安達(dá)唐10mg*14片

藥品名稱

通用名稱：達(dá)格列凈片 商品名稱：安達(dá)唐
英文名稱：DapagliflozinTablets
漢語拼音：DageliejingPian

成份

活性成份：達(dá)格列凈。 化學(xué)名稱：(1S)-1,5-酐-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇,與(2S)-1,2-丙二醇的水合物(1:1:1)。 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C21H25ClO6.C3H8O2.H2O 分子量：502.98；408.87(達(dá)格列凈)

性狀

5mg規(guī)格：黃色、雙凸、圓形薄膜衣片，一面刻有“5”，另一面刻有“1427”。 10mg規(guī)格：黃色、雙凸、菱形薄膜衣片，一面刻有“10”，另一面刻有“1428”。

適應(yīng)癥

在飲食和運(yùn)動基礎(chǔ)上，本品可作為單藥治療用于2型糖尿病成人患者改善血糖控制。 重要的使用限制 本品不適用于治療1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒。

規(guī)格

(1)5mg；(2)10mg(以C21H25ClO6計)。

用法用量

每天1次，每次10mg

不良反應(yīng)

重要不良反應(yīng)描述見如下及說明書相應(yīng)部分(參見注意事項)： .低血壓 .酮癥酸中毒 .急性腎損傷和腎功能損害 .尿膿毒癥和腎盂腎炎 .與胰島素和胰島素促泌劑合用引起低血糖 .生殖器真菌感染 .低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高 .膀胱癌 臨床試驗 因臨床試驗實施的條件大不相同，一種藥物臨床試驗中觀測到的不良反應(yīng)發(fā)生率無法與另一種藥物臨床試驗中觀測到的發(fā)生率直接比較，并且無法反映臨床實踐中觀測到的發(fā)生率。 匯總12項安慰劑對照研究中達(dá)格列凈5mg和10mg的數(shù)據(jù)(匯總組I) 表1數(shù)據(jù)來自12項為期12至24周安慰劑對照研究。包括4項達(dá)格列凈單藥治療研究以及另外8項研究中達(dá)格列凈聯(lián)合基礎(chǔ)抗糖尿病治療或與二甲雙胍聯(lián)合治療。 這些數(shù)據(jù)反映了2338例平均服用達(dá)格列凈時間達(dá)21周的患者的暴露量?；颊呓邮馨参縿?N=1393)、達(dá)格列凈5mg(N=1145)或達(dá)格列凈10mg(N=1193)，每日一次。該人群平均年齡55歲，其中2％在75歲以上。該人群50％為男性；81％為白人，14％為亞洲人，3％為黑人或非裔美國人?；€時，該人群糖尿病病史平均達(dá)6年，平均糖化血紅蛋白 (HbA1c)為8.3％，其中21％已發(fā)現(xiàn)糖尿病微血管并發(fā)癥?；€時92％的患者腎功能正?；蜉p度腎功能不全，8％的患者中度腎功能不全(平均eGFR為86mL/min/1.73m2)。達(dá)格列凈常見不良反應(yīng)見表1。這些不良反應(yīng)在基線時未發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈組比安慰劑組更常見，達(dá)格列凈5mg或達(dá)格列凈10mg治療患者中2％以上出現(xiàn)這些不良反應(yīng)。 表1：安慰劑對照研究中≥2％達(dá)格列凈治療患者報告的不良反應(yīng) 不良反應(yīng)患者百分比％匯總12項安慰劑對照研究安慰劑N=1393達(dá)格列凈5mgN=1145達(dá)格列凈10mgN=1193 女性生殖器真菌感染11.58.46.9 鼻咽炎6.26.66.3 尿路感染23.75.74.3 背痛3.23.14.2 排尿增加31.72.93.8 男性生殖器真菌感染40.32.82.7 惡心2.42.82.5 流感2.32.72.3 血脂異常1.52.12.5 便秘1.52.21.9 排尿不適0.71.62.1 肢體疼痛1.42.01.7 1.女性生殖器真菌感染包括以下不良反應(yīng)，按發(fā)生頻率列出：外陰陰道真菌感染、陰道感染、外陰陰道念珠菌病、外陰陰道炎、生殖器感染、生殖器念珠菌病、真菌性生殖器感染、外陰炎、泌尿生殖道感染、外陰膿腫和細(xì)菌性陰道炎。(各組女性患者數(shù)：安慰劑組=677、達(dá)格列凈5mg組=581、達(dá)格列凈10mg組=598)。 2.尿路感染包括以下不良反應(yīng)，按報告的發(fā)生頻率列出：尿路感染、膀胱炎、埃希氏菌尿路感染、泌尿生殖道感染、腎盂腎炎、膀胱三角區(qū)炎、尿道炎、腎感染、前列腺炎。 3.排尿增加包括以下不良反應(yīng)，按報告的發(fā)生頻率列出：尿頻、多尿和尿量增加。 4.男性生殖器真菌感染包括以下不良反應(yīng)，按發(fā)生頻率列出：龜頭炎、真菌性生殖器感染、念珠菌性龜頭炎、生殖器念珠菌病、男性生殖器感染、陰莖感染、龜頭包皮炎、感染性龜頭包皮炎、生殖器感染、包皮炎。(各組男性患者數(shù)：安慰劑組=716、達(dá)格列凈5mg組=564、達(dá)格列凈10mg組=595)。 匯總關(guān)于達(dá)格列凈10mg的13項安慰劑對照研究(匯總組II)在一項大型安慰劑對照研究匯總分析中評價達(dá)格列凈10mg的安全性和耐受性。該匯總分析共納入13項安慰劑對照研究，包括3項單藥治療研究、9項聯(lián)合基礎(chǔ)抗糖尿病治療的研究以及1項與二甲雙胍起始聯(lián)合研究。13項研究中，共2360例患者使用達(dá)格列凈10mg治療，每日一次，平均暴露時間22周。該人群平均年齡59歲，其中4％在75歲以上。該人群58％為男性，84％為白人，9％為亞洲人，3％為黑人或非裔美國人?；€時，該人群糖尿病病史平均達(dá)9年，平均HbA1c為8.2％，其中30％已發(fā)現(xiàn)微血管病變。基線時88％的患者腎功能正?；蜉p度腎功能不全，11％的患者中度腎功能不全(平均eGFR為82mL/min/1.73m2)。在該匯總分析中，不良事件的總體發(fā)生率在達(dá)格列凈10mg治療患者中為60.0％，在安慰劑組中為55.7％。因不良事件而中止治療的患者在達(dá)格列凈10mg組中為4.3％，在安慰劑組中為3.6％。服用達(dá)格列凈10mg治療患者中最常報告的導(dǎo)致中止用藥且至少3例患者報告的事件包括腎功能損害(0.8％)、肌酐清除率下降(0.6％)、血肌酐升高(0.3％)、尿路感染(0.2％)以及外陰陰道真菌感染(0.1％)。 血容量不足 達(dá)格列凈可引起滲透性利尿，從而導(dǎo)致血管內(nèi)血容量減少。匯總12項和13項短期、安慰劑對照研究中與血容量不足相關(guān)的不良反應(yīng)(包括脫水、低血容量、體位性低血壓或低血壓報告)，見表2(參見注意事項)。 表2：達(dá)格列凈臨床研究中的血容量不足1不良反應(yīng) 匯總12項安慰劑對照研究匯總13項安慰劑對照研究安慰劑達(dá)格列凈5mg達(dá)格列凈10mg安慰劑達(dá)格列凈10mg 總?cè)巳篘至少發(fā)生一例事件的患者(％)N=13935(0.4％)N=11457(0.6％)N=11939(0.8％)N=229517(0.7％)N=236027(1.1％) 患者亞組n 正在服用髓袢利尿劑的患者至少發(fā)生一例事件的患者(％)n=551(1.8％)n=400n=313(9.7％)n=2674(1.5％)n=2366(2.5％) eGFR≥30且<60mL/min/1.73m2的中度腎功能不全患者至少發(fā)生一例事件的患者(％)n=1072(1.9％)n=1071(0.9％)n=891(1.1％)n=2684(1.5％)n=2655(1.9％) ≥65歲患者n=276n=216n=204n=711n=665 匯總12項安慰劑對照研究匯總13項安慰劑對照研究安慰劑達(dá)格列凈5mg達(dá)格列凈10mg安慰劑達(dá)格列凈10mg 至少發(fā)生一例事件的患者(％)1(0.4％)1(0.5％)3(1.5％)6(0.8％)11(1.7％) 1.血容量不足包括脫水、低血容量、體位性低血壓或低血壓報告。 腎功能損害 使用達(dá)格列凈會導(dǎo)致血清肌酐升高和eGFR下降(見表3)?；€腎功能正?；蜉p度不全的患者，第24周時血清肌酐和eGFR恢復(fù)至基線值。腎臟相關(guān)不良反應(yīng)包括腎衰竭和血肌酐升高，在達(dá)格列凈治療患者中更常見(見表4)。老年患者和腎功能不全患者更容易發(fā)生上述不良反應(yīng)(見表4)。在中度腎功能不全患者(eGFR≥30且<60mL/min/1.73m2)中觀察到eGFR持續(xù)下降。 表3：匯總12項安慰劑對照研究和中度腎功能不全研究中達(dá)格列凈相關(guān)的血清 肌酐和eGFR變化匯總12項安慰劑對照研究安慰劑N=1393達(dá)格列凈5mgN=1145達(dá)格列凈10mgN=1193基線平均值血清肌酐(mg/dL)0.8530.8600.847eGFR(mL/min/1.73m2)86.085.386.7第1周變化血清肌酐(mg/dL)-0.0030.0290.041eGFR(mL/min/1.73m2)0.4-2.9-4.1第24周變化血清肌酐(mg/dL)-0.005-0.0010.001eGFR(mL/min/1.73m2)0.80.80.3中度腎功能不全研究安慰劑N=84達(dá)格列凈5mgN=83達(dá)格列凈10mgN=85基線平均值血清肌酐(mg/dL)1.461.531.52eGFR(mL/min/1.73m2)45.644.243.9第1周變化血清肌酐(mg/dL)0.010.130.18eGFR(mL/min/1.73m2)0.5-3.8-5.5第24周變化血清肌酐(mg/dL)0.020.080.16eGFR(mL/min/1.73m2)0.03-4.0-7.4第52周變化血清肌酐(mg/dL)0.100.060.15eGFR(mL/min/1.73m2)-2.6-4.2-7.3表4：至少發(fā)生1例腎損害相關(guān)不良反應(yīng)的患者比例匯總6項安慰劑對照研究(長達(dá)104周)1匯總9項安慰劑對照研究(長達(dá)104周)2基線特征安慰劑達(dá)格列凈5mg達(dá)格列凈10mg安慰劑達(dá)格列凈10mg總?cè)巳簄=785n=767n=859n=1956n=2026匯總6項安慰劑對照研究(長達(dá)104周)1匯總9項安慰劑對照研究(長達(dá)104周)2基線特征安慰劑達(dá)格列凈5mg達(dá)格列凈10mg安慰劑達(dá)格列凈10mg至少發(fā)生一例事件的患者(％)13(1.7％)14(1.8％)16(1.9％)82(4.2％)136(6.7％)65歲及65歲以上至少發(fā)生一例事件的患者(％)n=1904(2.1％)n=1625(3.1％)n=1596(3.8％)n=65552(7.9％)n=62087(14.0％)eGFR≥30且<60mL/min/1.73m2至少發(fā)生一例事件的患者(％)n=775(6.5％)n=887(8.0％)n=759(12.0％)n=24940(16.1％)n=25171(28.3％)65歲及65歲以上和eGFR≥30且<60mL/min/1.73m2至少發(fā)生一例事件的患者(％)n=412(4.9％)n=433(7.0％)n=354(11.4％)n=14127(19.1％)n=13447(35.1％) 1.來自12項具有長期延長期的安慰劑對照研究的亞組患者。 2.來自13項具有長期延長期的安慰劑對照研究的亞組患者。 在一項中度腎功能不全患者(eGFR范圍為30至低于60mL/min/1.73m2)研究中評估達(dá)格列凈的安全性(參見臨床試驗)。該研究顯示13例患者發(fā)生骨折，治療期長達(dá)104周。安慰劑組無患者發(fā)生骨折，達(dá)格列凈5mg組5例和達(dá)格列凈10mg組8例。其中8例患者的基線eGFR在30至45mL/min/1.73m2。11例患者在前52周報告骨折，關(guān)于骨折解剖部位，無明顯規(guī)律。 低血糖 低血糖發(fā)生頻率按研究總結(jié)見表5，達(dá)格列凈與磺脲類藥物或胰島素合用時低血糖更常見(參見注意事項)。 表5：對照臨床研究中重度1和輕度2低血糖的發(fā)生率 安慰劑/活性對照達(dá)格列凈5mg達(dá)格列凈10mg單藥治療1(24周)N=75N=64N=70重度[n(％)]000輕度[n(％)]000聯(lián)合二甲雙胍1(24周)N=137N=137N=135重度[n(％)]000輕度[n(％)]02(1.5)1(0.7)二甲雙胍基礎(chǔ)上與格列吡嗪的活性對照(52周)N=408–N=406重度[n(％)]3(0.7)–0輕度[n(％)]147(36.0)–7(1.7)聯(lián)合格列美脲1(24周)N=146N=145N=151重度[n(％)]000輕度[n(％)]3(2.1)8(5.5)9(6.0)聯(lián)合二甲雙胍和磺脲類(24周)N=109-N=109重度[n(％)]0-0安慰劑/活性對照達(dá)格列凈5mg達(dá)格列凈10mg輕度[n(％)]4(3.7)-14(12.8)聯(lián)合吡格列酮1(24周)N=139N=141N=140重度[n(％)]000輕度[n(％)]03(2.1)0聯(lián)合DPP4抑制劑(24周)N=226–N=225重度[n(％)]0–1(0.4)輕度[n(％)]3(1.3)–4(1.8)聯(lián)合胰島素伴或不伴其他OAD3(24周)N=197N=212N=196重度[n(％)]1(0.5)1(0.5)1(0.5)輕度[n(％)]67(34.0)92(43.4)79(40.3) 1.重度低血糖發(fā)作是指因意識或行為重度受損而需要外部(第三方)援助的癥狀性發(fā) 作，毛細(xì)血管或血糖值<54mg/dL，且給予葡萄糖或胰高血糖素后立即恢復(fù)。 2.輕度低血糖發(fā)作是指癥狀性發(fā)作，毛細(xì)血管或血糖測量值<63mg/dL，不管是否需 要外部幫助；或無癥狀的毛細(xì)血管或血糖測量值<63mg/dL，但不符合重度發(fā)作。 3.OAD=口服降糖治療。 生殖器真菌感染 生殖器真菌感染更常見于達(dá)格列凈治療組。12項安慰劑對照研究匯總顯示，安慰劑組0.9％患者報告生殖器真菌感染，而達(dá)格列凈5mg組和達(dá)格列凈10mg組分別有5.7％和4.8％。因生殖器感染而中止研究的安慰劑治療患者和達(dá)格列凈10mg治療患者比例分別為0％和0.2％。女性報告感染事件頻率高于男性(見表1)。最常見的生殖器真菌感染包括女性外陰陰道真菌感染和男性龜頭炎。具有生殖器真菌感染史的患者相對既往無此類感染史患者在研究期間更容易發(fā)生生殖器真菌感染(相應(yīng)的安慰劑、達(dá)格列凈5mg和達(dá)格列凈10mg組發(fā)生率分別為10.0％、23.1％和25.0％對0.8％、5.9％和5.0％)。 超敏反應(yīng) 達(dá)格列凈治療組有報告超敏反應(yīng)(如血管性水腫、蕁麻疹、超敏)。臨床研究中，0.2％對照藥治療患者和0.3％達(dá)格列凈治療患者報告了嚴(yán)重過敏反應(yīng)、重度皮膚不良反應(yīng)和血管性水腫。若出現(xiàn)超敏反應(yīng)，應(yīng)停用達(dá)格列凈；并按照標(biāo)準(zhǔn)療法治療，監(jiān)測直至體征和癥狀恢復(fù)。 實驗室檢查 紅細(xì)胞壓積升高 匯總13項安慰劑對照研究顯示，達(dá)格列凈治療患者的平均紅細(xì)胞壓積值自第1周至第16周相對基線持續(xù)增加，且在第16周觀察到相對基線最大平均差異。第24周時，安慰劑組和達(dá)格列凈10mg組紅細(xì)胞壓積相對基線平均差異分別為-0.33％和2.30％。第24周時，0.4％安慰劑治療患者和1.3％達(dá)格列凈10mg治療患者報告紅細(xì)胞壓積值>55％。 血清無機(jī)磷升高 匯總13項安慰劑對照研究顯示，達(dá)格列凈治療患者與安慰劑治療患者相比，第24周平均血清磷水平相對基線升高(分別為平均增加0.13和-0.04mg/dL)。第24周時，有明顯實驗室檢查異常的高磷血癥(17～65歲：≥5.6mg/dL；≥66歲：≥5.1mg/dL)的患者比例在達(dá)格列凈組更高(安慰劑和達(dá)格列凈10mg組分別為0.9％和1.7％)。 低密度脂蛋白膽固醇升高 匯總13項安慰劑對照研究顯示，與安慰劑治療患者相比，達(dá)格列凈治療患者平均血脂水平有相對基線的變化。安慰劑組和達(dá)格列凈10mg組的第24周總膽固醇相對基線變化分別為0.0％和2.5％；第24周LDL-C相對基線變化分別為-1.0％和2.9％。 上市后經(jīng)驗 在本品上市后使用的過程中，報告了其它的不良反應(yīng)。這些反應(yīng)來自未知數(shù)量人群的自發(fā)報告，因此無法確切估計其發(fā)生頻率或判定是否與藥物暴露存在因果關(guān)系。 .酮癥酸中毒(參見注意事項) .急性腎損傷和腎功能損害(參見注意事項) .尿膿毒癥和腎盂腎炎(參見注意事項)

禁忌

.對本品有嚴(yán)重超敏反應(yīng)史者禁用(參見不良反應(yīng))。 .重度腎損害(eGFR低于30mL/min/1.73m2)、終末期腎病(ESRD)或需要透析的患者禁用(參見注意事項)。

注意事項

低血壓 達(dá)格列凈可導(dǎo)致血管內(nèi)體積收縮。采用本品開始治療后會發(fā)生癥狀性低血壓(參見不良反應(yīng))，尤其是腎功能不全患者(eGFR低于60mL/min/1.73m2)、老年患者或正在服用髓袢利尿劑的患者。具有以上一種或多種特征的患者在開始本品治療前，應(yīng)評估并糾正血容量狀態(tài)。治療期間應(yīng)監(jiān)測低血壓體征和癥狀。 酮癥酸中毒 已在上市后監(jiān)測中識別到接受鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑(包括達(dá)格列凈)的1型和2型糖尿病患者出現(xiàn)酮癥酸中毒的報告,酮癥酸中毒是一種嚴(yán)重危及生命的疾病，需要緊急住院治療。達(dá)格列凈不適用于治療1型糖尿病患者(參見適應(yīng)癥)。對于接受達(dá)格列凈治療且出現(xiàn)重度代謝性酸中毒體征和癥狀的患者，無論血糖水平如何，均應(yīng)評估其是否出現(xiàn)酮癥酸中毒，因為即便血糖水平低于250mg/dL，也有可能出現(xiàn)達(dá)格列凈相關(guān)酮癥酸中毒。如疑似酮癥酸中毒，則應(yīng)停用達(dá)格列凈，且應(yīng)對患者進(jìn)行評估并迅速開始治療。酮癥酸中毒的治療可能需要胰島素、補(bǔ)液和碳水化合物的補(bǔ)充。 在許多上市后報告中，尤其是在1型糖尿病患者中，由于血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒患者的典型血糖水平(通常低于250mg/dL)，因此無法立即識別出酮癥酸中毒，故而其治療會有所延遲。出現(xiàn)的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身不適和呼吸急促。在部分但非全部病例中，已識別出胰島素劑量降低、急性發(fā)熱性疾病、因疾病或手術(shù)導(dǎo)致熱量攝入量降低、提示缺乏胰島素的胰腺疾病(例如1型糖尿病，胰腺炎或胰腺手術(shù)病史)以及酗酒等酮癥酸中毒誘因。 在開始達(dá)格列凈治療前，需考慮患者病史中可能導(dǎo)致酮癥酸中毒的因素，包括任何病因造成的胰腺胰島素分泌不足、熱量限制和酗酒等。在已接受達(dá)格列凈治療的患者中，已知可能導(dǎo)致酮癥酸中毒的臨床狀況(例如因急癥或手術(shù)延長禁食)下，應(yīng)考慮監(jiān)測酮癥酸中毒并暫時停用達(dá)格列凈。 急性腎損傷和腎功能損害 達(dá)格列凈可導(dǎo)致血容量下降，并導(dǎo)致腎損害(參見不良反應(yīng))。已有在接受達(dá)格列凈治療的患者中發(fā)生急性腎損傷的上市后報告，其中部分病例需要住院和透析治療，一些報告所涉及的患者年齡小于65歲。開始達(dá)格列凈治療前，需考慮是否存在可能導(dǎo)致患者急性腎損害的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心臟衰竭和合并用藥(利尿藥、ACE抑制劑、ARB、NSAID類藥物)。發(fā)生任何進(jìn)食量下降(如急性病或禁食)或體液喪失(胃腸道疾病或暴露在高溫處)的情況時，應(yīng)考慮暫停達(dá)格列凈治療；監(jiān)測患者是否出現(xiàn)急性腎損害的體征和癥狀。如發(fā)生急性腎損害，立即中止達(dá)格列凈治療并給予治療。 達(dá)格列凈可升高血清肌酐和降低eGFR。老年患者和腎功能不全患者更易發(fā)生上述變化。本品治療后會發(fā)生與腎功能相關(guān)的不良反應(yīng)(參見不良反應(yīng))。在本品治療開始前應(yīng)評估腎功能，并在之后定期監(jiān)測。eGFR范圍持續(xù)在30至低于60mL/min/1.73m2的患者不推薦使用達(dá)格列凈，eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁忌使用(參見用法用量和禁忌)。 在一項納入中度腎功能不全患者(eGFR范圍為30至低于60mL/min/1.73m2)研究中評價本品的安全性和療效。與安慰劑治療患者相比，中度腎功能不全患者在本品治療后血糖控制未得到改善(參見臨床試驗)，腎臟相關(guān)不良反應(yīng)和骨折更常見(參見用法用量和不良反應(yīng))；因此，該人群不推薦使用本品治療。 基于本品的作用機(jī)制，預(yù)期在重度腎功能不全(eGFR低于30mL/min/1.73m2)或ESRD患者中無效(參見禁忌)。 尿膿毒癥和腎盂腎炎 已有在接受SGLT2抑制劑(包括達(dá)格列凈)治療的患者中發(fā)生嚴(yán)重尿路感染的上市后報告，包括需要住院治療的尿膿毒癥和腎盂腎炎。SGLT2抑制劑治療可增加尿路感染的風(fēng)險。如有指征，則應(yīng)評估患者的尿路感染體征和癥狀，并及時處理(參見不良反應(yīng))。 與胰島素和胰島素促泌劑合用引起低血糖 已知胰島素和胰島素促泌劑可引起低血糖。達(dá)格列凈與胰島素或胰島素促泌劑合用會增加低血糖的風(fēng)險(參見不良反應(yīng))。因此，與達(dá)格列凈合用時，應(yīng)使用較低劑量的胰島素或胰島素促泌劑，以降低低血糖的風(fēng)險。 生殖器真菌感染 達(dá)格列凈會增加生殖器真菌感染風(fēng)險，有生殖器真菌感染史的患者更容易生殖器真菌感染(參見不良反應(yīng))，所以應(yīng)監(jiān)測并給予相應(yīng)治療。 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高 達(dá)格列凈會導(dǎo)致LDL-C升高(參見不良反應(yīng))。本品開始治療后，監(jiān)測LDL-C并按照標(biāo)準(zhǔn)療法治療。 膀胱癌 達(dá)格列凈可導(dǎo)致血容量下降，并導(dǎo)致腎損害(參見不良反應(yīng))。已有在接受達(dá)格列凈治療的患者中發(fā)生急性腎損傷的上市后報告，其中部分病例需要住院和透析治療，一些報告所涉及的患者年齡小于65歲。開始達(dá)格列凈治療前，需考慮是否存在可能導(dǎo)致患者急性腎損害的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心臟衰竭和合并用藥(利尿藥、ACE抑制劑、ARB、NSAID類藥物)。發(fā)生任何進(jìn)食量下降(如急性病或禁食)或體液喪失(胃腸道疾病或暴露在高溫處)的情況時，應(yīng)考慮暫停達(dá)格列凈治療；監(jiān)測患者是否出現(xiàn)急性腎損害的體征和癥狀。如發(fā)生急性腎損害，立即中止達(dá)格列凈治療并給予治療。達(dá)格列凈可升高血清肌酐和降低eGFR。老年患者和腎功能不全患者更易發(fā)生上述變化。本品治療后會發(fā)生與腎功能相關(guān)的不良反應(yīng)(參見不良反應(yīng))。在本品治療開始前應(yīng)評估腎功能，并在之后定期監(jiān)測。eGFR范圍持續(xù)在30至低于60mL/min/1.73m2的患者不推薦使用達(dá)格列凈，eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁忌使用(參見用法用量和禁忌)。在一項納入中度腎功能不全患者(eGFR范圍為30至低于60mL/min/1.73m2)研究中評價本品的安全性和療效。與安慰劑治療患者相比，中度腎功能不全患者在本品治療后血糖控制未得到改善(參見臨床試驗)，腎臟相關(guān)不良反應(yīng)和骨折更常見(參見用法用量和不良反應(yīng))；因此，該人群不推薦使用本品治療?；诒酒返淖饔脵C(jī)制，預(yù)期在重度腎功能不全(eGFR低于30mL/min/1.73m2)或ESRD患者中無效(參見禁忌)。 無充分?jǐn)?shù)據(jù)確定達(dá)格列凈對已有的膀胱癌是否有影響。因此，活動性膀胱癌患者禁用本品。對于既往有膀胱癌病史的患者，應(yīng)權(quán)衡血糖控制獲益和達(dá)格列凈導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)的未知風(fēng)險。 大血管病變結(jié)果 尚無臨床研究有結(jié)論性證據(jù)表明本品或任何其他降糖藥可減少大血管風(fēng)險。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 尚未在孕婦中對達(dá)格列凈進(jìn)行充分嚴(yán)格的對照研究?；趧游锷嘲l(fā)育毒理研究結(jié)果，達(dá)格列凈可能影響腎臟的發(fā)育和成熟。一項幼年大鼠研究顯示，在最低試驗劑量下(大約是臨床暴露量10mg的15倍)，腎盂和腎小管擴(kuò)張發(fā)生率和/或嚴(yán)重度明顯增加。 動物發(fā)育期間(相當(dāng)于人類妊娠中期和晚期)給予藥物后可見上述不良結(jié)果。妊娠期間，尤其在妊娠中期和晚期，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)奶娲煼?。只有潛在獲益大于對胎兒的潛在危害時，才可以在妊娠期間使用本品。 在幼年大鼠毒性研究中，幼年大鼠自出生后(PND)第21天至PND第90天直接給予達(dá)格列凈1、15或75mg/kg/天，各給藥組均顯示腎重量增加、腎盂和腎小管擴(kuò)張。按AUC計算，最低試驗劑量下的暴露量約為最大臨床劑量的15倍。上述腎盂及腎小管擴(kuò)張停藥后1個月未能完全恢復(fù)。 在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗中，母鼠于妊娠期第6天至哺乳期第21天給予達(dá)格列凈1、15或75mg/kg/天。在75mg/kg/天劑量下(母鼠和子代中達(dá)格列凈暴露量分別是人臨床劑量的1415和137倍)，成年子代可見腎盂擴(kuò)張發(fā)生率或嚴(yán)重程度增加。在≥1mg/kg/天(約為人臨床劑量的19倍)劑量下，幼仔可見劑量相關(guān)的體重降低。在1mg/kg/天(約為人臨床劑量的19倍)劑量下，未見對發(fā)育終點(diǎn)的不良反應(yīng)。 大鼠和兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，達(dá)格列凈給藥時間與妊娠早期人體器官發(fā)育的時間相重合。在大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，達(dá)格列凈在高達(dá)75mg/kg/天劑量下(臨床最大劑量10mg的1441倍)，未見胚胎致死或致畸作用。在≥150mg/kg劑量下(臨床最大劑量10mg的2344倍)，胎仔可見血管、肋骨、椎骨、胸骨柄畸形和骨骼改變。在兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，達(dá)格列凈在所有給藥劑量下均未見胚胎-胎仔發(fā)育毒性。 哺乳 尚不清楚達(dá)格列凈是否會排泄至人乳汁中。達(dá)格列凈可通過大鼠乳汁分泌，濃度可達(dá)母鼠血漿水平的0.49倍。幼年大鼠直接暴露達(dá)格列凈的數(shù)據(jù)顯示，在成熟期間有發(fā)生腎臟不良結(jié)果(腎盂和腎小管擴(kuò)張)的風(fēng)險。人腎成熟發(fā)生在子宮內(nèi)和出生后前2年，所以有發(fā)生腎臟不良結(jié)果的風(fēng)險。由于許多藥物可分泌至人乳中，并且達(dá)格列凈對哺乳嬰兒可產(chǎn)生潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此應(yīng)權(quán)衡達(dá)格列凈治療對母親的重要性，再決定是否終止哺乳或停用本品。

兒童用藥

尚未確定達(dá)格列凈在18歲以下兒童患者中的安全性與療效。

老年用藥

不建議按年齡調(diào)整本品給藥劑量。達(dá)格列凈的21項雙盲、對照、臨床安全性和有效性研究匯總顯示，5936例達(dá)格列凈治療患者中共1424例(24％)為65歲及65歲以上，其中207例(3.5％)患者為75歲及75歲以上。在對照腎功能(eGFR)水平后，發(fā)現(xiàn)65歲以下患者和這些65歲及65歲以上患者的療效相似。對于≥65歲患者，達(dá)格列凈治療后患者發(fā)生與血容量不足、腎損害或腎衰相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率高于安慰劑治療患者(參見注意事項和不良反應(yīng))。

藥物相互作用

陽性尿糖試驗 對于正服用SGLT2抑制劑的患者，不建議采用尿糖試驗監(jiān)測血糖控制，因SGLT2抑制劑可增加尿糖排泄，將會導(dǎo)致尿糖試驗結(jié)果呈陽性。建議采用其他方法監(jiān)測血糖控制。 與1,5脫水葡萄糖醇(1,5-AG)的相互作用試驗 不建議用1,5-AG來監(jiān)測血糖，因為對使用SGLT2抑制劑治療的患者來說使1,5-AG測量值不太可靠。建議采用其他方法監(jiān)測血糖。

藥物過量

臨床試驗期間無達(dá)格列凈過量給藥的報告。 過量給藥時，應(yīng)根據(jù)患者臨床狀況，采取適當(dāng)?shù)闹С织煼?。尚未研究通過血液透析清除達(dá)格列凈。 健康志愿者單次口服高達(dá)500mg達(dá)格列凈(50倍最大推薦人用劑量)，在劑量相關(guān)時間(500mg劑量至少服用5天)內(nèi)，可在這些受試者尿液中檢出葡萄糖，未報告脫水、低血壓或電解質(zhì)失衡，對QTc間期沒有臨床意義影響。低血糖發(fā)生率與安慰劑相似。臨床研究中，健康志愿者和2型糖尿病受試者連續(xù)2周服用每日一次高達(dá)100mg(10倍最大推薦人用劑量)達(dá)格列凈，其低血糖發(fā)生率略高于安慰劑組，與劑量無相關(guān)性。治療組中不良事件(包括脫水或低血壓)發(fā)生率與安慰劑組相似，實驗室參數(shù)包括血清電解質(zhì)和腎功能指標(biāo)，無具有臨床意義的劑量相關(guān)變化。

臨床試驗

單藥治療 在全球開展的達(dá)格列凈單藥治療臨床研究中，共840例控制不良的2型糖尿病初治患者參加了這2項安慰劑對照研究，以評價達(dá)格列凈單藥治療的安全性和療效。在一項單藥治療研究中，共558例糖尿病未完全控制的初治患者參加為期24周研究。在2周飲食與鍛煉的安慰劑導(dǎo)入期結(jié)束后，485例HbA1c≥7％且≤10％的患者隨機(jī)接受達(dá)格列凈5mg或達(dá)格列凈10mg，每日一次，早上服用(QAM，主隊列)或晚上服用(QPM)，或安慰劑治療。 第24周，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈10mgQAM治療組的HbA1c和空腹血糖(FPG)得到顯著改善(見表6)。 表6.達(dá)格列凈單藥治療安慰劑對照研究第24周的結(jié)果(LOCFa，主隊列-早上服用組) 在亞洲也進(jìn)行了單藥治療3期臨床研究，研究設(shè)計與全球開展的單藥治療相似。共計393例受試者隨機(jī)接受治療，其中326例為中國患者。在亞洲患者中，與對照組相比，達(dá)格列凈5mg/天和10mg/天治療24周后的HbA1c、血糖控制達(dá)標(biāo)率及體重指標(biāo)均發(fā)生顯著變化。達(dá)格列凈5mg和10mg治療組第24周HbA1c自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-1.04％和-1.11％，相比之下，安慰劑治療組為-0.29％(表7)。 表7.亞洲人群中達(dá)格列凈單藥治療安慰劑對照研究第24周的結(jié)果(LOCFa) 在中國隊列中，與對照組相比，達(dá)格列凈5mg/天和10mg/天治療24周后的HbA1c和FPG、餐后血糖(PPG)、血糖控制達(dá)標(biāo)率及體重指標(biāo)均發(fā)生顯著變化。 達(dá)格列凈5mg和10mg治療組第24周HbA1c自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-1.06％和-1.16％，相比之下，安慰劑治療組為-0.36％；第24周FPG自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-24.8mg/dL和-32.9mg/dL，而安慰劑治療組為2.0mg/dL。第24周餐后2小時血糖水平自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-47.2mg/dL和-54.1mg/dL，安慰劑治療組平均升高3.00mg/dL；第24周體重自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-1.44kg和-2.33kg，而安慰劑治療組為-0.23kg；血糖控制達(dá)標(biāo)率分別為45.7％和52.5％，安慰劑治療組為20.3％。 亞洲患者及中國隊列研究的有效性和安全性結(jié)果與在全球開展的單藥治療研究結(jié)果相似，且與達(dá)格列凈研發(fā)項目中所有臨床研究中得出的達(dá)格列凈的總體產(chǎn)品特性一致。在中國隊列中達(dá)格列凈是安全的且耐受性良好。各治療組之間出現(xiàn)不良事件的受試者比例相似。 腎功能不全患者 在一項全球開展的中度腎功能不全的糖尿病患者(252例患者，平均eGFR為45mL/min/1.73m2)研究中，評估達(dá)格列凈的療效。達(dá)格列凈在該研究中未顯示任何療效。達(dá)格列凈5mg(n=83)和10mg(n=82)的第24周安慰劑校正平均HbA1c變化均為-0.1％(95％CI[-0.4％,0.2％])。

藥理毒理

藥理作用 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)表達(dá)于近端腎小管中，是負(fù)責(zé)腎小管濾過的葡萄糖重吸收的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體。達(dá)格列凈是一種SGLT2抑制劑，通過抑制SGLT2，減少濾過葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的腎閾值，從而增加尿糖排泄。 毒理研究 遺傳毒性 達(dá)格列凈Ames試驗結(jié)果為陰性；達(dá)格列凈在有S9活化且濃度≥100μg/mL的體外染色體畸變試驗中結(jié)果為陽性；在大鼠體內(nèi)微核或DNA修復(fù)的試驗中，達(dá)格列凈在高于臨床劑量2100倍的暴露量下，結(jié)果為陰性。 生殖毒性 達(dá)格列凈分別在雄性和雌性≤1708倍和998倍人體最大推薦劑量的暴露量下，對大鼠的交配行為、生育力或早期胚胎發(fā)育未見影響。 在大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，達(dá)格列凈在高達(dá)75mg/kg/天劑量下(臨床最大劑量10mg的1441倍)，未見胚胎致死或致畸作用。在≥150mg/kg劑量下(臨床最大劑量10mg的2344倍)，胎仔可見血管、肋骨、椎骨、胸骨柄畸形和骨骼改變。在兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，達(dá)格列凈在所有給藥劑量下均未見胚胎-胎仔發(fā)育毒性。 在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗中，母鼠于妊娠期第6天至哺乳期第21天給予達(dá)格列凈1、15或75mg/kg/天。在75mg/kg/天劑量下(母鼠和子代中達(dá)格列凈暴露量分別是人臨床劑量的1415和137倍)，成年子代可見腎盂擴(kuò)張發(fā)生率或嚴(yán)重程度增加。在≥1mg/kg/天(約為人臨床劑量的19倍)劑量下，幼仔可見劑量相關(guān)的體重降低。在1mg/kg/天(約為人臨床劑量的19倍)劑量下，未見對發(fā)育終點(diǎn)的不良反應(yīng)。 達(dá)格列凈可通過大鼠乳汁分泌，濃度可達(dá)母鼠血漿水平的0.49倍。 致癌性 在小鼠和大鼠2年致癌性試驗中，雄性和雌性小鼠經(jīng)口給藥劑量分別為5、15、40mg/kg/天和2、10、20mg/kg/天，雄性和雌性大鼠經(jīng)口給藥劑量為0.5、2和10mg/kg/天達(dá)格列凈各給藥劑量下均未誘發(fā)腫瘤。按AUC計算，小鼠最高給藥劑量約為人臨床劑量10mg/天的72倍(雄性)和105倍(雌性)，大鼠約為131倍(雄性)和186倍(雌性)。

藥代動力學(xué)

吸收 空腹?fàn)顟B(tài)下，血漿達(dá)峰濃度(Cmax)通常在口服達(dá)格列凈后2小時內(nèi)達(dá)到。在治療劑量范圍內(nèi)，Cmax和AUC值隨著達(dá)格列凈劑量增加成正比增加。給予10mg達(dá)格列凈后，其絕對口服生物利用度是78％。服藥時同時食用高脂膳食，與空腹?fàn)顟B(tài)相比，達(dá)格列凈Cmax降低高達(dá)50％，Tmax延長約1小時，但AUC不變。上述變化不被認(rèn)為具有臨床意義。達(dá)格列凈可與或不與食物同服。 分布 達(dá)格列凈蛋白結(jié)合率約為91％，腎功能不全或肝功能受損不會改變蛋白結(jié)合。 代謝 達(dá)格列凈在人體主要經(jīng)UGT1A9介導(dǎo)代謝；CYP介導(dǎo)的代謝是作用較弱的清除路徑。達(dá)格列凈廣泛代謝，主要形成達(dá)格列凈3-O-葡糖苷酸(非活性代謝產(chǎn)物)。50mg[14C]-達(dá)格列凈劑量中達(dá)格列凈3-O-葡糖苷酸占61％，是人血漿中的主要藥物有關(guān)物質(zhì)。 消除 達(dá)格列凈及相關(guān)代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎消除途徑清除。50mg[14C]-達(dá)格列凈單劑量給藥后，總放射性的75％和21％分別經(jīng)尿液和糞便排出。不到2％劑量以原型藥物經(jīng)尿液排出，約15％劑量以原型藥物經(jīng)糞便排出。單劑量口服達(dá)格列凈10mg后，達(dá)格列凈的平均血漿終末半衰期(t1/2)大約是12.9小時。 特殊人群 腎功能不全患者 與腎功能正常的2型糖尿病患者相比，輕度、中度或重度腎功能不全(由eGFR確定)的2型糖尿病患者在穩(wěn)態(tài)時(20mg，每日一次，連服7天)達(dá)格列凈全身暴露量幾何平均值分別高出45％、2.04倍和3.03倍。在伴有腎功能不全的2型糖尿病患者中，達(dá)格列凈高暴露量未導(dǎo)致24小時尿糖排泄量相應(yīng)地升高。與腎功能正常的2型糖尿病患者相比，伴有輕度、中度和重度腎功能不全患者的2型糖尿病患者的穩(wěn)態(tài)24小時尿糖排泄分別低42％、80％和90％。尚不清楚血液透析對達(dá)格列凈暴露量是否存在影響(參見用法用量、注意事項和臨床試驗)。 肝功能受損患者 單劑量口服達(dá)格列凈10mg后，輕度和中度肝功能受損受試者(Child-PughA和B類)的達(dá)格列凈平均Cmax和AUC相對匹配的對照組健康受試者分別高出達(dá)12％和36％。認(rèn)為這些差異不具有臨床意義。對于重度肝功能受損患者(Child-PughC類)，達(dá)格列凈的平均Cmax和AUC值分別高出匹配的健康對照組患者40％和67％(參見用法用量)。 年齡、性別、種族和體重對藥代動力學(xué)的作用 基于一項群體藥代動力學(xué)分析，年齡、性別、種族和體重對達(dá)格列凈藥代動力學(xué)未產(chǎn)生有臨床意義的作用，因此，不建議調(diào)整劑量。 兒童用藥 尚未研究兒童人群的藥代動力學(xué)。 藥物相互作用 體外藥物相互作用測定體外研究顯示，達(dá)格列凈和達(dá)格列凈3-O-葡萄糖醛酸不抑制CYP1A2、2C9、2C19、2D6或3A4，對CYP1A2、2B6或3A4也無誘導(dǎo)作用。達(dá)格列凈是P糖蛋白(P-gp)主動轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的弱底物，達(dá)格列凈3-O-葡萄糖醛酸是OAT3主動轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物。達(dá)格列凈或達(dá)格列凈3-O-葡萄糖醛酸對P-gp、OCT2、OAT1或OAT3主動轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白無具有意義的抑制作用?？傊?，達(dá)格列凈不太可能影響合用藥物(P-gp、OCT2、OAT1或OAT3底物)的藥代動力學(xué)。 其他藥物對達(dá)格列凈的影響 合用藥物對達(dá)格列凈藥代動力學(xué)的影響見表8。不建議調(diào)整達(dá)格列凈的劑量。 表8：合用藥物對達(dá)格列凈全身暴露量的影響 達(dá)格列凈對其他藥物的影響 達(dá)格列凈對其他合用藥物的影響見表9，達(dá)格列凈對合用藥物藥代動力學(xué)無具有意義的影響。 表9：達(dá)格列凈對于聯(lián)合用藥全身暴露量的影響

貯藏

密閉，不超過30℃保存。

包裝

鋁/鋁泡罩包裝，7片/板/盒，7片/板×2板/盒。

有效期

36個月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20140204。

批準(zhǔn)文號

進(jìn)口藥品大包裝注冊證號： (1)5mg：H20170205 (2)10mg：H20170206 進(jìn)口藥品小包裝注冊證號： (1)5mg：H20170117，H20170118 (2)10mg：H20170119，H20170120 分包裝批準(zhǔn)文號： (1)5mg：國藥準(zhǔn)字J20170039 (2)10mg：國藥準(zhǔn)字J20170040

生產(chǎn)企業(yè)

生產(chǎn)企業(yè)：AstraZenecaPharmaceuticalsLP 生產(chǎn)地址：4601Highway62East,MountVernon,Indiana47620,美國 分包裝企業(yè)：阿斯利康制藥有限公司 分包裝地址：江蘇省無錫市新區(qū)黃山路2號