天丁0.5mg*7片*1板

藥品名稱

商品名稱：天丁
通用名稱：馬來酸恩替卡韋片
英文名稱：EntecavirMaleateTablets

成份

主要活性成分為：恩替卡韋，其化學名稱為2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮-水合物

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色

規(guī)格

0.5mg*7片

適應癥

適用于病毒復制活躍，血清轉氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙肝的治療。

用法與用量

患者應在有經驗的醫(yī)生指導下服用本品。 推薦劑量： 成人和16歲以上青年口服本品，每天一次，每次0.5mg（一片）。拉米夫定治療時病毒血癥或出現拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1.0mg(兩片)。 本品應空腹服用（餐前或餐后至少2小時）。 腎功能不全： 在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表現口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低。肌酐清除率<50ml/分鐘的患者（包括接受血液透析或CAPD治療的患者）應調整用藥劑量。 1）肌酐清除率大于等于50ml/min，通常劑量為每日一次，每次0.5mg，拉米夫定治療失效（1.0mg）者，每日一次，每次1.0mg。 2）肌酐清除率30至50ml/min，每48小時一次，每次0.5mg，拉米夫定治療失效（1.0mg）者，每48小時一次，每次1.0mg。 3）肌酐清除率10至30ml/min，每72小時一次，每次0.5mg，拉米夫定治療失效（1.0mg）者，每72小時一次，每次1.0mg。 4）肌酐清除率小于10血液透析后或CAPD，每5-7日一次每次0.5mg，拉米夫定治療失效（1.0mg）者，每5-7日一次，每次1.0mg。 接受血液透析的患者，請在血液透析后用藥。 肝功能不全： 肝功能不全患者無需調整用藥劑量。

不良反應

1.馬來酸恩替卡韋片 在本品的國內臨床試中觀察到的不良反應有:腹瀉、,惡心、大便稀,月經延期、皮疹、血肌酐升高,均為輕中度;觀察到實驗室檢查異常的項目有;白細胞計數、血紅蛋白、血小板計數、血尿素氫、血清肌酐 2恩替卡韋片 因馬來酸恩替卡韋吸收入血后仍為恩替卡韋,因此口服恩替卡韋制劑產生的以下不應反事件及實室檢重異常部狀況在服用本品馬來酸恩替卡韋后也可能發(fā)生。 在恩替卡韋片國內的臨床試驗中,最常見的不良事件有:ALT升高、疲勞、眩暈、惡心、腹痛、腹部不適、上腹痛、肝區(qū)不適、肌痛、失眠和風疹,這些不良事件多為輕到中度。在與拉米夫定對照的試驗中,本品不良事件的發(fā)生率與拉米夫定相當。

禁忌

對馬來酸恩替卡韋或制劑中任何成分過敏者禁用

藥學動力學

吸收健康受試者口服用藥后，本品被迅速吸收，0.5到1.5小時達到峰濃度（Cmax）。每天給藥一次，6-10天后可達穩(wěn)態(tài)，累積量約為兩倍。 食物對口服吸收的影響進食標準高脂餐或低脂餐的同時口服0.5mg本品會導致藥物吸收的輕微延遲（從原來的0.75小時變?yōu)?.0-1.5小時），Cmax降低44-46％，藥時曲線下面積（AUC）降低18-20％。因此，本品應空腹服用（餐前或餐后至少2小時）。 分布：藥代動力學資料表明，其表觀分布容積超過全身液體量，這說明本品廣泛分布于各組織。體外實驗表明本品與人血漿蛋白結合率為13％。代謝和清除在給人和大鼠服用14C標記的恩替卡韋后，未觀察到本品的氧化或乙酰化代謝物，但觀察到少量II期代謝產物葡萄糖醛酸甙結合物和硫酸結合物。恩替卡韋不是細胞色素P450（CYP450）酶系統的底物、抑制劑或誘導劑。在達到血漿峰濃度后，血藥濃度以雙指數方式下降，達到終末清除半衰期約需128-149小時。藥物累積指數約為每天一次給藥劑量的2倍，這表明其有效累積半衰期約為24小時。本品主要以原形通過腎臟清除，清除率為給藥量的62-73％。腎清除率為360-471mL/min，且不依賴于給藥劑量，這表明恩替卡韋同時通過腎小球濾過和網狀小管分泌。 特殊人群性別：本品的藥代動力學不因性別的不同面改變。 種族：本品的藥代動力學不因種族的不同而改變。 老年人：一項評價年齡與本品藥代動力學關系的研究（口服本品1.0mg）顯示老年人的AUC較健康年輕人升高29.3％，這很可能是由于個體腎功能的差異所造成的。老年人的用藥劑量參看腎功能不全者的劑量調節(jié)。 腎功能不全在不同程度腎功能不全患者（無慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或持續(xù)性便攜式腹膜透析（CAPD）治療的患者中，單次給藥1.0mg本品后的藥代動力學結果顯示清除率隨肌酐清除率的降低而下降。單次給藥1.0mg本品4小時后，血液透析能清除約給藥劑量的13％，給藥7天后，CAPD治療僅能清除約給藥劑量的0.3％。 肝功能不全：在中度和重度肝功能不全（Child-Pugh分級B或C）患者（不包括慢性乙肝病毒感染患者）中，研究了單次給藥1.0mg后恩替卡韋的藥代動力學情況，肝功能不全患者與健康對照人群的恩替卡韋的藥代動力學情況相似。因此，無需在肝功能不全患者中調節(jié)恩替卡韋的給藥劑量。 肝移植后：目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。在一個小型的研究中，在使用穩(wěn)定劑量的環(huán)孢酶素A（n=5）或他克莫司（n=4）治療HBV感染肝移植患者中，由于腎功能的改變，本品在體內的總量約為腎功能正常的健康人的兩倍。腎功能的改變是導致本品在這些病人中濃度增加的原因。本品與環(huán)孢酶素A或他克莫司之間的藥物動力學的相互作用尚未被正式評價。這些患者在肝移植前、移植中使用本品或在肝移植后使用免疫抑制如環(huán)孢酶素A或他克莫司的同時使用本品都有可能影響腎功能，故必須仔細評價患者的腎功能。 兒童用藥：尚無兒童使用該藥的藥代動力學數據。

警告

1.停止治療后的肝炎加劇 當慢性乙肝患者停止抗乙肝治療后,包括恩替卡韋在內,有報道出現乙肝嚴重急性加劇。對那些停止抗乙肝治療患者的肝功能情況,應從臨床和實驗室檢查等方面嚴密監(jiān)測并且至少隨訪數月。如必要，可重新恢復抗乙肝病毒的治療。 2.核苷類藥物在單獨或與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合使用時，已經有乳酸性酸中毒和中毒的脂肪性肝腫大,包括死亡病例的報道。 3.合并感染HIV 尚未在HBV合并HIV感染并且未接受有效的HIV治療的患者中評價恩替卡韋。有限的臨床經驗提示,如果恩智卡韋用于慢性乙肝合井HIV感染且未經抗HIV治療的者,有可能出現對HIV核苷逆轉錄抑制劑的耐藥。(見[藥理毒理]微生物抗病毒活性,抗HIV病毒活性)。因此,不建議HBV合并感染HIV并未接受高效抗逆轉錄病毒治療(HAART）的患者使用恩替卡韋。開始恩替卡韋治療前,應該檢測所有照者的HIV抗體。尚未進行恩替卡韋治療HIV感染的研究,因此不推薦該用途。

注意事項

患者應在醫(yī)生的指導下服用恩替卡韋，并告知醫(yī)生任何新出現的癥狀及合并用藥情況。應告知患者如果停藥有時會出現肝臟病情加重，所以應在醫(yī)生的指導下改變治療方法。使用恩替卡韋治療并不能降低經性接觸或污染血源傳播HBV的危險性。因此，需要采取適當的防護措施。

孕婦及哺乳期婦女用藥

恩替卡韋對妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當對胎兒潛在的風險-利益作出充分的權衡后，方可使用本品。目前尚無資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應采取適當的干預措施以防止新生兒感染HBV。恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。

兒童用藥

16歲以下兒童患者使用本品的安全性和有效性數據尚未建立。

老年用藥

由于沒有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對本品的反應有何不同。其他的臨床試驗報告也未發(fā)現老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發(fā)生毒性反應的危險性更高。因為老年患者多數腎功能有所下降，因此應注意藥物劑量的選擇，并且監(jiān)測腎功能。

藥物相互作用

體內和體外試驗評價了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細胞色素P450(CYP450)酶系統的底物、抑制劑或誘導劑。在濃度達到人體內濃度約10000倍時，恩替卡韋不抑制任何主要的人CYP450酶:1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、286和2E1。在濃度達到人體內濃度約340倍時，恩替卡韋不誘導人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和286。同時服用通過抑制或誘導CYP450系統而代謝的藥物對恩替卡韋的藥代動力學沒有影響。而且，同時服用恩替卡韋對已知的CYP底物的藥代動力學也沒有影響。 研究恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋和替諾福韋的相互作用時，發(fā)現恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩(wěn)態(tài)藥代動力學均沒有改變。 由于恩替卡韋主要通過腎臟清除，服用降低腎功能或競爭性通過主動腎小球分泌的藥物的同時，服用恩替卡韋可能增加這兩個藥物的血藥濃度。同時服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋不會引起明顯的藥物相互作用，同時服用恩替卡韋與其他通過腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究?；颊咴谕瑫r服用恩替卡韋與此類藥物時要密切監(jiān)測不良反應的發(fā)生。

藥物過量

目前尚無使用本品過量的相關報道。在健康人群中單次給藥達40毫克或連續(xù)14天多次給藥20mg/天后，未觀察到不良事件發(fā)生的增多。如果發(fā)生藥物過量，須監(jiān)測患者的毒性指標，必要時進行標準支持療法。單次給藥1mg恩替卡韋后,4個小時的血液透析可清除約13％的恩替卡韋。

藥理毒理

本品為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞內的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶(逆轉錄酶)的所有三種活性：(1)HBV多聚酶的啟動;(2)前基因組mRNA逆轉錄負鏈的形成;(3)HBVDNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對細胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至大于160μM。

藥代動力學

1.馬來酸恩替卡韋片 12名健康受試者，連續(xù)多日每日晨一次口服馬來酸替卡事片0.5mg達到穩(wěn)態(tài)后,測得血中恩替卡韋的主要藥代動力學參數：AUC0-24為26.08±4.14h.ng/ml；AUC030.90±5.92h.ng/mL;AUC0-24=AUCss為18.19土3.21h.ng/ml;Cssmax為8.04±1.98ng/mL;cssmin為0.17生0.05ng/ml:Cssa為0.76±0.13ng/ML:DF為10.31±1.22；Tmax為0.55土0.19h；t1/2(0-24)為9.92土1.88h;t1/2(0-96)為44.18±10.26h；MRT為41.35土14.15h 2.恩替卡韋片 健康受試者口服用藥后,本品被迅速吸收,0.5到1.5小的達到峰濃度(Cmax)。每天給藥一次,6-10天后可達穩(wěn)態(tài),累積量約為兩倍 食物對口服吸收的的影響 進標準高脂餐或低脂餐并同時口0.5mg本品會導致藥物吸收的輕微延遲(從原來的0.75小時變?yōu)?.0-1.5小時），Cmax降低44-46％，藥時曲線下面積（AUC）降低18-20％,因此,本品應空腹服用(餐前或餐后至少2小時） 分布 藥代動力學資料表明,其表觀分布容積起過全身液體置,這識明本品廣泛分布于各組織。體外實驗表明本品與人血漿蛋白結合率為13％ 代謝和消除 在給人和大鼠服用14C標記的恩替卡韋后,未觀察到本品的氧化或乙?；x物,但觀察到少量II代謝產物葡萄糖醛酸甙結合物和硫酸結合物。恩替卡韋不是細胞色素P450(CYP450)酶系統的底物、抑制劑或誘導劑。

貯藏

密封，不超過25℃保存。

包裝

鋁箔包裝，7片/板

有效期

24個月

執(zhí)行標準

國家食品藥品監(jiān)督管理局標準，YBH01492012

批準文號

國藥準字H20120039

生產企業(yè)

企業(yè)名稱：正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司 生產地址：連云港市海州經濟開發(fā)區(qū)禹州南路88號

功能主治

適用于病毒復制活躍，血清轉氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙肝的治療。

用法用量

患者應在有經驗的醫(yī)生指導下服用本品。推薦劑量：成人和16歲以上青年口服本品，每天一次，每次0.5mg（一片）。拉米夫定治療時病毒血癥或出現拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1.0mg(兩片)。本品應空腹服用（餐前或餐后至少2小時）。腎功能不全：在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表現口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低。肌酐清除率<50ml/分鐘的患者（包括接受血液透析或CAPD治療的患者）應調整用藥劑量。1.肌酐清除率大于等于50ml/min，通常劑量為每日一次，每次0.5mg，拉米夫定治療失效（1.0mg）者，每日一次，每次1.0mg。2.肌酐清除率30至50ml/min，每48小時一次，每次0.5mg，拉米夫定治療失效（1.0mg）者，每48小時一次，每次1.0mg。3.肌酐清除率10至30ml/min，每72小時一次，每次0.5mg，拉米夫定治療失效（1.0mg）者，每72小時一次，每次1.0mg。4.肌酐清除率小于10血液透析后或CAPD，每5-7日一次每次0.5mg，拉米夫定治療失效（1.0mg）者，每5-7日一次，每次1.0mg。接受血液透析的患者，請在血液透析后用藥。肝功能不全：肝功能不全患者無需調整用藥劑量