捷諾維100mg*14片

藥品名稱

商品名：捷諾維 通用名：磷酸西格列汀片 英文名：JANUVIA

成份

磷酸西格列汀

性狀

本品為淺褐色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

規(guī)格

100mg

適應(yīng)癥

本品配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。

用法用量

本品單藥治療的推薦劑量為100mg每日一次。本品可與或不與食物同服。腎功能不全的患者輕度腎功能不全患者（肌酐清除率[CrCl]≥50mL/min，相應(yīng)的血清肌酐水平大約為男性≤1.7mg/dL和女性≤1.5mg/dL）服用本品時(shí)，不需要調(diào)整劑量。中度腎功能不全的患者（肌酐清除率[CrCl]≥30至<50mL/min，相應(yīng)的血清肌酐水平大約為男性>1.7至≤3.0mg/dL和女性>1.5至≤2.5mg/dL）服用本品時(shí)，劑量調(diào)整為50mg每日一次。嚴(yán)重腎功能不全的患者（肌酐清除率[CrCl]<30mL/min，相應(yīng)的血清肌酐水平大約為男性>3.0mg/dL和女性>2.5mg/dL）或需要血液透析或腹膜透析的終末期腎?。‥SRD）患者服用本品時(shí)，劑量調(diào)整為25mg每日一次。服用本品不需要考慮血液透析的時(shí)間。由于需要根據(jù)患者腎功能調(diào)整劑量，因此開始使用本品治療之前建議對患者腎功能進(jìn)行評估，之后定期評估。

不良反應(yīng)

在本品的上市后使用過程中發(fā)現(xiàn)了以下不良反應(yīng)。由于這些不良反應(yīng)來自人數(shù)不定的人群自發(fā)性報(bào)告，因此通常無法可靠估計(jì)這些不良反應(yīng)的發(fā)生率或確定不良反應(yīng)與藥物暴露之間的因果關(guān)系。超敏反應(yīng)，包括過敏反應(yīng)、血管性水腫、皮疹、蕁麻疹、皮膚血管炎以及剝脫性皮膚損害，包括Stevens-Johnson綜合征[參見禁忌和注意事項(xiàng)]。肝酶升高；上呼吸道感染；鼻咽炎；胰腺炎。

禁忌

對本品中任何成份過敏者禁用。（參見注意事項(xiàng)，超敏反應(yīng)和不良反應(yīng)，上市后經(jīng)驗(yàn)。）

注意事項(xiàng)

本品不得用于1型糖尿病患者或治療糖尿病酮癥酸中毒。腎功能不全患者用藥：本品可通過腎臟排泄。由于本品適用于中重度腎功能不全患者的規(guī)格尚未上市，因此本品不建議使用于中重度腎功能不全的患者（肌酐清除率[CrCl]<50mL/min）。與磺酰脲類藥物聯(lián)合使用時(shí)發(fā)生低血糖：在本品單藥治療或與已知不導(dǎo)致低血糖的藥物（即二甲雙胍或吡格列酮）進(jìn)行聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)中，接受本品治療的患者報(bào)告的低血糖發(fā)生率與安慰劑組相似。與其它抗高血糖藥物和磺酰脲類藥物聯(lián)合使用時(shí)的情況相似，當(dāng)本品與已知可導(dǎo)致低血糖的磺酰脲類藥物聯(lián)合使用時(shí)，磺酰脲類藥物誘導(dǎo)的低血糖發(fā)生率高于安慰劑組（參見不良反應(yīng)）。因此，為了降低磺酰脲類藥物誘導(dǎo)發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，可以考慮減少磺酰脲類藥物的劑量。目前尚未充分研究本品與胰島素的聯(lián)合使用。超敏反應(yīng)：本品上市后在患者的治療過程中發(fā)現(xiàn)了以下嚴(yán)重超敏反應(yīng)。這些反應(yīng)包括過敏反應(yīng)、血管性水腫和剝脫性皮膚損害，包括Stevens-Johnson綜合征。由于這些反應(yīng)來自人數(shù)不定的人群自發(fā)性報(bào)告，因此通常不可能可靠地估計(jì)這些反應(yīng)的發(fā)生率或確定這些不良反應(yīng)與藥物暴露之間的因果關(guān)系。這些反應(yīng)發(fā)生在使用本品治療的開始3個(gè)月內(nèi)，有些報(bào)告發(fā)生在首次服用之后。如懷疑發(fā)生超敏反應(yīng)，停止使用本品，評估是否有其他潛在的原因，采用其他方案治療糖尿病。（參見禁忌和不良反應(yīng)“上市后經(jīng)驗(yàn)”部分。）

兒童用藥

目前，尚未確定本品在18歲以下兒童患者中使用的安全性和有效性。

老年患者用藥

臨床研究中，本品在老年患者（≥65歲）中使用的安全性和有效性與較年輕的患者（<65歲）是相當(dāng)?shù)?。不需要依?jù)年齡進(jìn)行劑量調(diào)整。由于不建議中重度腎功能不全的患者使用本品，因此建議在開始使用本品前及使用過程中定期評估患者的腎功能。（見用法用量，“腎功能不全的患者”的部分）。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦及哺乳期婦女禁用

藥物相互作用

在藥物相互作用研究中，西格列汀對以下藥物的藥代動(dòng)力學(xué)不存在具有臨床意義的影響：二甲雙胍、羅格列酮、格列本脲、辛伐他汀、華法林以及口服避孕藥。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，西格列汀不會(huì)對CYP同工酶CYP3A4、2C8或2C9產(chǎn)生抑制作用。根據(jù)體外研究數(shù)據(jù)，西格列汀也不會(huì)抑制CYP2D6、1A2、2C19或2B6或誘導(dǎo)CYP3A4。在2型糖尿病患者中進(jìn)行了人群藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，聯(lián)合用藥不會(huì)對西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生具有臨床意義的影響。接受評估的藥物是2型糖尿病患者常用的藥物，其中包括降膽固醇藥物（例如他汀類藥物、貝特類藥物、依折麥布）；抗血小板藥物（例如氯吡格雷）；抗高血壓藥物（例如ACE抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑、β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、氫氯噻嗪）；鎮(zhèn)痛劑和非甾體類抗炎藥（例如萘普生、雙氯芬酸、塞來考昔）；抗抑郁藥物（例如布普品、氟西汀、舍曲林）；抗組胺類藥物（例如西替利嗪）；質(zhì)子泵抑制劑（例如奧美拉唑、蘭索拉唑）以及治療勃起功能障礙的藥物（例如西地那非）。地高辛與西格列汀聯(lián)合使用時(shí)，前者的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC，11％）以及平均血漿峰濃度（Cmax，18％）略有升高。這些變化沒有臨床意義。對同時(shí)接受地高辛治療的患者應(yīng)該進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測，不需要對地高辛或本品的使用劑量進(jìn)行調(diào)整。本品單劑量口服100mg和環(huán)孢素A（一類強(qiáng)效的p-糖蛋白探針抑制劑）單劑量口服600mg聯(lián)合用藥時(shí)，受試者西格列汀的AUC值和Cmax值分別升高約29％和68％。西格列汀在研究中所觀察到的藥代動(dòng)力學(xué)變化沒有臨床意義。當(dāng)與環(huán)孢素A或其它p-糖蛋白抑制劑（例如酮康唑）聯(lián)合用藥時(shí)，不需要對本品的使用劑量進(jìn)行調(diào)整。

藥理作用

捷諾維是一類被稱為二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑的口服抗高血糖藥物，在2型糖尿病患者中可通過增加活性腸促胰島激素的水平而改善血糖控制。西格列汀能夠防止DPP-4水解腸促胰島激素，從而增加活性形式的GLP-1和GIP的血漿濃度。通過增加活性腸促胰島激素水平，西格列汀能夠以葡萄糖依賴的方式增加胰島素釋放并降低胰高糖素水平。對于存在高血糖癥的2型糖尿病患者，胰島素和胰高糖素水平發(fā)生的上述變化可降低糖化血紅蛋白A1c（HbA1c）并降低空腹血糖和餐后血糖水平。西格列汀的葡萄糖依賴性作用機(jī)制與磺酰脲類藥物的作用機(jī)制不同，即使在葡萄糖水平較低時(shí)，磺酰脲類藥物也可增加胰島素分泌，從而在2型糖尿病患者和正常受試者人體中導(dǎo)致低血糖。西格列汀是一種有效和高度選擇性的DPP-4酶抑制劑，在治療濃度下不會(huì)抑制與DPP-4密切相關(guān)的DPP-8或DPP-9。

藥代動(dòng)力學(xué)

對西格列汀藥代動(dòng)力學(xué)特征的研究已經(jīng)在健康受試者和2型糖尿病患者中廣泛地進(jìn)行。健康受試者口服給藥100mg劑量后，西格列汀吸收迅速，服藥1至4小時(shí)后血漿藥物濃度達(dá)峰值（Tmax中值）。西格列汀的血藥AUC與劑量成比例增加。健康志愿者單劑量口服100mg后，西格列汀的平均血藥AUC為8.52μM·hr，Cmax為950nM，表觀終末半衰期（t1/2）為12.4小時(shí)。服用西格列汀100mg達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)的血漿AUC與初次給藥相比增加約14％。個(gè)體自身和個(gè)體間西格列汀AUC的變異系數(shù)較小（5.8％和15.1％）。西格列汀在健康受試者和2型糖尿病患者中的藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)大體相似。吸收西格列汀的絕對生物利用度大約為87％。因?yàn)楸酒泛透咧静屯瑫r(shí)服用對藥代動(dòng)力學(xué)沒有影響，本品可以與或不與食物同服。分布健康受試者單劑靜脈注射西格列汀100mg，平均穩(wěn)態(tài)分布容積大約為198公升。西格列汀可逆性結(jié)合血漿蛋白的結(jié)合率較低（38％）。代謝西格列汀主要以原型從尿中排泄，代謝僅是次要的途徑。大約79％西格列汀是以原型從尿中排泄?？诜C]標(biāo)記的西格列汀后，從西格列汀的代謝產(chǎn)物中檢測到大約16％的放射活性。檢測到6種微量的代謝產(chǎn)物，且對于西格列汀抑制血漿DPP-4的活性沒有作用。體外試驗(yàn)證實(shí)了參與西格列汀少量代謝過程的主要酶是CYP3A4，及CYP2C8。排泄健康受試者口服[14C]標(biāo)記的西格列汀一周內(nèi)，由糞便（13％）或由尿（87％）中檢測出的放射性活性約100％。西格列汀口服給藥100mg表觀終末半衰期t1/2大約為12.4小時(shí)，腎清除率大約為350mL/min。西格列汀的排泄主要通過腎臟清除和腎小管的主動(dòng)分泌。西格列汀是人類有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)子-3（hOAT-3）的作用底物，hOAT-3可能參與腎臟對西格列汀清除。hOAT-3與西格列汀轉(zhuǎn)運(yùn)的臨床相關(guān)性未明。西格列汀也是一種p-糖蛋白的作用底物，p-糖蛋白可能也參與介導(dǎo)了腎臟對西格列汀的清除。然而，p-糖蛋白的抑制劑環(huán)孢霉素，并不會(huì)減少西格列汀的腎臟清除。特殊患者腎功能不全：一項(xiàng)單劑量、開放性的研究評估了本品50mg在不同程度慢性腎功能不全患者中的藥代動(dòng)力學(xué)，并與正常健康對照受試者比較。本研究包括的腎功能不全患者按照不同的肌酐清除率水平分為輕度（50至低于80mL/min）、中度（30至低于50mL/min）和重度（低于30mL/min），重度還包括終末期腎病（ESRD）進(jìn)行血液透析治療的患者。肌酐清除率通過測量24小時(shí)尿肌酐清除值計(jì)算或通過血清肌酐水平應(yīng)用Cockcroft-Gault公式估計(jì)：肌酐清除率=[140–年齡（歲）]x體重(kg){x0.85女性患者}[72x血清肌酐(mg/dL)]輕度腎功能不全的患者與對照的正常健康受試者相比，對西格列汀的血漿濃度影響沒有臨床意義。與對照的正常健康受試者相比，觀察到中度腎功能不全的患者西格列汀血漿AUC大約增加2倍；重度腎功能不全和終末期腎病正在進(jìn)行透析的患者，觀察到西格列汀血漿AUC大約增加4倍。西格列汀可以少量被透析清除（用藥后4小時(shí)開始透析，透析時(shí)間為3至4小時(shí)，大約13.5％被透析清除）。為了達(dá)到與正常腎功能患者相似的血漿濃度，建議對中、重度和終末期腎病需要透析的患者降低藥物劑量（見用法用量，腎功能不全患者”部分）肝功能不全：與作為對照的健康受試者相比，中度肝功能不全的患者（Child-Pugh積分7至9）單劑服用本品100mg后，西格列汀平均AUC和Cmax分別增加約21％和13％。這些差異沒有臨床意義。對于輕度或中度肝功能不全的患者，不需要對本品進(jìn)行劑量調(diào)整。目前尚沒有嚴(yán)重肝功能不全患者（Child-Pugh積分>9）的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)。然而，由于西格列汀主要通過腎清除，預(yù)計(jì)嚴(yán)重肝功能不全不會(huì)對西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響。老年患者：無需根據(jù)年齡調(diào)整劑量。依據(jù)對I期和II期的人群藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)分析的結(jié)果，年齡未對西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響。與年輕受試者相比，老年受試者（65歲至80歲）的西格列汀血漿濃度大約高19％。兒童：本品未在兒童患者中進(jìn)行臨床研究。性別：無需根據(jù)性別調(diào)整劑量。依據(jù)對I期藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和I期II期人群藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)分析的結(jié)果，性別未對西格列汀藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響。種族：無需根據(jù)種族調(diào)整劑量。依據(jù)對包括白種人、西班牙裔人、黑人、亞洲人和其他種族人群受試者的I期藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和I期II期人群藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的分析結(jié)果，種族未對西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響。體重指數(shù)（BMI）：無需根據(jù)體重指數(shù)調(diào)整劑量。依據(jù)對I期藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和I期II期人群藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的分析結(jié)果，體重指數(shù)未對西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響。2型糖尿病：2型糖尿病患者西格列汀藥代動(dòng)力學(xué)的結(jié)果與健康受試者基本相似。

藥物過量

在健康受試者中進(jìn)行的對照臨床研究中，本品單劑量給藥達(dá)800mg耐受性良好。僅在一項(xiàng)給藥劑量達(dá)800mg的研究中，觀察到心電圖QTc間期有輕微延長，這些變化沒有臨床意義。目前沒有劑量大于800mg的人體用藥經(jīng)驗(yàn)。在多劑給藥I期研究中，連續(xù)達(dá)10天服用本品達(dá)每日600mg和每日400mg達(dá)28天，未觀察到劑量相關(guān)的臨床不良反應(yīng)。在出現(xiàn)藥物服用過量時(shí)，采用通常的支持措施是合理的，例如從胃腸道中排出未被吸收的藥物，采用臨床監(jiān)測（包括獲取心電圖），以及如有必要可采用支持治療。西格列汀可少量經(jīng)透析清除。在臨床研究中，大約13.5％的藥物可以經(jīng)3至4小時(shí)的血液透析被清除。如果臨床情況需要，可以考慮延長血液透析時(shí)間。尚不清楚西格列汀是否能經(jīng)腹膜透析被清除。

貯藏

30°C以下保存。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

JX20130322

有效期

24個(gè)月

批準(zhǔn)文號(hào)

國藥準(zhǔn)字J20140095

生產(chǎn)企業(yè)

生產(chǎn)廠商（英文）MerckSharp&DohmeLtd. 分包裝企業(yè)名稱杭州默沙東制藥有限公司