歐唐寧5mg*7片

藥品名稱

通用名稱：利格列汀片 商品名稱：歐唐寧
英文名稱：LinagliptinTablets
漢語(yǔ)拼音：LiGeLieTingPian

成份

利格列汀。

性狀

本品為淺紅色圓形雙凸，斜邊薄膜衣片。一面凹刻BI公司標(biāo)準(zhǔn)，寧一面凹到“D5”除去包衣后顯白色或類(lèi)白色

適應(yīng)癥

利格列汀片是一種二肽肽酶-4(DPP-4)抑制劑適用作為2型糖尿病成年中膳食和運(yùn)動(dòng)的輔助治療改善血糖控制。

規(guī)格

5mg

用法用量

成人：推薦劑量為5mg，每日1次。本品可在每天的任意時(shí)間服用，餐時(shí)或非餐時(shí)均可服用。特殊人群：腎功能不全患者：腎功能不全患者不需要調(diào)整劑量。肝功能不全患者：肝功能不全患者不需要調(diào)整劑量。漏服：如果遺漏給藥，建議患者在下次服藥時(shí)不需服用雙倍劑量。

不良反應(yīng)

臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)　　因?yàn)榕R床試驗(yàn)的條件有很大的不同，因此在一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)率并不能直接與另一種藥物的臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率相比，可能也并不能反映臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率?！　』谑捻?xiàng)安慰劑對(duì)照的研究、一項(xiàng)活性藥物對(duì)照研究和一項(xiàng)重度腎功能不全患者中進(jìn)行的研究評(píng)價(jià)了利格列汀5mg，每日一次，在2型糖尿病患者中的安全性?！　≡诔掷m(xù)時(shí)間為18周和24周的三項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)和五項(xiàng)持續(xù)時(shí)間不到18周的補(bǔ)充的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，進(jìn)行了利格列汀5mg，每天一次，作為單藥治療的研究。在六項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中對(duì)利格列汀與其他降糖藥合用進(jìn)行了研究：兩項(xiàng)與二甲雙胍合用（治療持續(xù)時(shí)間為12周和24周）；一項(xiàng)與磺脲類(lèi)合用（治療持續(xù)時(shí)間為18周）；一項(xiàng)與二甲雙胍和磺脲類(lèi)合用（治療持續(xù)時(shí)間為24周）；一項(xiàng)與吡格列酮合用（治療持續(xù)時(shí)間為24周）；以及一項(xiàng)與胰島素合用（主要終點(diǎn)在24周）?！　≡?4項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的合并數(shù)據(jù)集中，在接受利格列?。╪=3625）的患者中有≥2％的患者發(fā)生并且比在接受安慰劑的患者（n=2176）更常見(jiàn)的不良事件見(jiàn)表1?！　±窳型〉牟涣际录目傮w發(fā)生率與安慰劑的相似。　　http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201408281638170873.jpg　　當(dāng)利格列汀與特定降糖藥合用時(shí)利格列汀5mg與安慰劑相比其他不良反應(yīng)的發(fā)生率為：利格列汀與磺脲類(lèi)合用時(shí)的尿路感染（3.1％比0％）和高甘油三酯血癥（2.4％比0％）；利格列汀與吡格列酮合用同時(shí)的高脂血癥（2.7％比0.8％）和體重增加（2.3％比0.8％）；利格列汀與基礎(chǔ)胰島素治療合用時(shí)的便秘（2.1％比1％）?！　≡谝豁?xiàng)比較利格列汀與格列美脲的對(duì)照研宄中，所有患者都同時(shí)接受了二甲雙胍，經(jīng)過(guò)104周的治療后，接受利格列汀治療的患者（n=776）中，報(bào)告的發(fā)生率≥5％并且高于接受磺脲類(lèi)的患者（n=775）的不良事件有背痛（9.1％比8.4％）、關(guān)節(jié)痛（8.1％比6.1％）、上呼吸道感染（8.0％比7.6％）、頭痛（6.4％比5.2％）、咳嗽（6.1％比4.9％）和四肢疼痛（5.3％比3.9％）?！　≡诮邮芾窳型≈委煹呐R床研究中報(bào)告的其他不良反應(yīng)有高敏反應(yīng)（例如蕁麻疹、血管性水腫、局部皮膚剝脫或支氣管高敏反應(yīng)）和肌痛。在臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中，在接受利格列汀治療的患者中，每暴露1萬(wàn)患者年有15.2例報(bào)告胰腺炎，相比接受對(duì)照治療（安慰劑和活性對(duì)照藥磺脲類(lèi)）的患者中每暴露1萬(wàn)患者年有3.7例報(bào)告。在利格列汀最后一次給藥后，另外報(bào)告了3例胰腺炎?！　　　≡诎参縿?duì)照的研究中，接受利格列汀5mg治療的2994名患者中，有199人（6.6％）報(bào)告了低血糖，而在1546名安慰劑治療的患者中，有56名患者（3.6％）報(bào)告。利格列汀單藥治療，或與二甲雙胍或吡格列酮合用時(shí)，低血糖的發(fā)生率與安慰劑是相似的。當(dāng)利格列汀聯(lián)合二甲雙胍和磺脲類(lèi)給藥時(shí)，792名患者中有181人（22.9％）報(bào)告了低血糖，而在263名接受安慰劑聯(lián)合二甲雙胍和磺脲類(lèi)的患者中，有39人（14.8％）報(bào)告?？偨Y(jié)的低血糖不良反應(yīng)是基于所有報(bào)告的低血糖，不需要同時(shí)獲得血糖測(cè)量值，或者說(shuō)，可能有些患者的血糖值是正常的。因此不能確定所有這些報(bào)告的事件反映的是真正的低血糖事件?！　≡诶窳型∨c穩(wěn)定劑量的胰島素聯(lián)合治療最長(zhǎng)至52周的研宄中（n=1261），在研究者報(bào)告的低血糖事件方面（定義為所有有癥狀的或無(wú)癥狀的自測(cè)血糖≤70mg/dL的事件)，利格列汀組（31.4％）和安慰劑組（32.9％）之間沒(méi)有顯著的差異。在同一時(shí)期內(nèi)，重度低血糖事件（定義為需要他人幫助并采用碳水化合物、胰高血糖素或其他復(fù)蘇措施）在接受利格列汀治療的患者中有11名（1.7％）報(bào)告，在接受安慰劑的患者中有7名（1.1％）報(bào)告。威脅生命或需要住院的事件在接受利格列汀治療的患者中有3名（0.5％）報(bào)告，在接受安慰劑的患者中有1名（0.2％）報(bào)告?！　　　≡?33名重度腎功能不全（經(jīng)評(píng)估的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）值<30ml/min）患者中比較了在原有的抗糖尿病治療基礎(chǔ)上增加利格列汀或安慰劑治療52周。在研究最初12周時(shí)期內(nèi)，原抗糖尿病背景治療需保持穩(wěn)定，包括胰島素、磺脲類(lèi)、格列奈類(lèi)和吡格列酮。在研究剩余的時(shí)期，允許調(diào)整抗糖尿病背景治療的劑量?！　∫话愣?，包括重度低血糖在內(nèi)的不良事件的發(fā)生率與其他利格列汀試驗(yàn)中報(bào)告的發(fā)生率相似。由于在最初12周背景降糖治療保持穩(wěn)定期間無(wú)癥狀的低血糖事件的發(fā)生率升高，導(dǎo)致觀察到低血糖的發(fā)生率較高（利格列汀63％，相比安慰劑為49％〕。10名接受利格列汀治療的患者（15％)和11名接受安慰劑的患者（17％）報(bào)告至少一次經(jīng)證實(shí)的癥狀性低血糖發(fā)作〔伴隨手指針刺血糖檢測(cè)值≤54mg/dL）。在同一時(shí)期，重度低血糖事件（定義為需要他人幫助并采用碳水化合物、胰高血糖素或其他復(fù)蘇措施）在接受利格列汀治療的患者中有3名（4.4％）報(bào)告，在接受安慰劑的患者中有3名（4.6％）報(bào)告。威脅生命或需要住院的事件在接受利格列汀治療的患者中有2名（2.9％）報(bào)告，在接受安慰劑的患者中有1名（1.5％）報(bào)告。　　通過(guò)平均eGFR和肌酐清除率測(cè)定的腎功能在52周治療期間與安慰劑組相比沒(méi)有改變。　　　　接受利格列汀5mg治療的患者中，實(shí)驗(yàn)室檢查的發(fā)現(xiàn)與接受安慰劑治療的患者是相似的。在利格列汀組更為常見(jiàn)，并且發(fā)生率超過(guò)安慰劑組≥1％的實(shí)驗(yàn)室值變化，有尿酸升高（安慰劑組1.3％，利格列汀組2.7％）。　　在接受利格列汀治療的患者中，沒(méi)有觀察到生命體征出現(xiàn)臨床顯著性的變化。

禁忌

禁用于對(duì)利格列汀有過(guò)敏史，諸如蕁麻疹、血管性水腫或支氣管高敏反應(yīng)的患者。

注意事項(xiàng)

一般信息　　本品不能用于治療1型糖尿病患者，也不能用于治療糖尿病性酮癥酸中毒?！　∨c已知會(huì)引起低血糖的藥物合用　　已知促胰島素分泌藥和胰島素會(huì)引起低血糖。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，利格列汀與促胰島素分泌藥（例如，磺脲類(lèi)）合用引起的低血糖發(fā)生率，高于安慰劑。在重度腎功能不全患者中利格列汀與胰島素合用會(huì)引起較高的低血糖的發(fā)生率。因此，與利格列汀合用時(shí)，需要較低劑量的促胰島素分泌藥或胰島素，從而減少低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。　　大血管的結(jié)果　　尚無(wú)臨床研究建立利格列汀或其他降糖藥能夠降低大血管風(fēng)險(xiǎn)的確切證據(jù)?！　?duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響　　未進(jìn)行過(guò)對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力影響的研宄。但是，應(yīng)提醒患者發(fā)生低血糖癥的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在和磺脲類(lèi)聯(lián)合使用的情況下。

兒童用藥

尚未建立本品在兒童患者中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。

老年患者用藥

老年患者無(wú)需調(diào)整劑量?！　≡?5項(xiàng)利格列汀的臨床試驗(yàn)中，共有4040名2型糖尿病患者接受了利格列汀5mg治療：1085名患者（27％）為65歲或以上，而131名患者（3％）為75歲或以上。在這些患者中，有2566名參加了12項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照研宄：591名（23％）為65歲或以上，82名（3％）為75歲或以上。在65歲及以上的患者和較年輕的患者之間，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)總體安全性或有效性的差異。因此對(duì)老年人群并無(wú)劑量調(diào)整建議。雖然利格列汀的臨床研宄中未發(fā)現(xiàn)老年和年輕患者之間的差異，但是不能排除某些老年個(gè)體會(huì)更為敏感的可能性。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期　　在大鼠和家兔中，進(jìn)行了生殖研究。但是，并沒(méi)有在妊娠婦女中進(jìn)行充分的、對(duì)照良好的研究。因?yàn)閯?dòng)物的生殖研宄并不是總能預(yù)測(cè)人類(lèi)的反應(yīng)，因此除非確有需要外，本品不得在妊娠期間使用。　　利格列汀在子代器官形成期給予孕鼠，劑量達(dá)30mg/kg，給予孕家兔，劑量達(dá)150mg/kg，并無(wú)致畸性，根據(jù)AUC暴露水平，約為臨床劑量的49和1943倍。在大鼠和家兔中，引起母體毒性的利格列汀劑量，在大鼠中（臨床劑量的1000倍），引起骨骼骨化的發(fā)育延遲以及大鼠的胚胎丟失略有增加；在家兔中（臨床劑量的1943倍），會(huì)引起胚胎吸收增加以及內(nèi)臟和骨骼變化?！　±窳型娜焉锏?天開(kāi)始，給予雌性大鼠直至哺乳第21天，在母體毒性劑量下（暴露水平>臨床劑量1000倍），會(huì)引起雄性和雌性后代的體重減輕以及身體和行為發(fā)育遲緩。大鼠暴露水平達(dá)臨床劑量的49倍，在后代中未觀察到功能、行為或生殖毒性?！　±窳型】诜o藥，在雌性大鼠和家兔中，能夠透過(guò)胎盤(pán)到達(dá)胎兒?！　〔溉槠凇　‖F(xiàn)有的動(dòng)物數(shù)據(jù)表明，利格列汀可以分泌到乳汁中，乳汁/血漿比為4：1。尚不明確該藥物是否會(huì)分泌到人乳汁中。因?yàn)樵S多藥物都會(huì)在人乳汁中分泌，故當(dāng)哺乳的婦女接受利格列汀給藥時(shí)必須非常小心。

藥物相互作用

藥物相互作用的體外評(píng)估 利格列汀是CYP同功酶CYP3A4的弱到中等抑制劑，但是對(duì)其他CYP同功酶并無(wú)抑制，也不是CYP同功酶的誘導(dǎo)劑，包括：CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和4A11。　　利格列汀是一種P-糖蛋白（P-gp）底物，在高濃度下，可以抑制P-糖蛋白介導(dǎo)的地高辛轉(zhuǎn)運(yùn)。根據(jù)這些結(jié)果以及體內(nèi)藥物相互作用研究，認(rèn)為利格列汀在治療濃度下，不太可能與其他P-gp底物發(fā)生相互作用。　　藥物相互作用的體內(nèi)評(píng)估　　CYP3A4或P-gp的誘導(dǎo)劑（例如，利福平）會(huì)使利格列汀的暴露水平降低到亞治療水平，很可能會(huì)降至無(wú)效的濃度。對(duì)于需要使用這類(lèi)藥物的患者，強(qiáng)烈建議替換利格列汀。體內(nèi)研究表明，與CYP3A4、CYP2C9、CYP2C8、P-糖蛋白的底物和有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OCT）發(fā)生藥物相互作用的傾向性較低。根據(jù)描述的藥代動(dòng)力學(xué)研宄的結(jié)果，沒(méi)有利格列汀的劑量調(diào)整建議。

藥物過(guò)量

如果發(fā)生利格列汀過(guò)量，即刻至醫(yī)院就診。還應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的臨床情況采取常用的支持措施（例如，清除胃腸道中未吸收的藥物，進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)，以及支持性治療）。利格列汀不太可能可以通過(guò)血液透析或腹膜透析清除。　　在健康受試者中開(kāi)展的對(duì)照試驗(yàn)中，利格列汀單次給藥劑量達(dá)600mg（相當(dāng)于推薦日劑量的120倍），沒(méi)有與藥物劑量相關(guān)的臨床不良藥物反應(yīng)。在人類(lèi)中沒(méi)有600mg以上劑量的使用經(jīng)驗(yàn)。

臨床試驗(yàn)

進(jìn)行了利格列汀單藥以及與二甲雙胍、格列美脲、吡格列酮和胰島素聯(lián)合治療的研究。　　在10項(xiàng)評(píng)價(jià)利格列汀控制血糖療效的雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床有效性研宄中，總計(jì)有3648名2型糖尿病患者被隨機(jī)化，接受了至少12周的利格列汀暴露。在這些研宄中，總的民族/種族分布約為白人69％，亞洲人29％，黑人2.5％，其中包括西班牙裔/拉丁裔16％。52％的患者為男性?；颊叩目傮w平均年齡為57歲（范圍為20～91歲）。此外，在1551名二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，進(jìn)行了一項(xiàng)為期104周的活性藥物（格列美脲）對(duì)照的研究，以及在133名有重度慢性腎功能不全（eGFR<30ml/min）的2型糖尿病患者中進(jìn)行了一項(xiàng)為期52周的安慰劑對(duì)照的研究。　　在2型糖尿病患者中，利格列汀治療能使糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG），以及餐后2小時(shí)血糖（PPG）較安慰劑產(chǎn)生臨床顯著性的改善。　　與二甲雙胍和一種磺脲類(lèi)進(jìn)行聯(lián)合治療（二甲雙胍和磺脲類(lèi)聯(lián)合治療基礎(chǔ)上加用利格列?。　】偣灿?058名2型糖尿病患者參加了一項(xiàng)為期24周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，旨在評(píng)價(jià)利格列汀聯(lián)合一種磺脲類(lèi)和二甲雙胍的有效性。在這項(xiàng)研究中，患者最常用的磺脲類(lèi)藥物為：格列美脲（31％），格列本脲（31％）和格列齊特（26％）。接受磺脲類(lèi)和二甲雙胍治療的患者被隨機(jī)分組，接受利格列汀5mg或安慰劑添加治療，均為每天給藥一次。在研究期間未能達(dá)到特定血糖控制目標(biāo)的患者將接受吡格列酮補(bǔ)救治療。測(cè)定的血糖終點(diǎn)包括HbA1c和FPG。　　與安慰劑相比，利格列汀與一種磺脲類(lèi)和二甲雙胍合用，能使HbA1c和FPG產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的改善（表4）。在整個(gè)研究人群中（接受利格列汀合并磺脲類(lèi)和二甲雙胍的患者），HbA1c相對(duì)于安慰劑較基線的平均降低0.6％，F(xiàn)PG降低為13mg/dL。接受利格列汀5mg治療的患者有5.4％、接受安慰劑治療的患者有13％需要補(bǔ)救治療。兩個(gè)組間體重相對(duì)于基線的變化沒(méi)有顯著差異。 腎功能不全　　 總共有133名2型糖尿病患者參加了一項(xiàng)為期52周的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，旨在評(píng)價(jià)利格列汀在同時(shí)患有2型糖尿病和重度慢性腎功能不全患者中的有效性和安全性。估計(jì)的[基于MDRD公式]GFR值min的患者有資格參加研究。根據(jù)基線HbA1c值（≤8％或>8％）和背景抗糖尿病治療（胰島素或任何與胰島素的合并治療、磺脲類(lèi)或格列奈類(lèi)作為單藥治療和吡格列酮或任何其他非DPP-4抑制劑的藥物）進(jìn)行分層隨機(jī)。在研究的最初12周，背景抗糖尿病治療保持穩(wěn)定，包括胰島素、磺脲類(lèi)、格列奈類(lèi)和吡格列酮。在研究剩下的時(shí)期，允許調(diào)整抗糖尿病背景治療的劑量。在試驗(yàn)的基線時(shí)，62.5％的患者接受胰島素單獨(dú)治療作為背景糖尿病治療，12.5％的患者接受磺脲類(lèi)單獨(dú)治療?！　≈委?2周后，根據(jù)使用末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)（LOCF）的分析，利格列汀5mg與安慰劑相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的HbA1c的改善，與安慰劑相比經(jīng)校正的平均改變?yōu)?0.6％（95％置信區(qū)間為-0.9，-0.3）。在最初12周之后，允許對(duì)抗糖尿病背景治療進(jìn)行調(diào)整，療效可維持52周，基于使用LOCF的分析，與安慰劑相比經(jīng)校正的HbA1c相對(duì)基線的平均改變?yōu)?0.7％（95％置信區(qū)間為-1.0，-0.4）。

藥理毒理

藥理作用　　利格列汀是二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑，DPP-4能夠降解腸促胰島素激素樣多肽-1（GLP-1）以及葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）。利格列汀能夠升高活性腸促胰島素激素的濃度，以葡萄糖依賴性的方式刺激胰島素釋放，降低循環(huán)中的胰高血糖素水平?！　∵@兩種腸促胰島素激素都參與了葡萄糖穩(wěn)態(tài)的生理調(diào)節(jié)。一天中腸促胰島素分泌維持較低的基礎(chǔ)水平，進(jìn)餐后立即升高。在葡萄糖水平正?；蛏叩臈l件下，GLP-1和GIP能增加胰腺β-細(xì)胞胰島素的生物合成和分泌。此外，GLP-1還能減少胰腺α細(xì)胞的胰高血糖素分泌，肝葡萄糖排出量減少?！　∷幮W(xué)　　利格列汀能與DPP-4進(jìn)行可逆的結(jié)合，從而升高腸促胰島素激素濃度。利格列汀促進(jìn)胰島素的分泌作用呈葡萄糖依賴性，同時(shí)能減少胰高血糖素分泌，從而更好的調(diào)節(jié)體內(nèi)的葡萄糖平衡。在體外，利格列汀在接近治療暴露水平下，能夠選擇性地與DPP-4結(jié)合，選擇性地抑制DPP-4，但是并不抑制DPP-8或DPP-9活性?！　　　≡谝豁?xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照、4-治療組交叉的研究中，36名健康受試者接受利格列汀5mg，利格列汀100mg（推薦劑量的20倍），莫西沙星和安慰劑給藥。在推薦劑量5mg或100mg劑量，均未觀察到QTc的升高。在100mg劑量，利格列汀的峰血漿濃度水平大約是5mg劑量給藥后峰濃度的38倍。　　毒理研究　　遺傳毒性　　利格列汀Ames試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性?！　∩扯拘浴　≡诖笫笊εc早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，利格列汀劑量為10、30、240mg/kg（暴露量約為臨床劑量5mg/天的943倍），未見(jiàn)對(duì)早期胚胎發(fā)育、交配、生育力以及受孕的不良影響?！　　　〈笫?年致癌性試驗(yàn)中，利格列汀劑量為6、18和60mg/kg（高劑量暴露量約為臨床劑量的418倍），未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加。小鼠2年致癌性試驗(yàn)中，利格列汀劑量為8、25、80mg/kg，雄性動(dòng)物與雌性動(dòng)物在劑量分別高達(dá)80mg/kg或25mg/kg（暴露量分別約為臨床劑量的35、270倍）未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加，但雌性小鼠在劑量為80mg/kg（暴露量約為臨床劑量的215倍）時(shí)可見(jiàn)淋巴瘤發(fā)生率增加。

藥代動(dòng)力學(xué)

在健康受試者和2項(xiàng)糖尿病患者中，研究了利格列汀藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)。健康受試者單次口服5mg劑量后，血漿峰濃度大約在給藥后1.5小時(shí)（Tmax）發(fā)生；平均血漿曲線下面積（AUC）為139nmol·h/L，最大血漿濃度（Cmax）為8.9nmol/L。利格列汀的血漿濃度以至少二相的方式消除，終末半衰期較長(zhǎng)（>100小時(shí)），這與利格列汀與DPP-4進(jìn)行可飽和的結(jié)合有關(guān)。半衰期較長(zhǎng)并不會(huì)引起藥物的蓄積。經(jīng)過(guò)5mg劑量利格列汀多次口服可以確定，利格列汀蓄積的有效半衰期約為12個(gè)小時(shí)。每日給藥1次以后，5mg利格列汀在第3次給藥以后達(dá)到了穩(wěn)態(tài)血藥濃度，在穩(wěn)態(tài)時(shí)達(dá)到的Cmax和AUC與第一次給藥相比，增加了1.3倍。利格列汀AUC的受試者自身變異系數(shù)和受試者間變異系數(shù)都較?。ǚ謩e為12.6％和28.5％）。在1～10mg劑量范圍內(nèi)，利格列汀的血漿AUC以低于劑量比例的方式增加。利格列汀在健康受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)通常與2型糖尿病患者相似?！　　　?利格列汀的絕對(duì)生物利用度約為30％。高脂餐能使Cmax降低15％，使AUC增加4％；這一效應(yīng)并無(wú)臨床相關(guān)性。利格列汀可以在進(jìn)食或空腹條件下服用?！　　　?健康受試者單次靜脈注射5mg利格列汀后穩(wěn)態(tài)的表觀分布容積均值約為1110升，這表明利格列汀在組織中有廣泛的分布。利格列汀的血漿蛋白結(jié)合率呈濃度依賴性，血漿蛋白結(jié)合率從1nmol/L時(shí)的99％左右降至≥30nmol/L時(shí)的75％?89％，這表明結(jié)合DPP-4的飽和度隨著利格列汀濃度的增加而升高。在DPP-4完全飽和的高濃度時(shí)，仍有70％?80％的利格列汀與血漿蛋白結(jié)合，因此血漿中有30％?20％的利格列汀處于非結(jié)合狀態(tài)。具有腎或肝功能不全的患者血漿結(jié)合未受影響。　　口服給藥后，大部分（約90％）的利格列汀以原型排泄，表明代謝是次要的消除途徑。吸收的利格列汀有一小部分代謝為無(wú)藥理學(xué)活性的代謝產(chǎn)物，其穩(wěn)態(tài)暴露水平為利格列汀的13.3％。　　　　 健康受試者口服[14C]利格列汀后，在4天給藥期間內(nèi)，大約有85％的放射性通過(guò)腸肝系統(tǒng)（80％）或尿液（5％）消除。穩(wěn)態(tài)時(shí)的腎清除約為70mL/min。　　　　腎功能不全　　進(jìn)行了一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的藥代動(dòng)力學(xué)研究，評(píng)價(jià)利格列汀5mg劑量在患有不同程度的慢性腎功能不全男性和女性患者中的藥代動(dòng)力學(xué)。此項(xiàng)研宄納入6名腎功能正常（肌酐清除率[CrCl]≥80ml/min)的健康受試者，6名輕度腎功能不全2型糖尿病患者（CrCl：50至<80ml/min），6名中度腎功能不全患者（30至<50ml/min），10名重度腎功能不全（<30ml/min）的2型糖尿病患者，以及11名腎功能正常的患者。通過(guò)測(cè)量24小時(shí)尿肌酐清除率測(cè)量肌酐清除率，或者根據(jù)Cockcroft-Gault公式用血清肌酐進(jìn)行估算?！　≡诜€(wěn)態(tài)時(shí)，輕度腎功能不全患者的利格列汀暴露水平與健康受試者具有可比性?！　≡谥卸饶I功能不全患者中，穩(wěn)態(tài)時(shí)利格列汀的暴露量高于健康受試者（AUCζ,ss增加了71％，Cmax增加46％）。暴露水平的增高并未伴隨著蓄積半衰期、終末半衰期的延長(zhǎng)或蓄積系數(shù)的增加。利格列汀的腎排泄低于給藥劑量的5％，不受腎功能降低的影響。　　重度腎功能不全的2型糖尿病患者，穩(wěn)態(tài)暴露水平比腎功能正常的2型糖尿病患者增加了大約40％（AUCζ,ss增加42％，Cmax增加35％）。對(duì)于兩個(gè)2型糖尿病組，腎排泄均低于給藥劑量的7％?！　∪后w藥代動(dòng)力學(xué)分析的結(jié)果進(jìn)一步支持了這些發(fā)現(xiàn)?！　「喂δ懿蝗　≡谳p度肝功能不全（Child-Pugh分類(lèi)A）的患者中，利格列汀的穩(wěn)態(tài)暴露水平（AUCζ,ss）比健康受試者低大約25％，Cmax大約36％。在中度肝功能不全（Child-Pugh分類(lèi)B）的患者中，利格列汀的AUCζ,ss比健康受試者低大約14％，Cmax低大約8％。在重度肝功能不全（Child-Pugh分類(lèi)C）的患者中，利格列汀的AUCζ,ss與健康受試者具有可比性，Cmax低大約23％。在肝功能不全的患者中，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的降低并未導(dǎo)致對(duì)抑制的降低?！　◇w重指數(shù)（BMI）/體重　　無(wú)需根據(jù)BMI/體重進(jìn)行劑量調(diào)整。根據(jù)一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，BMI/體重對(duì)利格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有臨床意義上的影響。性別　　 無(wú)需根據(jù)性別進(jìn)行劑量調(diào)整。根據(jù)一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，性別對(duì)利格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有臨床意義上的影響?！　?老年人　　 根據(jù)一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，年齡對(duì)利格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有臨床意義上的影響。　　兒童　　尚未對(duì)利格列汀在兒童患者中的藥代動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行研究。　　種族　　無(wú)需根據(jù)種族進(jìn)行劑量調(diào)整。根據(jù)現(xiàn)有的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，種族對(duì)利格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有臨床意義上的影響，其中包括了白人、西班牙人、黑人和亞裔患者。

貯藏

密封，陰涼。

包裝

5mg*7片/盒。

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字J20171087

生產(chǎn)企業(yè)

生產(chǎn)廠家：BoehringerIngelheimRoxaneInc. 分包裝企業(yè)名稱：上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司