諾欣妥100mg*14片

藥品名稱

通用名稱：沙庫巴曲纈沙坦鈉片 商品名稱：諾欣妥?（Entresto?）
英文名稱：SacubitrilValsartanSodiumTablets
漢語拼音：ShakubaquXieshatanNaPian

成份

本品活性成份：沙庫巴曲纈沙坦鈉 化學名稱：十八鈉六(4-{[(1S,3R)-1-([1,1’-聯(lián)苯基)-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸)六(N-戊?；?N-{[2’-(1H-四氮唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基}-L-纈氨酸)-水（1/15） 化學結(jié)構(gòu)式： 分子式：C24H28NNaO5?C24H27N5N2O3?21/2H20 分子量：957.99

性狀

本品為紫白色橢圓形薄膜衣片，一面凹刻有“LZ”字樣，另一面凹刻有“NVR”字樣（50mg規(guī)格）、或淡黃色橢圓形薄膜衣片，一面凹刻有“L1”字樣，另一面凹刻有“NVR”字樣（100mg規(guī)格）、或淡粉色橢圓形薄膜衣片，—面凹刻有“L11”字樣，另一面凹刻有“NVR”字樣（200mg規(guī)格）。

適應癥

用于射血分數(shù)降低的慢性心力衰竭（NYHAⅡ-Ⅳ級，LVEF≤40％）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的風險。 沙庫巴曲纈沙坦鈉片可代替血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB），與其他心力衰竭治療藥物（例如：β受體阻斷劑、利尿劑和鹽皮質(zhì)激素拮抗劑）合用。

規(guī)格

以沙庫巴曲纈沙坦計： （1）50mg（沙庫巴曲24mg/纈沙坦26mg）； （2）100mg（沙庫巴曲49mg/纈沙坦51mg）； （3）200mg（沙庫巴曲97mg/纈沙坦103mg）。

用法用量

本品可以與食物同服，或空腹服用(參見[藥代動力學])。 由于與ACE抑制劑合用時存在血管性水腫的潛在風險，禁止本品與ACEI合用。如果從ACEI轉(zhuǎn)換成本品，必須在停止ACE抑制劑治療至少36小時之后才能開始應用本品（參見[禁忌]）。 推薦本品起始劑量為每次100mg，每天兩次。在目前未服用ACEI或血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）的患者或服用低劑量上述藥物的患者中，用藥經(jīng)驗有限，推薦本品的起始劑量為50mg，每天兩次。根據(jù)患者耐受情況，本品劑量應該每2至4周倍增一次，直至達到每次200mg每天兩次的目標維持劑量。 血鉀水平＞5.4mmol/l的患者不可開始給予本品治療。SBP＜100mmHg的患者，開始給予本品治療時需慎重，注意監(jiān)測血壓變化。對于100mmHg≤SBP至110mmHg的患者，應考慮起始劑量為50mg，每天兩次。 如果患者出現(xiàn)不耐受本品的情況（收縮壓≤95mmHg、癥狀性低血壓、高鉀血癥、腎功能損害），建議調(diào)整合并用藥，暫時降低本品劑量或停用本品（參見[注意事項]）。 本品具有拮抗血管緊張素Ⅱ受體的活性，故不應與ARB合用（參見[注意事項]和[藥物相互作用]）。 特殊人群 腎功能損害患者： 輕度腎功能損害（eGFR60~90mL/min/1.73m2）患者不需要調(diào)整起始劑量。 中度腎功能損害（eGFR30~60mL/min/1.73m2）患者應考慮起始劑量為每次50mg，每天兩次。由于在重度腎功能損害患者（eGFR＜30ml/min/1.73m2）中的用藥經(jīng)驗非常有限，因此這類患者應慎用本 品，推薦起始劑量為每次50mg，每天兩次。 沒有在終末期腎病患者中的使用經(jīng)驗，因此不建議此類患者使用本品。 肝功能損害： 輕度肝功能損害（Child-PughA級）患者不需要調(diào)整起始劑量。 中度肝功能損害（Child-PughB級）患者的推薦起始劑量為每次50mg，每天兩次。在患者能夠耐受的情況下，可以每2-4周倍增一次本品劑量，直至達到目標維持劑量200mg每天兩次。 不推薦重度肝功能損害（Child-PughC級）患者應用本品（參見[藥理毒理]）。 老年患者（65歲以上）： 65歲以上患者無需進行劑量調(diào)整。

不良反應

本品可導致以下具有臨床意義的不良反應：血管性水腫、低血壓、腎功能損害、高鉀血癥，詳見注意事項。 臨床試驗經(jīng)驗： 由于臨床試驗是在不同條件下開展的，一種藥物在臨床試驗中觀察到的不良反應發(fā)生率不能與另一種藥物在其他臨床試驗中觀察到的不良反應發(fā)生率進行直接比較，并且在臨床試驗中觀察到的這種藥物的不良反應發(fā)生率可能無法反映實際應用中觀察到的發(fā)生率。 試驗PARADIGM-HF中，在進入比較沙庫巴曲纈沙坦鈉片（諾欣妥）和依那普利的隨機雙盲階段之前，要求受試者完成分別為期15天和29天（中位值）序貫的依那普利導入期和諾欣妥導入期。依那普利導入期有1102名患者（10.5％）永久終止研究，5.6％是由于不良事件，最常見的是腎功能損害（1.7％）、高鉀血癥（1.7％）和低血壓（1.4％）。諾欣妥導入期，另外10.4％的患者永久終止治療，5.9％是由于不良事件，最常見的是腎功能損害（1.8％）、低血壓（1.7％）和高鉀血癥（1.3％）。由于這一導入期設計，下面描述的不良反應發(fā)生率低于預期的實際應用中的發(fā)生率。 雙盲階段評價了4203名諾欣妥治療患者、4229名依那普利治療患者的安全性。PARADIGM-HF研究中，隨機至諾欣妥組的患者接受長達4.3年的治療，中位暴露持續(xù)時間為24個月；3271名患者接受了一年以上的治療。450名（10.7％）諾欣妥治療患者、516名（12.2％）依那普利治療患者在雙盲階段因不良事件終止治療。 雙盲階段≥5％諾欣妥治療患者發(fā)生的不良反應如表1所示。 1.雙盲階段≥5％諾欣妥治療患者報告的不良反應 低血壓諾欣妥（n=4,203）18％依那普利（n=4,229）12％ 高鉀血癥諾欣妥（n=4,203）12％依那普利（n=4,229）14％ 咳嗽諾欣妥（n=4,203）9％依那普利（n=4,229）13％ 頭暈諾欣妥（n=4,203）6％依那普利（n=4,229）5％ 腎功能衰竭/急性腎功能衰竭諾欣妥（n=4,203）5％依那普利（n=4,229）5％ 試驗PARADIGM-HF中，依那普利導入期和諾欣妥導入期的血管性水腫發(fā)生率均為0.1％。雙盲階段，諾欣妥治療患者血管性水腫發(fā)生率高于依那普利治療患者（分別為0.5％和0.2％）。諾欣妥治療的黑人患者和依那普利治療的黑人患者中血管性水腫發(fā)生率分別為2.4％和0.5％（參見[注意事項]）。 在PARADIGM-HF研究的雙盲階段，依那普利組、諾欣妥組的Orthostasis發(fā)生率分別為1.1％、2.1％。與依那普利治療患者相比（1.3％），1.9％的諾欣妥治療患者報告了跌倒。 實驗室異常： 血紅蛋白和紅細胞壓積在PARADIGM-HF研究的雙盲階段，諾欣妥組和依那普利組均有大約5％的治療患者觀察到血紅蛋白/紅細胞壓積降低>20％。 血清肌酐 依那普利導入期1.4％的患者、諾欣妥導入期2.2％的患者觀察到血清肌酐升高>50％。雙盲治療階段，諾欣妥組和依那普利組均有大約16％的患者血清肌酐升高>50％。 血清鉀 依那普利和諾欣妥導入期，均觀察到大約4％患者的鉀濃度>5.5mEq/L。雙盲治療階段，諾欣妥組和依那普利組均有大約16％的患者鉀濃度>5.5mEq/L。

禁忌

禁用于對本品活性成份（沙庫巴曲、纈沙坦）或任何輔料過敏者。 禁止與ACEI合用（參見[注意事項]、[用法用量]和[藥物相互作用]）。必須在停止ACEI治療36小時之后才能服用本品。 禁用于存在ACEI或ARB治療相關的血管性水腫既往病史的患者。 禁用于遺傳性或特發(fā)性血管性水腫患者。 在2型糖尿病患者中，禁止諾欣妥與阿利吉侖合用（參見[注意事項]和[藥物相互作用]）。 禁用于重度肝功能損害、膽汁性肝硬化和膽汁淤積。 禁用于中期和晚期妊娠患者（參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。

注意事項

警告：胚胎毒性 懷孕婦女應用本品可能造成胎兒損害。孕中期和孕晚期應用作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物，可降低胎兒腎臟功能并增加胎兒和新生兒發(fā)病率和死亡率。發(fā)現(xiàn)懷孕時要考慮替代藥物治療并停用本品。但是，如果沒有合適的替代治療（替代影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物），并且認為本品可挽救母親生命，則告知懷孕婦女本品對胎兒的潛在風險。 血管性水腫： 諾欣妥可能導致血管性水腫。在研究PARADIGM-HF的雙盲階段，0.5％的諾欣妥治療患者和0.2％的依那普利治療患者發(fā)生了血管性水腫（參見[不良反應]）。如果發(fā)生血管性水腫，立即停用諾欣妥，給予適當?shù)闹委煵⒈O(jiān)測呼吸道受累情況。禁止再次應用諾欣妥。對于已確認的局限于面部和唇部的血管性水腫病例，一般無需治療便可緩解，雖然應用抗組胺藥有助于緩解癥狀。 伴有喉頭水腫的血管性水腫可能是致命性的。如果水腫累及舌、聲門或喉，可能會導致氣道阻塞，要給予適當?shù)闹委?，例如皮下注射腎上腺素溶液1:1000（0.3mL-0.5mL）以及采取必要措施以確?；颊邭獾劳〞场?應用諾欣妥時黑人中血管性水腫發(fā)生率高于非黑人患者。 有血管性水腫既往史的患者應用諾欣妥時血管性水腫風險可能增加（參見[不良反應]）。已知有與ACEI或ARB治療相關的血管性水腫既往病史的患者不應該使用諾欣妥（參見[禁忌]）。 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的雙重阻滯： 因有發(fā)生血管性水腫的風險，諾欣妥不得與ACEI合用。必須在ACEI末次給藥36小時之后才能開始應用諾欣妥。如果停止諾欣妥治療，必須在諾欣妥末次給藥36小時之后才能開始應用ACEI（參見[禁忌]、[用法用量]和[藥物相互作用]）。 諾欣妥與直接腎素抑制劑（如阿利吉侖）合用需警慎（參見[禁忌]和[藥物相互作用]）。在2型糖尿病患者中禁止諾欣妥與阿利吉侖合用（參見[禁忌]）。 因具有拮抗血管緊張素II受體的活性，諾欣妥不應與ARB合用（參見[用法用量]和[藥物相互作用]）。 低血壓： 諾欣妥可降低血壓并可能造成癥狀性低血壓。腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活的患者（例如血容量不足或電解質(zhì)不足的患者，如正接受高劑量利尿劑治療患者）風險更大。研究PARADIGM-HF雙盲階段，18％的諾欣妥治療患者和12％的依那普利治療患者報告了低血壓不良事件（參見[不良反應]），兩個治療組大約1.5％的患者報告了低血壓嚴重不良事件。在給予諾欣妥之前應糾正血容量不足或電解質(zhì)不足的狀況，或是以較低劑量開始給藥。如果發(fā)生低血壓，應考慮調(diào)整利尿劑、合用的降壓藥的劑量，并治療導致低血壓的其他病因（如血容量不足）。如果在采取了這些措施之后低血壓仍持續(xù)存在，則降低諾欣妥劑量或暫時停用。通常不需要永久停止治療。 腎功能損害： 由于抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），預期易感個體應用諾欣妥治療可能出現(xiàn)腎功能減退。在PARADIGM-HF研究雙盲階段，諾欣妥組和依那普利組均有5％的患者報告了腎功能衰竭不良事件（參見[不良反應]）。在腎功能取決于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性的患者中（例如，嚴重充血性心力衰竭患者），應用ACEI和ARB治療可伴發(fā)少尿、進行性氮質(zhì)血癥、罕見急性腎功能衰竭和死亡。如果患者出現(xiàn)具有臨床意義的腎功能減退，則密切監(jiān)測血清肌酐并降低諾欣妥劑量或暫停給藥（參見[用法用量]—特殊人群和[藥代動力學]）。 與影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的其他藥物一樣，在雙側(cè)或單側(cè)腎動脈狹窄患者中，諾欣妥可能引起血尿素和血清肌酐水平升高。腎動脈狹窄患者需慎用諾欣妥并建議進行腎功能監(jiān)測。 高鉀血癥： 通過作用于RAAS，應用諾欣妥治療時可能發(fā)生高鉀血癥。在PARADIGM-HF研究雙盲階段，12％的諾欣妥治療患者和14％的依那普利治療患者報告了高鉀血癥不良事件（參見[不良反應]）。要定期監(jiān)測血清鉀水平并進行適當治療，尤其是對存在高鉀血癥風險因素的患者（如重度腎功能損害、糖尿病、低醛固酮血癥或正在接受高鉀飲食），可能需要降低諾欣妥劑量或暫停給藥（參見[用法用量]）。 NYHA功能分級IV級患者： 由于在NYHA功能分級Ⅳ級的患者中的臨床經(jīng)驗有限，此類患者開始諾欣妥治療時應慎重。 B型利鈉肽（BNP）： B型利鈉肽（BNP）是腦啡肽酶的底物。對于接受諾欣妥治療的患者而言，B型利鈉肽（BNP）并不是心力衰竭的合適的生物標志物。 肝功能損害患者： 在中度肝功能損害（Child-PughB級）或AST/ALT值高于正常上限兩倍的患者中的臨床用藥經(jīng)驗有限。在這些患者中，暴露量可能增高，且未確立安全性特征。因此建議此類患者慎用本品。本品禁用于重度肝功能損害、膽汁性肝硬化或膽汁淤積患者(Child-PughC級）

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠： 動物數(shù)據(jù)： 器官形成期間，大鼠給藥劑量≥沙庫巴曲纈沙坦100mg/kg/日（以AUC計，≤最大推薦人體劑量[MRHD]200mg每天兩次的0.14倍[LBQ657，活性代謝產(chǎn)物]和1.5倍[纈沙坦]），兔給藥劑量≥沙庫巴曲纈沙坦10mg/kg日（以纈沙坦和LBQ657AUC計，分別為MRHD的4倍和0.06倍），諾欣妥使胚胎-胎兒致死率增加。根據(jù)兔給藥諾欣妥劑量≥沙庫巴曲纈沙坦10mg/kg/日觀察到的與母體毒性劑量相關的胎兒腦積水的低發(fā)生率，認為諾欣妥具有致畸性。諾欣妥的胚胎-胎兒不良影響是因其血管緊張素受體拮抗劑活性所致。 大鼠出生前后發(fā)育研究顯示（應用沙庫巴曲劑量高達750mg/kg/日（以LBQ657AUC計，4.5倍的MRHD）和纈沙坦劑量高達600mg/kg/日（以AUC計，為0.86倍的MRHD））顯示，器官形成期、妊娠期和哺乳期應用沙庫巴曲纈沙坦可能會影響幼仔的發(fā)育和存活。 風險總結(jié)： 懷孕婦女應用諾欣妥可對胎兒造成損害。孕中期和孕晚期應用作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物可降低胎兒腎臟功能，增加胎兒和新生兒的患病情況和死亡率。大多數(shù)流行病學研究（評估孕早期應用降壓藥后的胎兒異常）尚未將影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物與其他降壓藥物相區(qū)別。動物生殖研究中，大鼠和兔器官形成期間應用諾欣妥導致胚胎-胎兒致死率升高，在兔中具有致畸性。發(fā)現(xiàn)懷孕時，應考慮停用諾欣妥并改用替代藥物治療。但是，如果沒有作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的 適當?shù)奶娲幬镏委煟胰绻J為本品可挽救母親生命，要告知懷孕婦女本品對胎兒的潛在風險。 臨床考慮： 胎兒/新生兒不良反應：孕中期和孕晚期應用影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物的懷孕婦女出現(xiàn)羊水過少可導致以下情況：胎兒腎功能減退導致無尿和腎功能衰竭、胎兒肺發(fā)育不全、骨骼變形（包括顱骨發(fā)育不全）、低血壓和死亡。 進行系列超聲檢查以評估羊膜腔內(nèi)環(huán)境。根據(jù)妊娠周數(shù)進行胎兒檢測可能是合適的。但患者和醫(yī)生應該了解，有可能在胎兒已經(jīng)出現(xiàn)了持續(xù)的不可逆性損害之后才出現(xiàn)羊水過少。如果觀察到羊水過少，要考慮替代藥物治療。有諾欣妥宮內(nèi)暴露史的新生兒要密切觀察是否出現(xiàn)低血壓、少尿和高鉀血癥。有諾欣妥宮內(nèi)暴露史的新生兒如果發(fā)生少尿或低血壓，要升高血壓和增加腎臟灌注?？赡苄枰獡Q血療法或透析療法作為逆轉(zhuǎn)低血壓和替代腎功能的手段。 哺乳： 哺乳大鼠口服給藥[14C]沙庫巴曲纈沙坦鈉（沙庫巴曲15mg/纈沙坦15mg/kg）之后觀察到LBQ657轉(zhuǎn)移到乳汁中。哺乳大鼠單次口服給藥[14C]纈沙坦3mg/kg后觀察到纈沙坦轉(zhuǎn)移到乳汁中。 風險總結(jié)：沒有人乳汁中出現(xiàn)沙庫巴曲/纈沙坦的信息、沒有對母乳喂養(yǎng)的嬰兒或乳汁生成的影響作用的信息。由于母乳喂養(yǎng)的嬰兒暴露于沙庫巴曲/纈沙坦存在發(fā)生嚴重不良反應的可能性，要告知哺乳婦女在本品治療期間不推薦哺乳。

兒童用藥

尚未確定諾欣妥在18歲以下兒童患者中的安全性和有效性。

老年用藥

尚未觀察到老年（≥65歲）或高齡（≥75歲）患者與總體人群之間存在有臨床相關性的藥代動力學差異（參見[藥代動力學]）。

藥物相互作用

禁忌合用： ACEI：諾欣妥禁忌合用ACEI，因為在抑制腦啡肽酶（NEP）的同時應用ACEI可能會增加發(fā)生血管性水腫的風險。必須在應用最后一劑ACEI36小時之后才能開始應用諾欣妥。必須在應用最后一劑諾欣妥36小時之后才能開始應用ACEI（參見[禁忌]和[用法用量]）。 阿利吉侖：在2型糖尿病患者中，諾欣妥禁忌合用阿利吉侖（參見[禁忌]）。腎功能損害（eGFR<60mL/min/1.73m2）患者應用本品時避免合用阿利吉侖。 不推薦合用： 由于本品含有血管緊張素II受體拮抗劑纈沙坦，應避免合用ARB。（參見[注意事項]）。 需謹慎的合并用藥： 他汀類藥物：體外數(shù)據(jù)顯示沙庫巴曲具有抑制OATP1B1和OATP1B3轉(zhuǎn)運蛋白的作用，因此諾欣妥可能會增加OATP1B1和 OATP1B3底物（例如他汀類藥物）全身暴露量。合用諾欣妥時可使阿托伐他汀及其代謝產(chǎn)物峰濃度最高增加至2倍，AUC最高增加至1.3倍。因此，諾欣妥合用他汀類藥物時應謹慎。 西地那非：與諾欣妥單獨給藥相比，高血壓患者在諾欣妥達到穩(wěn)態(tài)時加用西地那非單次給藥可產(chǎn)生更明顯的血壓降低。因此，應用諾欣妥患者在開始應用西地那非或其他5型磷酸二酯酶抑制劑(PDE-5)抑制劑時應謹慎。 合用有可預見的相互作用： 鉀：在合用保鉀利尿劑（例如，氨苯喋啶、阿米洛利）、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（例如，螺內(nèi)酯、依普利酮）、鉀補充劑或含鉀的鹽替代品時，可能會導致血清鉀升高以及血清肌酐升高。如果諾欣妥合用這些藥物，建議監(jiān)測血清鉀（參見[注意事項]）。 非甾體類抗炎藥（NSAID，包括選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑（COX-2抑制劑））：在老年患者、血容量不足患者（包括應用利尿劑治療的患者）或腎功能損害患者中，諾欣妥合用NSAID時可能使腎功能損害加重的風險增加，可能導致腎功能惡化，包括可能出現(xiàn)急性腎功能衰竭。因此，建議合用諾欣妥和NSAID的患者在開始治療或調(diào)整治療時進行腎功能監(jiān)測。這些效應通常是可逆的。應定期監(jiān)測腎功能。 鋰劑：尚未研究諾欣妥與鋰劑之間的藥物相互作用可能性。在鋰劑合用ACEI或ARB期間已經(jīng)有血清鋰濃度可逆性升高和毒性的報告。如果合并使用利尿劑，則鋰劑毒性風險可能會進一步增加。因此，在諾欣妥與鋰劑合用期間應密切監(jiān)測血清鋰水平。 轉(zhuǎn)運蛋白：沙庫巴曲活性代謝產(chǎn)物（LBQ657）和纈沙坦是OATP1B1、OATP1B3、OAT1和OAT3的底物；纈沙坦也是一種MRP2底物。因此，在諾欣妥合用OATP1B1、OATP1B3、OAT3抑制劑（例如利福平，環(huán)孢菌素）或MRP2抑制劑（例如利托那韋）時可能增加LBQ657或纈沙坦的全身暴露量。在開始或結(jié)束合用這類藥物時需謹慎。 無明顯的相互作用： 諾欣妥合用呋塞米、地高辛、華法林、氫氯噻嗪、氨氯地平、奧美拉唑、卡維地洛、靜脈注射硝酸甘油、或同時服用左炔諾孕酮/炔雌醇復方制劑時，沒有觀察到具有臨床意義的藥物相互作用。預計與阿替洛爾、吲哚美辛、格列本脲或西咪替丁之間不存在相互作用。 諾欣妥與二甲雙胍合用會使二甲雙胍的Cmax和AUC均下降23％。這些結(jié)果的臨床意義仍未知。因此，在接受二甲雙胍的患者開始諾欣妥時需評估患者的臨床狀態(tài)。 CYP450相互作用： 體外代謝研究表明基于CYP450的藥物相互作用可能性低，因為諾欣妥經(jīng)CYP450酶途徑的代謝有限。諾欣妥對CYP450酶不具有誘導或抑制作用。

藥物過量

人體受試者諾欣妥用藥過量的數(shù)據(jù)有限。健康志愿者研究顯示，諾欣妥單次給藥1200mg、多次給藥900mg（14天）的耐受良好。 由于諾欣妥具有降低血壓作用，藥物過量時最有可能出現(xiàn)的癥狀是低血壓。應給予對癥治療。 因諾欣妥的蛋白結(jié)合率高，不太可能通過血液透析清除諾欣妥。

臨床試驗

臨床試驗給藥是基于沙庫巴曲結(jié)纈沙坦鈉片中兩種成分的總量，即50mg、100mg和200mg。 研究PARADIGM-HF 研究PARADIGM-HF是一項多國家、隨機、雙盲研究，在8,442名有癥狀的心臟收縮功能障礙（左心室射血分數(shù)≤40％）的慢性心力衰竭（NYHAII-IV級）成人患者中比較沙庫巴曲纈沙坦鈉片相對于依那普利的作用?；颊弑仨毷羌航邮苓^至少4周ACEI或ARB治療以及在接受最大耐受劑量β受體阻斷劑治療的患者。排除基線時收縮壓＜100mmHg患者。 研究PARADIGM-HF的主要目的是在降低心血管（CV）死亡或因心力衰竭（HF）住院的復合終點風險方面，確定沙庫巴曲纈沙坦鈉片是否優(yōu)效于單獨給予RAS抑制劑（依那普利）。 停用目前正在使用的ACEI或ARB治療后，患者進入一個序貫、單盲導入期，期間患者接受依那普利10mg每天兩次治療，隨后應用沙庫巴曲纈沙坦鈉片100mg每天兩次治療，然后増加至200mg每天兩次。成功完成序貫導入期的患者隨機接受沙庫巴曲纈沙坦鈉片200mg（N=4209）每天兩次或依那普利10mg（N=4233）每天兩次。主要終點是CV死亡或HF住院復合終點中的首例事件。中位隨訪持續(xù)時間是27個月，患者治療長達4.3年。 研究人群中66％為高加索人，18％為亞洲人，5％為黑人；平均年齡64歲，78％為男性。隨機時，70％患者為NYHAII級，24％為NYHAIII級，0.7％為NYHAIV級。平均左室射血分數(shù)為29％。60％患者的心力衰竭基礎病因是冠心??；71％有高血壓病史，43％有心肌梗死病史，37％的患者eGFR<60mL/min/1.73m2,35％患有糖尿病。大多數(shù)患者正在應用β受體阻斷劑（94％）、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（58％）和利尿劑（82％）。少數(shù)患者裝有植入式心臟復律除顫器（ICD）或心臟再同步化治療除顫器（CRT-D）（15％）。 研究PARADIGM-HF顯示，根據(jù)至事件時間的分析，在降低心血管死亡或因心力衰竭住院的復合終點風險方面，沙庫巴曲纈沙坦鈉片優(yōu)效于RAS抑制劑（依那普利）（風險比[HR]：0.80，95％置信區(qū)間[CI],0.73,0.87,p<0.0001）。治療作用反映為心血管死亡和心力衰竭住院均減少；參見表2和圖1。心血管死亡中猝死占45％，其次是泵衰竭占26％。 沙庫巴曲纈沙坦鈉片也可改善總生存期（HR0.84；95％CI[0.76,0.93],p=0.0009）（表2）。該發(fā)現(xiàn)完全是因為應用沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療時心血管死亡率降低所致。 表2.主要復合終點及其組分和全因死亡的治療效應 下圖（圖1）Kaplan-Meier曲線顯示了至首次發(fā)生主要復合終點的時間（A）、任何時間至發(fā)生心血管死亡的時間（B）、至首次發(fā)生心力衰竭住院的時間（C）。 圖1.主要復合終點（A）、心血管死亡（B）和心力衰竭住院（C）的Kaplan-Meier曲線 觀察了人口統(tǒng)計學特征、基線疾病特征和基線伴隨藥物對結(jié)局的影響，數(shù)據(jù)顯示，所觀察的各亞組間主要復合終點的結(jié)果一致（圖2）。 注：上圖顯示了不同亞組的效應，這些亞組均基于基線特征。所示95％置信區(qū)間沒有考慮所做比較的次數(shù)，并且可能沒有反映對所有其他因素進行校正后特定因素的效應。不應該過度解讀各組間顯示出的明顯同質(zhì)性或異質(zhì)性。 在PARADIGM-HF研究中，中國大陸有353名患者隨機入組（諾欣妥組n=177，依那普利組n=176）。這353名中國患者中，32％的患者年齡在65歲以上。在諾欣妥組，研究結(jié)束時86％的患者仍在接受200mg每天兩次的目標劑量治療（平均每日劑量367mg）。在依那普利組，研究結(jié)束時79％的患者仍在接受10mg每天兩次的目標劑量治療（平均每日劑量18.7mg）。亞組分析證實，這353名中國患者的結(jié)果與整體研究結(jié)果基本一致。

藥理毒理

藥理作用 沙庫巴曲纈沙坦鈉含有腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦。沙庫巴曲纈沙坦鈉通過LBQ657（前藥沙庫巴曲的活性代謝產(chǎn)物）抑制腦啡肽酶（中性肽鏈內(nèi)切酶；NEP），同時通過纈沙坦阻斷血管緊張素II的1型受體（AT1）。通過LBQ657増加腦啡肽酶所降解的肽類水平（例如利鈉肽），同時通過纈沙坦抑制血管緊張素II作用，在心力衰竭患者中沙庫巴曲纈沙坦鈉可產(chǎn)生心血管和腎臟作用。纈沙坦可通過選擇性阻斷AT1受體抑制血管緊張素II作用，還可抑制血管緊張素II依賴性醛固酮釋放。 毒理研究 遺傳毒性： 沙庫巴曲纈沙坦鈉和沙庫巴曲的Ames試驗、體外染色體畸變試驗、大鼠體內(nèi)微核試驗結(jié)果均為陰性。LBQ657的體外染色體畸變試驗結(jié)果為陰性。 生殖毒性： 大鼠給藥劑量高達150mg/kg/天［以纈沙坦和LBQ657的AUC計，分別≤0倍和≤0.18倍的人體最大推薦劑量（MRHD）］時，未見沙庫巴曲纈沙坦鈉對生育力或早期胚胎發(fā)育有明顯影響。妊娠大鼠給藥劑量2100mg/kg/天［以AUC計，≤0.72倍MRHD］、妊娠兔給藥劑量≥10mg/kg/天［以纈沙坦和LBQ657AUC計，分別為MRHD的2倍和0.03倍］時，未見胚胎-胎仔死亡率増加。根據(jù)兔給藥劑量≥10mg/kg/天時，觀察到低發(fā)生率的與母體毒性劑量相關的胎仔腦積水，認為沙庫巴曲纈沙坦鈉具有影響胎仔生長發(fā)育的作用。沙庫巴曲纈沙坦鈉的胚胎-胎仔不良影響是其血管緊張素受體拮抗活性所致（參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。 大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗中，沙庫巴曲給藥劑量高達750mg/kg/天［以AUC計，為2.2倍MRHD］和纈沙坦劑量高達600mg/kg/天［以AUC計，為0.86倍MRHD］，在器官形成期、妊娠期和哺乳期可見對胎仔/幼仔發(fā)育和存活的影響。 幼齡（2?4歲）食蟹猴連續(xù)2周經(jīng)口給予沙庫巴曲纈沙坦鈉50mg/kg/天，評估了對腦脊液和腦組織中淀粉樣蛋白-β濃度的影響，可見腦脊液中Ap1-40、1-42和1-38水平升高；腦中Ap水平未出現(xiàn)相應升高。在一項為期2周的健康志愿者人體研究中未見腦脊液Ap1-40和1-42升高。食蟹猴連續(xù)39周經(jīng)口給予沙庫巴曲纈沙坦鈉劑量達300mg/kg/天，未見腦中淀粉樣蛋白-β蓄積。 致癌性： 小鼠和大鼠給予沙庫巴曲的最高劑量分別為1200和400mg/kg/天（以mg/m2計分別約為MRHD的29倍和19倍），小鼠和大鼠給予纈沙坦的最高劑量分別為160和200mg/kg/天（以mg/m2計分別約為MRHD的4倍和10倍），未見沙庫巴曲和纈沙坦有致癌作用。

藥代動力學

吸收： 口服給藥后，諾欣妥分解為沙庫巴曲（隨后進一步代謝為LBQ657）和纈沙坦，這三種物質(zhì)分別在0.5小時、2小時和1.5小時達到血漿峰濃度。沙庫巴曲和纈沙坦的口服絕對生物利用度分別約為60％和23％。 諾欣妥每天兩次給藥后，沙庫巴曲、LBQ657和纈沙坦在3天內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)水平。達到穩(wěn)態(tài)時，沙庫巴曲和纈沙坦沒有顯著蓄積，而LBQ657有1.6倍的蓄積。諾欣妥與食物同服對沙庫巴曲、LBQ657和纈沙坦全身暴露量的影響無臨床意義。雖然諾欣妥與食物同服時纈沙坦暴露量降低，但這一暴露量降低未導致有臨床意義的療效減弱。因此，諾欣妥可以與食物同服，或空腹服用。 分布： 諾欣妥與血漿蛋白的結(jié)合率高（94~97％）。根據(jù)血漿暴露量與腦脊液暴露量的比較，LBQ657透過血腦屏障程度有限（0.28％）。纈沙坦和沙庫巴曲的平均表觀分布容積范圍分別為75L和103L。 代謝： 沙庫巴曲迅速通過酯酶轉(zhuǎn)化為LBQ657；LBQ657沒有明顯的進一步代謝。纈沙坦代謝極少，因為以代謝產(chǎn)物形式的回收率僅占給藥劑量約20％。在血漿中觀察到低濃度羥基代謝產(chǎn)物（＜10％）。由于CYP450酶極少介導沙庫巴曲和纈沙坦代謝，預期在與影響CYP450酶的藥物合用時不會對其藥代動力學產(chǎn)生影響。 排泄： 口服給藥后，52?68％的沙庫巴曲（主要作為LBQ657）、?13％的纈沙坦及其代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液排池；37?48％的沙庫巴曲（主要作為LBQ657）、86％的纈沙坦及其代謝產(chǎn)物經(jīng)糞便排泄。 沙庫巴曲、LBQ657和纈沙坦的平均血漿消除半衰期（T1/2）分別約為1.43小時、11.48小時和9.90小時。 藥代動力學線性： 在所考察的劑量范圍內(nèi)（諾欣妥50?400mg）沙庫巴曲、LBQ657和纈沙坦的藥代動力學呈線性。 特殊人群： 老年患者：與年輕受試者相比較，年齡大于65歲的受試者中LBQ657和纈沙坦暴露量分別增加了42％和30％。 兒童患者（18歲以下）：尚未在兒童患者中進行本品的藥代動力學研究。 腎功能損害： 在輕度到重度腎功能損害患者中，觀察到了腎功能與LBQ657全身暴露量之間存在相關性。與輕度腎功能損害（60ml/min/1.73m2貯藏

25℃以下干燥處保存。

包裝

PVC/PVDC包裝；14片/盒、28片/盒。

有效期

24個月

執(zhí)行標準

進口藥品注冊標準JX20160017

進口藥品注冊證號

小包裝進口藥品注冊證號： 50mg：H20170362 100mg：H20170363 200mg：H20170364 大包裝進口藥品注冊證號： 50mg：H20181247 100mg：H20181248

分包裝批準文號

50mg：國藥準字J20190001 100mg：國藥準字J20171054

生產(chǎn)企業(yè)

公司名稱：NovartisPharmaSchweizAG 生產(chǎn)廠：NovartisPharmaSteinAG 生產(chǎn)地址：10TuasBayLane,637461Singapore 分包裝企業(yè)名稱：北京諾華制藥有限公司 分包裝企業(yè)地址：北京市昌平區(qū)永安路31號

核準日期

2017年10月20日 修改日期：2019年1月14日