力洛2mg*7片

藥品名稱

商品名：力洛
通用名稱：琥珀酸普蘆卡必利片
漢語(yǔ)拼音：huposuanpulukabilipian

成份

活性成份：琥珀酸普蘆卡必利

性狀

本品為薄膜衣片，除去包以后顯白色或類白色。

成份

琥珀酸普蘆卡必利的化學(xué)名稱為：4-氨基-5-氯-2,3-二氫-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺丁二酸鹽，分子式：C18H26ClN3O3·C4H6O4，分子量：485.96。

適應(yīng)癥

用于治療成年女性患者中通過輕瀉劑難以充分緩解的慢性便秘癥狀

用法用量

用法：口服?？稍谝惶熘腥魏螘r(shí)間服用，餐前餐后均可。成人：每日1次，每次2mg。老年患者（>65歲）：起始劑量為每日1次，每次1mg，如有需要，可增加至每日1次，每次2mg。兒童及青少年：不建議兒童及小于18歲的青少年使用本品。腎功能障礙患者：嚴(yán)重腎功能障礙患者（GFR<30mL/min/1.73m2）的劑量為每日1次，每次1mg。輕到中度腎功能障礙患者無需調(diào)整劑量。肝功能障礙患者：嚴(yán)重肝功能障礙患者（Child-PughC級(jí)）的劑量為每日1次，每次1mg。輕到中度肝功能障礙患者無需調(diào)整劑量?？紤]到本品促動(dòng)力的特有作用機(jī)制，其每日劑量超過2mg時(shí)，可能不會(huì)增加療效。如本品治療4周后無效，應(yīng)該對(duì)患者進(jìn)行重新評(píng)估，并重新考慮繼續(xù)治療是否有益。本品在長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月的雙盲安慰劑對(duì)照研究中證明具有良好療效。若延長(zhǎng)療程，應(yīng)定期評(píng)估患者是否獲益。

藥物過量

在一項(xiàng)針對(duì)健康志愿者的研究中，當(dāng)以每日1次20mg（推薦治療劑量的10倍）的本品進(jìn)行治療時(shí)，對(duì)本品仍具有良好的耐受性。藥物過量可能會(huì)導(dǎo)致由藥品已知藥效作用放大所致的癥狀，包括頭痛、惡心和腹瀉。本品藥物過量時(shí)，無特異的治療方法。如果發(fā)生藥物過量，必要時(shí)患者應(yīng)該接受對(duì)癥治療，或使用支持性的醫(yī)療措施。如有需要，可治療由腹瀉或嘔吐引起的液體大量流失而導(dǎo)致的電解質(zhì)紊亂。

服藥與進(jìn)食

服藥不受進(jìn)食影響。

禁忌

對(duì)本品活性成分或任何輔料過敏的患者。腎功能障礙需要透析的患者。由于腸壁結(jié)構(gòu)性或功能性異常引起的腸穿孔或梗阻、閉塞性腸梗阻、嚴(yán)重腸道炎性疾病，如克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎和中毒性巨結(jié)腸/巨直腸的患者。近期接受過腸部手術(shù)的患者。

注意事項(xiàng)

使用本品治療之前，需要徹底了解患者病史及檢查情況，以排除繼發(fā)性原因?qū)е碌谋忝兀⒋_定患者在至少6個(gè)月時(shí)間內(nèi)使用輕瀉劑而無法達(dá)到充分緩解。雖然輕瀉劑在關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)中被用作臨時(shí)急救緩解性用藥，但尚未評(píng)估本品聯(lián)合輕瀉劑的安全性和有效性。本品的有效性和安全性僅在慢性功能性便秘治療中得到證明。尚未評(píng)估本品用于存在繼發(fā)原因的便秘患者中的有效性和安全性，包括內(nèi)分泌疾病、代謝性疾病和神經(jīng)性疾病引起的便秘，因此不建議這些患者使用本品。尚未證實(shí)本品對(duì)藥物相關(guān)性便秘的有效性和安全性，其中包括由于阿片類藥物導(dǎo)致的繼發(fā)原因的便秘，因此不建議此類患者使用本品。腎臟排泄是本品清除的主要途徑。建議嚴(yán)重腎功能障礙患者的給藥劑量降為1mg。未對(duì)本品在患有嚴(yán)重及臨床不穩(wěn)定的伴隨疾病的患者（如肝臟、心血管或肺臟疾病、神經(jīng)或精神疾病、癌癥或AIDS及其他內(nèi)分泌疾病）進(jìn)行研究。當(dāng)向這些患者處方本品時(shí)，應(yīng)該謹(jǐn)慎。應(yīng)特別慎用于有心律失?；蛉毖孕难懿〔∈返幕颊?。如果患者用藥期間出現(xiàn)心悸，應(yīng)予以適當(dāng)處理。使用本品時(shí)，如發(fā)生嚴(yán)重腹瀉，口服避孕藥的效果可能會(huì)降低，建議采取其它避孕方法，以預(yù)防可能發(fā)生的口服避孕失敗。肝功能障礙不太可能對(duì)本品的代謝及暴露量產(chǎn)生有臨床意義的影響。尚無輕、中或重度肝功能障礙患者的臨床數(shù)據(jù)，因此建議嚴(yán)重肝功能障礙患者的給藥劑量降為1mg。片劑中含乳糖一水合物?；加邪肴樘遣荒褪?、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕見遺傳性疾病的患者，不得服用本品。正在服用已知可引起QTc延長(zhǎng)的藥物治療的患者應(yīng)慎用本品。尚未進(jìn)行本品對(duì)駕駛及操控機(jī)器能力影響的研究。使用本品，特別是在用藥第1天，可引起頭暈和疲乏，可能對(duì)駕駛及操控機(jī)器產(chǎn)生影響。未觀察到本品與食物的相互作用。

兒童用藥

目前該方面的臨床數(shù)據(jù)較少，因此不建議兒童及小于18歲的青少年使用本品。

老年患者用藥

大于65歲的老年患者起始劑量為1mg，如有需要，可增加至2mg。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期間使用本品的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。盡管在臨床研究中發(fā)現(xiàn)有自然流產(chǎn)的病例，但由于同時(shí)存在其它危險(xiǎn)因素，尚不能確定本品與自然流產(chǎn)之間的相關(guān)性。動(dòng)物研究中，未發(fā)現(xiàn)本品對(duì)妊娠、胚胎/胎兒發(fā)育、分娩及出生后發(fā)育有直接或間接的有害影響。不建議在妊娠期間使用本品。育齡女性在使用本品期間應(yīng)采用有效的避孕方法。普蘆卡必利會(huì)在母乳中分泌。預(yù)計(jì)在治療劑量下服用本品時(shí)，母乳喂養(yǎng)對(duì)新生兒/嬰兒沒有影響。但由于缺乏人體數(shù)據(jù)，不建議在哺乳期間使用本品。動(dòng)物研究顯示本品對(duì)男性或女性生育力沒有影響。

不良反應(yīng)

約2700名慢性便秘患者在對(duì)照臨床研究中使用過本品。其中約1000名患者接受每天2mg的治療，約1300名患者接受每天4mg的治療。在臨床研發(fā)計(jì)劃中，本品總暴露量超過2600患者-年。最常報(bào)告的與藥物治療相關(guān)的不良反應(yīng)為頭痛及胃腸道癥狀（腹瀉、腹痛或惡心），各自的發(fā)生率約為20％。這些不良反應(yīng)大多發(fā)生在治療初期，通常在繼續(xù)用藥數(shù)日后可消失。其他不良反應(yīng)偶有報(bào)告。大多數(shù)不良反應(yīng)均為輕至中度。所有雙盲研究中共有564例老年慢性便秘患者（≥65歲）接受了本品治療。與較年輕年齡組類似，接受本品治療的老年患者的最常見不良反應(yīng)是胃腸道癥狀（腹瀉、腹痛或惡心）和頭痛。與安慰劑組相比，未觀察到藥物治療組的不良事件發(fā)生率的升高具有臨床意義。對(duì)照臨床研究中，按照下列頻率對(duì)使用治療劑量（2mg）所發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行報(bào)告：很常見（≥1/10）、常見（≥1/100至<1/10）、少見（>1/1000至<1/100）、罕見（>1/10000至<1/1000）和非常罕見（≤1/10,000）。在各個(gè)頻率分組內(nèi)，不良反應(yīng)嚴(yán)格按遞減順序列出。頻率的計(jì)算基于安慰劑對(duì)照的臨床研究數(shù)據(jù)。營(yíng)養(yǎng)及代謝疾?。荷僖姡菏秤麥p退。神經(jīng)系統(tǒng)疾?。汉艹Ｒ姡侯^痛；常見：頭暈；少見：震顫。心血管疾?。荷僖姡盒募?。胃腸道疾?。汉艹Ｒ姡簮盒?、腹瀉、腹痛；常見：嘔吐、消化不良、直腸出血、胃腸脹氣、腸鳴音異常。腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病：常見：尿頻。全身及給藥部位情況：常見：疲勞；少見：發(fā)熱、全身乏力。第1天治療后，惡心和腹瀉在藥物組治療期間發(fā)生率更高，但無明顯差別（藥物組和安慰劑組之間發(fā)生率的差異在1-3％之間），其它大多數(shù)常見的不良反應(yīng)在藥物組和安慰劑組中發(fā)生率相似（兩組間差異小于1％）。0.7％的使用安慰劑的患者、1.0％的使用1mg本品的患者、0.7％的使用2mg本品的患者及1.9％的使用4mg本品的患者中報(bào)告有心悸。大多數(shù)患者未停止使用本品。與任何新出現(xiàn)的癥狀一樣，患者應(yīng)及時(shí)向醫(yī)生反映新發(fā)心悸的情況。藥物相互作用體外數(shù)據(jù)表明，普蘆卡必利發(fā)生藥物相互作用的可能性低，治療濃度的普蘆卡必利預(yù)計(jì)不會(huì)影響經(jīng)CYP介導(dǎo)的合并用藥的代謝。盡管普蘆卡必利可能是P-糖蛋白（P-gp）的弱的底物，但其在臨床相關(guān)濃度上并不是P-糖蛋白抑制劑。酮康唑是一種有效的CYP3A4和P-糖蛋白抑制劑，每日2次，每次200mg酮康唑可使本品AUC增加大約40％。這種弱效應(yīng)可能歸因于抑制了P-糖蛋白介導(dǎo)的腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)，并不具有臨床意義。在與其他P-糖蛋白抑制劑，如維拉帕米、環(huán)孢素A、奎尼丁及酮康唑聯(lián)合使用時(shí)，也可以觀察到類似程度的相互作用。本品也可能通過另一種腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分泌。抑制與普蘆卡必利主動(dòng)分泌有關(guān)的所有轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（包括P-gp），理論上可能會(huì)使本品的暴露量增加75％。針對(duì)健康受試者的研究顯示，本品對(duì)華法林、地高辛、乙醇及帕羅西汀的藥代動(dòng)力學(xué)沒有臨床意義的影響。在與本品同時(shí)治療期間，發(fā)現(xiàn)紅霉素的血藥濃度升高30％，其作用機(jī)制未完全明確，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明這是紅霉素的藥代動(dòng)力學(xué)本身變異性高的結(jié)果，而不是本品的直接影響。治療劑量的丙磺舒、西咪替丁、紅霉素及帕羅西汀不影響本品的藥代動(dòng)力學(xué)。由于其作用機(jī)制，使用阿托品類藥物可能會(huì)降低本品對(duì)5-HT4受體的介導(dǎo)作用。

藥理作用

普蘆卡必利是一種二氫苯并呋喃甲酰胺類化合物，為選擇性、高親和力的五羥色胺（5-HT4）受體激動(dòng)劑，具有促腸動(dòng)力活性。體內(nèi)外研究結(jié)果顯示，普蘆卡必利可通過5-HT4受體激活作用來增強(qiáng)胃腸道中蠕動(dòng)反射和推進(jìn)運(yùn)動(dòng)模式。

臨床試驗(yàn)

在三項(xiàng)針對(duì)慢性便秘患者的多中心、隨機(jī)、雙盲、12周的安慰劑對(duì)照研究中證實(shí)了本品的有效性（服用普蘆卡必利的患者共1279例，其中女性1124例，男性155例）。每項(xiàng)研究中普蘆卡必利劑量都包括每日2mg和4mg。研究中慢性便秘的定義為：每周完全自發(fā)排便（SCBM）次數(shù)≤2次，此外在就診前下列一項(xiàng)或多項(xiàng)癥狀出現(xiàn)至少6個(gè)月：至少1/4的排便硬或非常硬，至少1/4的時(shí)間有排便不完全感，或至少1/4的時(shí)間排便用力。實(shí)際參加研究的患者平均有20年的便秘史，研究中導(dǎo)入期平均每周完全自發(fā)排便（SCBM）≤0.5次。主要有效性終點(diǎn)是排便正常的受試者比例，定義為在12周治療期內(nèi)平均每周完全自發(fā)排便（SCBM）次數(shù)≥3次。在這三項(xiàng)研究中，兩種劑量的主要終點(diǎn)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上均優(yōu)于安慰劑（P<0.001）。4mg并不比2mg的療效有所增加。服用2mg的患者平均每周完全自發(fā)排便次數(shù)≥3次的比例是27.8％（第4周）和23.6％（第12周），安慰劑組為10.5％（第4周）和11.3％（第12周）。對(duì)于每周完全自發(fā)排便次數(shù)增加≥1次這一最關(guān)鍵的次要終點(diǎn)，2mg組有48.1％（第4周）和43.1％（第12周）的患者可以達(dá)到，安慰劑組有23.4％（第4周）和24.6％（第12周）的患者可以達(dá)到。對(duì)這三項(xiàng)研究在第4周和第12周進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)發(fā)現(xiàn)，在包括腹部癥狀、糞便及直腸癥狀等一組有效的疾病特異性的癥狀在內(nèi)的量表評(píng)分上均有顯著改善。在第4周及第12周時(shí)，生活質(zhì)量量表上的很多項(xiàng)目也有很大改善，如對(duì)治療及排便習(xí)慣的滿意程度、生理和心理的不適、焦慮和擔(dān)憂。服用本品不會(huì)發(fā)生反跳現(xiàn)象，也不會(huì)產(chǎn)生依賴性。進(jìn)行了一項(xiàng)全面的QT間期的研究以評(píng)價(jià)本品治療劑量（2mg）和超治療劑量（10mg）對(duì)QT間期的影響，并與安慰劑及一種陽(yáng)性對(duì)照藥進(jìn)行比較。研究結(jié)果顯示，在兩種劑量水平上，本品和安慰劑之間的平均QT測(cè)量結(jié)果和異常值均無顯著性差異。也進(jìn)一步證實(shí)了兩項(xiàng)安慰劑對(duì)照的QT間期研究結(jié)果。在雙盲臨床研究中，QT相關(guān)不良事件及室性心律失常的發(fā)生率低，且與安慰劑組相當(dāng)。長(zhǎng)達(dá)2.6年的開放研究提供了長(zhǎng)期使用本品的安全性和有效性的數(shù)據(jù)；但目前尚無治療持續(xù)時(shí)間超過12周的安慰劑對(duì)照的有效性數(shù)據(jù)。

毒理研究

安全藥理學(xué)：麻醉豬靜脈給藥后可見心率和血壓輕微升高，清醒犬靜脈給藥后可見血壓升高，但麻醉犬或清醒犬經(jīng)口給藥達(dá)到相似血藥濃度時(shí)均未見類似現(xiàn)象。普蘆卡必利濃度高達(dá)1uM（相當(dāng)于人體治療劑量時(shí)血藥濃度7.5ng/mL的49倍）時(shí)未影響hERG-轉(zhuǎn)染HEK293或COS-7細(xì)胞中的IKr電流，對(duì)IKr電流抑制作用的EC50值為4.1-22uM（200-1100倍人體治療血藥濃度）。兔和犬浦肯野纖維、兔心臟和豚鼠乳頭肌等組織的離體試驗(yàn)中，普蘆卡必利濃度高達(dá)1uM時(shí)對(duì)動(dòng)作電位時(shí)程未見影響。靜脈注射普蘆卡必利可引起清醒犬和麻醉豬收縮壓和舒張壓升高，但在普蘆卡必利濃度相當(dāng)于人體治療血藥濃度時(shí)未見其它相關(guān)的心血管作用。遺傳毒性：普蘆卡必利Ames試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性、體外大鼠肝細(xì)胞程序外DNA合成試驗(yàn)（UDS）結(jié)果陽(yáng)性，小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)、體內(nèi)UDS試驗(yàn)和體內(nèi)轉(zhuǎn)基因BigBlue試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性：大鼠經(jīng)口給予普蘆卡必利劑量高達(dá)20mg/kg時(shí)，生育力與早期胚胎毒性試驗(yàn)及圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中未見明顯不良反應(yīng)。生育力與早期胚胎毒性試驗(yàn)中80mg/kg可延長(zhǎng)交配前間隔和增加著床前丟失，可能與催乳素介導(dǎo)的作用相關(guān)；圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中80mg/kg可見妊娠子宮重量輕微降低和黃體數(shù)量的少量減少。胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，大鼠和家兔經(jīng)口給予80mg/kg，未見致畸作用或其它胚胎毒性，大鼠的暴露量（基于Cmax）相當(dāng)于人體的938倍，兔（基于AUC0-24h）為38倍。在大鼠和犬中進(jìn)行了給藥1周和1個(gè)月的新生動(dòng)物/幼年動(dòng)物毒性試驗(yàn)，犬的無毒性反應(yīng)劑量（NOAEL）為5mg/kg；但各劑量（5-80mg/kg）下均可見包括體重增量下降在內(nèi)的影響。致癌性：小鼠與大鼠普蘆卡必利2年致癌性試驗(yàn)中，小鼠劑量高達(dá)80mg/kg/天，大鼠劑量高達(dá)40（雌性）和80（雄性）mg/kg/天。小鼠在劑量80mg/kg/天[以AUC計(jì)，暴露量約為人最大臨床推薦日劑量時(shí)暴露量（MRHD）的200倍]，可見乳腺腺癌發(fā)生率增加；無影響劑量為20mg/kg/天（以AUC計(jì)，約為MRHD的27倍）。大鼠試驗(yàn)中，高劑量（以AUC計(jì)約為MRHD的45倍）時(shí)可見良性腺性嗜鉻細(xì)胞瘤、垂體腺瘤、胰腺腺瘤、肝細(xì)胞腺瘤（中及高劑量）以及甲狀腺濾泡瘤發(fā)生率增加；無影響劑量為5mg/kg/天（以AUC計(jì)約為MRHD的7倍）。機(jī)制性研究顯示，普蘆卡必利高濃度下D2受體拮抗作用可引起高催乳素血癥，這可能是造成小鼠和大鼠中的乳腺、垂體、胰腺和腎上腺腫瘤發(fā)生率增加的原因。高劑量下普蘆卡必利及其大鼠特異性代謝具有肝酶誘導(dǎo)作用，可能是造成大鼠肝臟和甲狀腺腫瘤發(fā)生率增加的原因。由于臨床研究中沒有觀察到血漿催乳素水平增加，且普蘆卡必利在人體中的代謝與大鼠差異極大，因此這些腫瘤的發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為臨床相關(guān)性較低。藥代動(dòng)力學(xué)吸收：2mg的普蘆卡必利在單次口服給藥后被迅速吸收，在2-3小時(shí)內(nèi)達(dá)到血藥濃度峰值（Cmax）。絕對(duì)口服生物利用度>90％。同時(shí)攝入食物不影響本品的口服生物利用度。分布：本品分布廣泛，穩(wěn)態(tài)分布容積（Vdss）為567L。本品的血漿蛋白結(jié)合率約為30％。

代謝

代謝不是本品清除的主要途徑。在體外，通過人類肝臟代謝非常緩慢，僅有少量代謝產(chǎn)物。在一項(xiàng)放射標(biāo)記的人體口服給藥研究中，在尿及糞便中回收了少量的8種代謝產(chǎn)物。主要代謝產(chǎn)物（R107504，通過O-甲基化和氧化形成，將羥基氧化成羧酸）占給藥量不到4％。原型藥物占了血漿中總放射性物質(zhì)的大約85％，只有R107504是血漿中的一種微量代謝產(chǎn)物。排泄：大部分藥物以原型排泄（在尿中大約為給藥量的60％，在糞便中至少為6％），原型藥物的腎臟排泄涉及被動(dòng)過濾及主動(dòng)分泌。本品的血漿清除率平均為317mL/min，其終末半衰期約為1天。在3-4天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。每日1次以2mg本品進(jìn)行治療時(shí)，穩(wěn)態(tài)血漿濃度的谷值和峰值分別為2.5ng/mL和7ng/mL。每日1次給藥后的累積比在1.9-2.3之間。普蘆卡必利的藥代動(dòng)力學(xué)在治療劑量至超劑量（達(dá)20mg）范圍內(nèi)均呈劑量相關(guān)性。在延長(zhǎng)治療時(shí)，每日1次使用本品顯示出非時(shí)間依賴性動(dòng)力學(xué)。

特殊人群

群體藥代動(dòng)力學(xué)：群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，本品的總體表觀清除率與肌酐清除率相關(guān)，但年齡、體重、性別或種族對(duì)總體表觀清除率沒有影響。老年患者：在每日1次1mg給藥后，本品在老年受試者中的峰濃度和AUC比年輕成人高26-28％。這種效應(yīng)可歸因于老年人的腎功能減退。腎功能障礙：與正常受試者相比，本品在有輕度（ClCR：50-79mL/min）和中度（ClCR：25-49mL/min）腎功能障礙受試者中以2mg單次給藥后的血藥濃度，分別高出25％和51％。在嚴(yán)重腎功能障礙受試者中（ClCR：≤24mL/min），血藥濃度是健康受試者的2.3倍。肝功能障礙：非腎臟消除約占總消除途徑的35％，肝功能障礙不太可能對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生臨床意義的影響。

貯藏

密閉，不超過30℃干燥處保存。

包裝

鋁泡罩包裝，7片/盒，14片/盒，28片/盒

有效期

有效期24個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20120179

批準(zhǔn)文號(hào)

注冊(cè)證號(hào)H20171241

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：JanssenCilagS.p.A.公司