、2度或3度AV阻滯或心動(dòng)過緩所致暈厥而無起搏器保護(hù)的患者）。在PLATO研究中，替格瑞洛治療的患者和氯吡格雷治療的患者中分別有1.7％、1.5％報(bào)告有暈厥、先兆暈厥和意識(shí)喪失。 PLATO研究的Holter亞組（約3000位患者）中，在急性期，替格瑞洛組出現(xiàn)室性間歇的患者（6.0％）多于氯吡格雷組（3.5％）；1個(gè)月后，替格瑞洛組室性間歇的發(fā)生率為2.2％，氯吡格雷組為1.6％。 男子乳腺發(fā)育 PLATO研究顯示，替格瑞洛組男性患者有0.23％報(bào)告有男子乳腺發(fā)育，而氯吡格雷組為0.05％。 PLATO研究顯示，兩治療組間其他性激素相關(guān)不良反應(yīng)（包括性器官惡性腫瘤）并無差異。

上市后經(jīng)驗(yàn)

在本品的上市后使用過程中出現(xiàn)了一些不良反應(yīng)的報(bào)告。由于這些反應(yīng)都是自發(fā)報(bào)告，來自樣本量不確定的人群，因此無法可靠估計(jì)這些不良反應(yīng)的發(fā)生率。 免疫系統(tǒng)疾病-過敏反應(yīng)，包括血管性水腫。

藥物相互作用

替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝。 其他藥物對(duì)替格瑞洛的影響 CYP3A抑制劑：合并使用酮康唑可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別增加2.4倍和7.3倍，活性代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC分別下降89％和56％；其它CYP3A4的強(qiáng)抑制劑也會(huì)有相似的影響。應(yīng)避免本品與CYP3A強(qiáng)效抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、茚地那韋、阿扎那韋和泰利霉素等）聯(lián)合使用（見禁忌和藥代動(dòng)力學(xué)）。 CYP3A誘導(dǎo)劑：合并使用利福平可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別降低73％和86％，活性代謝產(chǎn)物的Cmax未發(fā)生改變，AUC降低46％。預(yù)期其它CYP3A4誘導(dǎo)劑（如地塞米松、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥）也會(huì)降低替格瑞洛的暴露。本品應(yīng)避免與CYP3A強(qiáng)效誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用。 阿司匹林：與大于100mg維持劑量阿司匹林合用時(shí)，會(huì)降低替格瑞洛減少?gòu)?fù)合終點(diǎn)事件的臨床療效。 其它：臨床藥理學(xué)相互作用研究顯示，替格瑞洛與肝素、依諾肝素和阿司匹林或去氨加壓素合用時(shí)，與替格瑞洛單獨(dú)用藥相比，對(duì)替格瑞洛或其活性代謝產(chǎn)物的PK、ADP誘導(dǎo)的血小板聚集沒有任何影響。

貯藏

30℃以下保存。

有效期

有效期24個(gè)月。

規(guī)格

90mg

包裝

PVC/PVD泡罩包裝，14片/盒

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20217033

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：AstraZenecaAB（瑞典） 分包裝企業(yè)名稱：阿斯利康制藥有限公司