索華迪400mg*28片/瓶

藥品名稱

通用名稱：索磷布韋片 商品名稱：索華迪SOVALDI
英文名稱：Sofosbuvirtablets
漢語拼音：SuolinbuweiPian

成份

本品主要成份為索磷布韋，其化學(xué)名稱為：(S)-異丙基2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-(苯氧基)磷基胺基)丙酸酯 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C22H29FN3O9P 分子量：529.45

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯類白色。

適應(yīng)癥

本品適于與其他藥品聯(lián)合使用，治療成人與12至<18歲青少年的慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染。 關(guān)于HCV基因型比活性，請(qǐng)參見[注意事項(xiàng)]和[藥理毒理]。

規(guī)格

400mg

用法用量

本品的治療應(yīng)由在慢性HCV感染患者管理方面有豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生實(shí)施并監(jiān)測(cè)。 劑量 成人 推薦劑量為每日一次，每次口服一片400mg片劑，隨食物服用。 本品應(yīng)與其他藥品合用。不推薦單藥治療。另請(qǐng)參閱與本品合用藥品的處方信息。本品聯(lián)合治療的推薦合用藥品和治療持續(xù)時(shí)間見表1。 表1：Sovaldi聯(lián)合治療成人推薦的同服藥品和治療持續(xù)時(shí)間 *包括合并感染人類免疫缺陷病毒(HIV)的患者。 a.對(duì)于先前接受過治療的HCV基因型1感染患者，尚無海外3期數(shù)據(jù)。對(duì)于接受Sovaldi、利巴韋林和聚乙二醇干擾素α聯(lián)合治療的中國受試者，已獲得相關(guān)數(shù)據(jù)（請(qǐng)參見[注意事項(xiàng)]和[臨床研究]，在存在慢性基因型1、2、3或6HCV感染的中國成年患者中的臨床療效和安全性”章節(jié)）。 b.應(yīng)考慮到治療持續(xù)時(shí)間有可能延長而超過12周，最長達(dá)24周；尤其是對(duì)于那些具有一種或多種曾與基于干擾素的治療應(yīng)答率較低相關(guān)的因素（例如，晚期纖維化/肝硬化、基線病毒濃度高、黑色人種、IL28B非CC基因型以及先前對(duì)聚乙二醇干擾素α和利巴韋林治療無反應(yīng)）的亞組。 c.請(qǐng)參閱下面的特殊患者人群－等待肝移植的患者。 與Sovaldi合用時(shí)，利巴韋林的劑量需基于體重（<75kg=1000mg，≥75kg=1200mg），且需將此劑量分成兩次隨食物口服。 有關(guān)與針對(duì)HCV的其他直接作用抗病毒藥物合用的信息，請(qǐng)參見[注意事項(xiàng)]一節(jié)。 成人劑量調(diào)整 不建議減少Sovaldi的劑量。 如果索磷布韋與聚乙二醇干擾素α合用時(shí)，患者出現(xiàn)可能與該藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，那么應(yīng)減少聚乙二醇干擾素α劑量或停止使用。有關(guān)如何減少和/或停止聚乙二醇干擾素α給藥的其他信息，請(qǐng)參閱聚乙二醇干擾素α處方信息。 如果患者出現(xiàn)可能與利巴韋林有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，則應(yīng)調(diào)整利巴韋林劑量或停藥（如果合適），直至不良反應(yīng)緩解或嚴(yán)重程度降低。表2提供了根據(jù)患者的血紅蛋白濃度和心功能狀態(tài)進(jìn)行劑量調(diào)整和停藥的指導(dǎo)方針。 表2：成人中與Sovaldi共同給藥時(shí)利巴韋林的劑量調(diào)整指導(dǎo)方針 在利巴韋林因?qū)嶒?yàn)室檢測(cè)異?；蚺R床表現(xiàn)而被停用后，可以嘗試以每天600mg的劑量重新開始給予利巴韋林，并進(jìn)一步增加劑量至每天800mg。不過，不建議將利巴韋林增加到最初指定劑量（每天1000mg至1200mg）。 兒童人群 在12至<18歲的青少年中，Sovaldi的推薦劑量為每日一次，每次口服一片400mg片劑，隨食物服用。 本品應(yīng)與其他藥品合用。不推薦單藥治療。本品聯(lián)合治療的推薦治療方案和持續(xù)時(shí)間見表3和表4。 表3：接受Sovaldi治療的12至<18歲青少年的推薦治療方案和持續(xù)時(shí)間 表4：在12至<18歲青少年中利巴韋林與Sovaldi聯(lián)合治療的給藥建議 *利巴韋林的日劑量基于體重而定，并且分兩次隨食物口服。 兒童人群中的劑量調(diào)整 不建議減少Sovaldi的劑量。 如果患者出現(xiàn)可能與利巴韋林有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，則應(yīng)調(diào)整利巴韋林劑量或停藥（如果合適），直至不良反應(yīng)緩解或嚴(yán)重程度降低。關(guān)于利巴韋林劑量調(diào)整或停藥指南，請(qǐng)參閱利巴韋林處方信息。 成人和青少年的停藥 如果與Sovaldi合用的其他藥品被永久停用，那么也應(yīng)停用Sovaldi（請(qǐng)參見[注意事項(xiàng)]）。 特殊患者人群 老年人 對(duì)于老年患者，無需調(diào)整劑量（請(qǐng)參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 腎功能損害 對(duì)于輕度或中度腎功能損害患者，無需調(diào)整Sovaldi劑量。尚未在重度腎功能損害（腎小球?yàn)V過率估計(jì)值[eGFR]<30mL/min/1.73m2）患者或需要進(jìn)行血液透析的終末期腎病(ESRD)患者中確定Sovaldi的安全性和適當(dāng)劑量（請(qǐng)參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 肝功能損害 對(duì)于輕度、中度或重度肝功能損害（Child-Pugh-Turcotte[CPT]分級(jí)為A、B或C）患者，無需調(diào)整Sovaldi劑量（請(qǐng)參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。尚未確定Sovaldi在失代償性肝硬化患者中的安全性和療效。 等待肝移植的患者 等待肝移植的患者應(yīng)依據(jù)個(gè)人狀況評(píng)估用藥效益與風(fēng)險(xiǎn)以此指導(dǎo)Sovaldi的用藥療程。 肝移植受者 在肝移植受者中，推薦Sovaldi與利巴韋林的合用時(shí)間為24周。推薦利巴韋林的起始劑量為400mg，分兩次隨食物口服。如果利巴韋林起始劑量的耐受性良好，可將劑量逐步上調(diào)至最高每日10001200mg（對(duì)于體重<75kg的患者，劑量為1000mg；對(duì)于體重≥75kg的患者，劑量為1200mg）。如果利巴韋林起始劑量耐受性不良，應(yīng)根據(jù)血紅蛋白水平臨床指征降低劑量。 兒童人群 尚未確定Sovaldi在兒童及18歲以下青少年患者中的安全性和療效。 給藥方法 薄膜衣片適用于口服。應(yīng)指導(dǎo)患者將片劑整片吞下。鑒于活性成分味苦，因此不可將薄膜衣片咀嚼或碾碎服用。該片劑應(yīng)隨食物服用。 應(yīng)指示患者如果在服藥2小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)嘔吐，則應(yīng)再服用一片。如果在服藥超過2小時(shí)后出現(xiàn)嘔吐，則無需補(bǔ)服。這些建議基于索磷布韋和GS331007的吸收動(dòng)力學(xué)（表明大部分劑量在給藥后2小時(shí)內(nèi)吸收）而定。 如漏服一劑藥物但仍在正常服藥時(shí)間后18小時(shí)內(nèi)，則應(yīng)指示患者盡快服用該片劑，之后患者應(yīng)在平常用藥時(shí)間進(jìn)行下一次服藥。若已超過18小時(shí)，則應(yīng)指示患者等至平常用藥時(shí)間時(shí)進(jìn)行下一次給藥。應(yīng)指示患者不可服用兩倍劑量。

不良反應(yīng)

國外臨床研究中成人的安全性特征總結(jié) 在索磷布韋合用利巴韋林或合用聚乙二醇干擾素α和利巴韋林的治療期間，最常報(bào)告的藥品不良反應(yīng)與利巴韋林和聚乙二醇干擾素α治療期間的預(yù)期安全性特征一致，預(yù)期藥品不良反應(yīng)的頻率或嚴(yán)重程度未增加。 不良反應(yīng)的評(píng)估基于五項(xiàng)國外3期臨床研究（包括對(duì)照研究和非對(duì)照研究）的匯總數(shù)據(jù)進(jìn)行。 在接受安慰劑、12周索磷布韋+利巴韋林、16周索磷布韋XxX利巴韋林、24周聚乙二醇干擾素αXxX利巴韋林和12周索磷布韋XxX聚乙二醇干擾素αXxX利巴韋林治療的受試者中，因不良反應(yīng)而永久停止治療的受試者比例分別為1.4％、0.5％、0％、11.1％和2.4％。 國外臨床研究中成人的不良反應(yīng)總結(jié)表 主要對(duì)Sovaldi與利巴韋林的合用（并用或不并用聚乙二醇干擾素α）進(jìn)行了研究。在此情況下，未發(fā)現(xiàn)特定發(fā)生于索磷布韋的藥品不良反應(yīng)。在接受索磷布韋XxX利巴韋林或索磷布韋XxX利巴韋林XxX聚乙二醇干擾素α治療的受試者中，最常發(fā)生的藥品不良反應(yīng)為疲勞、頭痛、惡心與失眠。 在索磷布韋XxX利巴韋林或索磷布韋XxX聚乙二醇干擾素αXxX利巴韋林的聯(lián)合治療中，發(fā)現(xiàn)以下藥品不良反應(yīng)（表5）。下面依據(jù)身體系統(tǒng)器官分類及發(fā)生頻率列出了不良反應(yīng)。頻率規(guī)定如下：非常常見(≥1/10)、常見（≥1/100到<1/10）、少見（≥1/1000到<1/100）、罕見（≥1/10000到<1/1000）或極罕見(<1/10000)。 表5：國外臨床研究中索磷布韋XxX利巴韋林或索磷布韋XxX聚乙二醇干擾素αXxX利巴韋林聯(lián)合治療時(shí)報(bào)告的藥品不良反應(yīng) a.SOF=索磷布韋；b.RBV=利巴韋林；c.PEG=聚乙二醇干擾素α。 慢性HCV感染的中國成人患者中的安全性特征總結(jié) 在感染HCV的中國受試者中，索磷布韋合用利巴韋林或合用聚乙二醇干擾素α和利巴韋林時(shí)的安全性特征與國外3期臨床研究中觀察到的安全性特征基本相似。 在感染HCV的中國受試者中，因不良事件而永久停止治療（無論因果關(guān)系如何）的受試者比例較低：在接受12周索磷布韋XxX利巴韋林治療、24周索磷布韋XxX利巴韋林治療和12周索磷布韋XxX聚乙二醇干擾素αXxX利巴韋林治療的受試者中，這一比例分別為1.6％(1/64)、0.5％(1/195)和0.8％(1/130)。 在索磷布韋合用利巴韋林或合用聚乙二醇干擾素α和利巴韋林的治療期間，最常報(bào)告的不良事件與聚乙二醇干擾素α和利巴韋林治療期間的預(yù)期安全性特征大體一致。 在索磷布韋與利巴韋林的12周合用治療期間，最常見的治療相關(guān)不良事件如下：網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增加（21.9％，14/64名受試者）、貧血（10.9％，7/64名受試者）和血紅蛋白降低（10.9％，7/64名受試者）。 在索磷布韋與利巴韋林的24周合用治療期間，最常見的治療相關(guān)不良事件如下：網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增加（16.4％，32/195名受試者）、血膽紅素升高（16.9％，33/195名受試者）和貧血（10.3％，20/195名受試者）。 在索磷布韋與聚乙二醇干擾素α和利巴韋林的12周合用治療期間，最常見的治療相關(guān)不良事件如下：發(fā)熱（35.4％，46/130名受試者）、血小板計(jì)數(shù)減少（26.9％，35/130名受試者）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（26.9％，35/130名受試者）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（24.6％，32/130名受試者）、白細(xì)胞減少（20.8％，27/130名受試者）、貧血（18.5％，24/130名受試者）、中性粒細(xì)胞減少（16.9％，22/130名受試者）、肌痛（14.6％，19/130名受試者）、疲勞（13.8％，18/130名受試者）、無力（13.8％，18/130名受試者）、血紅蛋白降低（13.8％，18/130名受試者）、頭痛（13.1％，17/130名受試者）、頭暈（10.0％，13/130名受試者）和血小板減少（10.0％，13/130名受試者）。 其他特殊人群 HIV/HCV合并感染 在合并感染HCV/HIV的受試者中，索磷布韋XxX利巴韋林的安全性特征與3期臨床研究中在接受索磷布韋XxX利巴韋林治療且只感染HCV的受試者中觀察到的安全性特征類似。 等待肝移植的患者 在肝移植前的HCV感染成人受試者中，索磷布韋XxX利巴韋林的安全性特征與3期臨床研究中在接受索磷布韋XxX利巴韋林治療的受試者中觀察到的安全性特征類似。 肝移植受者 在存在慢性丙型肝炎病毒感染的肝移植成人受者中，索磷布韋XxX利巴韋林的安全性特征與3期臨床研究中在接受索磷布韋和利巴韋林治療的受試者中觀察到的安全性特征類似。在研究0126中，治療期間血紅蛋白降低情況非常常見，32.5％的受試者（13/40名受試者）的血紅蛋白降至<10g/dL，其中1名還降至<8.5g/dL。8名受試者(20％)接受依泊汀和/或血液制品治療。在5名受試者(12.5％)中因不良事件而停用、調(diào)整或中斷研究藥物。 兒童人群 Sovaldi在12至<18歲青少年中的安全性和療效基于一項(xiàng)2期開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)中接受12周（基因型2患者）和24周（基因型3患者）SovaldiXxX利巴韋林治療的50名患者的數(shù)據(jù)而定。觀察到的不良反應(yīng)與在SovaldiXxX利巴韋林成人臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)一致（見表5）。 選定不良反應(yīng)的說明 心律失常 當(dāng)索磷布韋與另一種DAA（包括達(dá)拉他韋、西美瑞韋和來迪派韋）及合用藥物胺碘酮和/或其他降低心率的藥物聯(lián)合使用時(shí)，觀測(cè)到出現(xiàn)嚴(yán)重心動(dòng)過緩和心臟傳導(dǎo)阻滯情況（請(qǐng)參見[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用]）。 疑似不良反應(yīng)的報(bào)告 藥品被批準(zhǔn)上市后疑似不良反應(yīng)的報(bào)告十分重要。如此可持續(xù)監(jiān)測(cè)使用該藥品的效益/風(fēng)險(xiǎn)平衡。在中國，要求醫(yī)療保健專業(yè)人員通過國家報(bào)告系統(tǒng)報(bào)告任何疑似不良反應(yīng)。

禁忌

對(duì)活性成分或以下所列任一賦形劑過敏： 片芯：甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅、硬脂酸鎂。 薄膜包衣：聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉、氧化鐵黃。 與強(qiáng)效P-gp誘導(dǎo)劑合用 腸內(nèi)強(qiáng)效P-糖蛋白(P-gp)誘導(dǎo)劑類藥品（利福平、利福布丁、圣約翰草[Hypericumperforatum]、卡馬西平、苯巴比妥和苯妥英）。聯(lián)合用藥會(huì)顯著降低索磷布韋血漿濃度，并可能導(dǎo)致Sovaldi失去療效（請(qǐng)參見[藥物相互作用]）。

注意事項(xiàng)

概述 不建議Sovaldi以單藥治療形式給藥，應(yīng)與其他藥品合用來治療丙型肝炎感染。如果與Sovaldi合用的其他藥品被永久停用，那么也應(yīng)停用Sovaldi（請(qǐng)參見[用法用量]）。在開始使用Sovaldi治療前，請(qǐng)查閱聯(lián)合處方藥品的處方信息。 重度心動(dòng)過緩和心臟傳導(dǎo)阻滯 當(dāng)索磷布韋與另一種直接作用抗病毒藥（DAA，包括達(dá)拉他韋、西美瑞韋和來迪派韋）及合用藥物胺碘酮（加或不加降低心率的其他藥物）聯(lián)合使用時(shí)，觀測(cè)到出現(xiàn)嚴(yán)重心動(dòng)過緩和心臟傳導(dǎo)阻滯情況。尚未確定機(jī)制。 整個(gè)索磷布韋加DAA的臨床開發(fā)過程中，限制胺碘酮的合用。上述情況可能會(huì)危及生命，因此僅在不耐受或禁用其他替代性抗心律失常治療的情況下，才能在接受Sovaldi和另一種DAA治療的患者中使用胺碘酮。對(duì)于還在服用β受體阻滯劑的患者或有潛在心臟并存病和/或晚期肝病的患者，在與胺碘酮聯(lián)合用藥時(shí)發(fā)生癥狀性心動(dòng)過緩的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加。 如果認(rèn)為有必要合用胺碘酮，建議在開始Sovaldi和另一種DAA治療時(shí)對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。應(yīng)在適當(dāng)?shù)呐R床環(huán)境中對(duì)確定存在較高慢脈性心律失常風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行48小時(shí)的持續(xù)監(jiān)測(cè)。 由于胺碘酮的半衰期較長，還應(yīng)對(duì)在過去幾個(gè)月內(nèi)停用胺碘酮并即將開始Sovaldi與另一種DAA聯(lián)合用藥的患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)。 另外，還應(yīng)提醒所有接受Sovaldi和另一種DAA與胺碘酮聯(lián)合給藥（加或不加其他可降低心率的藥物）的患者注意心動(dòng)過緩和心臟傳導(dǎo)阻滯的癥狀，并應(yīng)建議他們出現(xiàn)此類癥狀立即就醫(yī)。 接受過治療的基因型1、4、5和6HCV感染患者 尚未在任何國外3期研究內(nèi)，對(duì)接受過治療的基因型1、4、5和6HCV感染患者中進(jìn)行Sovaldi研究。因此，尚未確定此人群的最佳治療持續(xù)時(shí)間（另請(qǐng)參見[用法用量]）。治療這類患者時(shí)，應(yīng)考慮到索磷布韋、聚乙二醇干擾素α和利巴韋林的治療持續(xù)時(shí)間可能延長至超過12周，最長達(dá)24周；特別是對(duì)于那些具有一種或多種曾與含干擾素的治療應(yīng)答率較低相關(guān)的因素（晚期纖維化/肝硬化、基線病毒濃度高、黑色人種、IL28B非CC基因型）的亞組。 在3b期研究GS-US-334-0115中，對(duì)于接受過治療的中國基因型1或6HCV感染患者，接受12周Sovaldi、聚乙二醇干擾素和利巴韋林治療時(shí)的SVR12率為90.4％(47/52)（請(qǐng)參見[臨床研究]）。 基因型5或6HCV感染患者的治療 支持基因型5和6HCV感染患者接受Sovaldi治療的臨床數(shù)據(jù)十分有限。 基因型1、4、5和6HCV感染的無干擾素治療 尚未在國外3期研究中對(duì)基因型1、4、5和6HCV感染患者使用不含干擾素的Sovaldi治療方案進(jìn)行研究。尚未確定最佳方案和治療持續(xù)時(shí)間。這些治療方案應(yīng)僅用于對(duì)干擾素治療不耐受或不適用的患者以及急需治療的患者。在3b期研究GS-US-334-0115中，接受24周Sovaldi和利巴韋林治療的中國基因型1或6HCV感染患者的合計(jì)SVR12率為95.7％(66/69)（請(qǐng)參見[臨床研究]）。 與其他針對(duì)HCV的直接作用抗病毒藥物的合用 Sovaldi應(yīng)僅在基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)確認(rèn)效益大于風(fēng)險(xiǎn)的情況下與其他直接作用抗病毒藥品合用。無數(shù)據(jù)支持Sovaldi與特拉匹韋或博賽潑維聯(lián)合用藥。不推薦此類聯(lián)合給藥（另請(qǐng)參見[藥物相互作用]）。 妊娠以及與利巴韋林合用 當(dāng)Sovaldi與利巴韋林或聚乙二醇干擾素α/利巴韋林合用時(shí)，育齡女性及其男性伴侶在治療期間以及治療后一段時(shí)間內(nèi)必須按照利巴韋林處方信息中的建議采取有效的避孕措施。有關(guān)其他信息，請(qǐng)參閱利巴韋林的處方信息。 與中度P-gp誘導(dǎo)劑合用 腸內(nèi)中度Pgp誘導(dǎo)劑類藥品（如奧卡西平和莫達(dá)非尼）可能會(huì)降低索磷布韋血漿濃度，導(dǎo)致Sovaldi療效降低。使用Sovaldi時(shí)不推薦合用此類藥品（請(qǐng)參見[藥物相互作用]）。 腎功能損害 尚未評(píng)估Sovaldi在重度腎功能損害(eGFR<30mL/min/1.73m2)或需要血液透析的ESRD受試者中的安全性。此外，尚未確定適當(dāng)劑量。對(duì)于肌酐清除率(CrCl)<50mL/min的患者，在使用Sovaldi與利巴韋林或聚乙二醇干擾素α/利巴韋林進(jìn)行聯(lián)合治療時(shí)，也請(qǐng)參閱利巴韋林的處方信息（另請(qǐng)參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 HCV/HBV（乙型肝炎病毒）合并感染 已有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，在直接作用抗病毒藥治療期間或之后，乙型肝炎病毒（HBV）再活化的病例，其中個(gè)別報(bào)道出現(xiàn)致命情況。在開始治療前，應(yīng)對(duì)所有患者進(jìn)行HBV篩查。HBV/HCV合并感染患者有HBV再活化的風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)根據(jù)現(xiàn)行臨床指南進(jìn)行監(jiān)測(cè)和管理。 兒童人群 不建議<12歲的兒童患者使用Sovaldi，因?yàn)樯形创_定該藥物在這些人群中的安全性和療效。

孕婦及哺乳期婦女用藥

育齡女性/男性和女性避孕 當(dāng)Sovaldi與利巴韋林或聚乙二醇干擾素α/利巴韋林合用時(shí)，必須極其小心，以避免女性患者和男性患者的女性伴侶懷孕。經(jīng)證實(shí)，暴露于利巴韋林的各種動(dòng)物皆出現(xiàn)了明顯致畸性和/或胚胎影響（請(qǐng)參見[注意事項(xiàng)]）。育齡女性及其男性伴侶在治療期間以及治療后一段時(shí)間內(nèi)必須按照利巴韋林處方信息中的建議采取有效的避孕措施。有關(guān)其他信息，請(qǐng)參閱利巴韋林的處方信息。 妊娠 尚無孕婦使用索磷布韋的數(shù)據(jù)或此類數(shù)據(jù)非常有限（不足300例妊娠結(jié)局）。 動(dòng)物研究表明對(duì)生殖毒性無直接或間接有害影響。最高試驗(yàn)劑量下，在大鼠和兔中未觀察到對(duì)胎仔發(fā)育有任何影響。不過，相對(duì)于推薦臨床劑量下的人體暴露量，尚無法充分估計(jì)大鼠中所達(dá)到的索磷布韋暴露邊界比。 作為一種預(yù)防措施，妊娠期間最好避免使用Sovaldi。 不過，在利巴韋林與索磷布韋合用時(shí)，關(guān)于妊娠期間利巴韋林用藥的禁忌癥同樣適用（另請(qǐng)參見利巴韋林處方信息）。 哺乳 尚不清楚索磷布韋及其代謝產(chǎn)物是否會(huì)分泌到人乳中。 所得的動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示代謝產(chǎn)物分泌到乳汁中。 不能排除對(duì)于新生兒或嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)。因此，哺乳期間不應(yīng)使用Sovaldi。 生育力 尚無Sovaldi影響人類生育力的相關(guān)數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究未表明會(huì)對(duì)生育力產(chǎn)生有害影響。

兒童用藥

尚未確定Sovaldi在兒童及18歲以下青少年患者中的安全性和療效。

老年用藥

索磷布韋的國外臨床研究包括65名年齡為65歲及65歲以上的受試者。在各治療組間，65歲以上受試者的應(yīng)答率與較年輕受試者的應(yīng)答率相似。

藥物相互作用

索磷布韋是一種核苷酸藥物前體?？诜ovaldi后，索磷布韋很快被吸收，并進(jìn)行廣泛的肝臟和腸道首過代謝。由羧酸酯酶1等酶催化的細(xì)胞內(nèi)藥物前體水解裂解以及由核苷酸激酶催化的連續(xù)磷酸化步驟會(huì)形成具有藥理學(xué)活性的尿苷核苷類似物三磷酸鹽。超過90％的藥物相關(guān)物質(zhì)系統(tǒng)暴露來自主要的非活性循環(huán)代謝產(chǎn)物GS331007，后者經(jīng)由與形成活性代謝產(chǎn)物平行和連續(xù)的代謝途徑而產(chǎn)生。母體索磷布韋約占藥物相關(guān)物質(zhì)系統(tǒng)暴露量的4％（請(qǐng)參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。在臨床藥理學(xué)研究中，出于藥代動(dòng)力學(xué)分析目的，對(duì)索磷布韋和GS331007均進(jìn)行了監(jiān)測(cè)。 索磷布韋是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體Pgp和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物，而GS331007不是。 腸內(nèi)強(qiáng)效Pgp誘導(dǎo)劑類藥品（利福平、利福布丁、圣約翰草、卡馬西平、苯巴比妥和苯妥英）可能會(huì)顯著降低索磷布韋的血漿濃度，導(dǎo)致Sovaldi療效降低，因此在使用Sovaldi時(shí)應(yīng)禁用此類藥品（請(qǐng)參見[禁忌癥]）。腸內(nèi)中度Pgp誘導(dǎo)劑類藥品（如奧卡西平和莫達(dá)非尼）可能會(huì)降低索磷布韋血漿濃度，導(dǎo)致Sovaldi療效降低。使用Sovaldi時(shí)不推薦合用此類藥品（請(qǐng)參見[注意事項(xiàng)]）。Sovaldi與可抑制Pgp和/或BCRP的藥品合用，可能會(huì)增加索磷布韋的血漿濃度但不會(huì)增加GS331007的血漿濃度，因此，Sovaldi可與Pgp和/或BCRP抑制劑合用。索磷布韋與GS331007都不是Pgp和BCRP的抑制劑，因此預(yù)計(jì)不會(huì)增加屬于此類轉(zhuǎn)運(yùn)體底物的藥品的暴露量。 索磷布韋在細(xì)胞內(nèi)的代謝活化途徑由通常具有低親和力和高活性的水解酶與核苷酸磷酸化途徑介導(dǎo)，這些途徑不太可能受到合用藥品的影響（請(qǐng)參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 接受維生素K拮抗劑治療的患者 由于在Sovaldi治療期間肝功能可能會(huì)有變化，因此建議對(duì)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。 其他相互作用 下文表4中總結(jié)了有關(guān)Sovaldi與可能合用藥品的藥物相互作用信息（其中最小二乘方幾何平均值(GLSM)比的90％置信區(qū)間(CI)標(biāo)示如下，在預(yù)先確定的等效性區(qū)間之內(nèi)“?”，以上“↑”或以下“↓”）。此表并未包含全部內(nèi)容。 表6：Sovaldi與其他藥品之間的相互作用 NA=未提供/不適用 a.在有/無索磷布韋的情況下合用藥物的藥代動(dòng)力學(xué)平均值比(90％CI)，以及在有/無合用藥物的情況下索磷布韋和GS331007的平均值比。無影響=1.00 b.所有相互作用研究均在健康志愿者中進(jìn)行 c.基于歷史對(duì)照進(jìn)行比較 d.以Atripla給藥 e.生物等效性范圍為80％125％ f.等效性范圍為70％143％

藥物過量

所記錄的索磷布韋最高給藥劑量是對(duì)59名健康受試者給予的1200mg索磷布韋單一超治療劑量。在該研究中，此劑量水平下未觀察到不良影響，且不良反應(yīng)的頻率和嚴(yán)重程度與安慰劑和索磷布韋400mg治療組所報(bào)告的相關(guān)情況相似。更高劑量產(chǎn)生的影響尚不明確。 Sovaldi用藥過量無特定解毒劑。如果發(fā)生用藥過量，必須監(jiān)測(cè)患者是否有中毒跡象。Sovaldi用藥過量的治療需要采取基本的支持措施，包括監(jiān)測(cè)生命體征以及觀察患者的臨床狀態(tài)。血液透析可有效去除（提取率53％）主要循環(huán)代謝產(chǎn)物GS331007。4小時(shí)血液透析可去除18％的給藥劑量。

臨床試驗(yàn)

國外研究中的臨床療效和安全性 在五項(xiàng)國外3期研究對(duì)索磷布韋療效進(jìn)行了評(píng)估，共計(jì)包括1568名存在慢性基因型1至6丙型肝炎病毒感染的成人受試者。一項(xiàng)研究在未接受過治療的患有慢性基因型1、4、5或6丙型肝炎病毒感染的受試者中開展，對(duì)他們進(jìn)行索磷布韋、聚乙二醇干擾素α2a及利巴韋林聯(lián)合治療；其他四項(xiàng)研究在患有慢性基因型2或3丙型肝炎病毒感染的受試者中開展，對(duì)他們進(jìn)行索磷布韋和利巴韋林聯(lián)合治療，這四項(xiàng)研究分別針對(duì)未接受過治療的受試者，不耐受、不適用或不愿接受干擾素治療的受試者，先前接受過含干擾素的方案治療的受試者，以及所有受試者（無論既往治療史或是否能接受干擾素治療）。這些研究中的受試者患有代償性肝病，包括肝硬化。索磷布韋的給藥劑量為400mg，每日一次。利巴韋林劑量為基于體重每日1000–1200mg，分兩次給藥，聚乙二醇干擾素α2a劑量（如適用）為每周180μg。每項(xiàng)研究的治療持續(xù)時(shí)間固定，不受受試者HCVRNA水平的引導(dǎo)（無應(yīng)答引導(dǎo)規(guī)則）。 臨床研究期間使用COBASTaqManHCV檢測(cè)（2.0版）（與HighPureSystem結(jié)合使用）測(cè)定了血漿HCVRNA值。此檢測(cè)法的定量下限(LLOQ)為25IU/mL。所有研究均以持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)為判定HCV治愈率的主要終點(diǎn)，其定義為在治療結(jié)束后12周時(shí)HCVRNA低于LLOQ(SVR12)。 針對(duì)基因型1、4、5和6慢性丙型肝炎病毒感染受試者的海外臨床研究 未接受過治療的成人受試者－NEUTRINO（研究110） NEUTRINO是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單組海外研究，在未接受過治療的基因型1、4、5或6HCV感染受試者中評(píng)估了索磷布韋與聚乙二醇干擾素α2a和利巴韋林的12周聯(lián)合治療。 接受治療的受試者(n=327)中位年齡為54歲（范圍：19至70）；64％的受試者為男性；79％為白人；17％為黑人；14％為西班牙裔或拉丁裔；平均身體質(zhì)量指數(shù)為29kg/m2（范圍：18至56kg/m2）；78％的受試者的基線HCVRNA水平大于6log10IU/mL；17％患有肝硬化；89％感染基因型1HCV，11％感染基因型4、5或6HCV。表7列出了索磷布韋XxX聚乙二醇干擾素αXxX利巴韋林治療組的應(yīng)答率。 基線時(shí)具有IL28BC/C等位基因[94/95(99％)]與具有非C/C（C/T或T/T）等位基因[202/232(87％)]的受試者的SVR12率均較高。 在28名感染基因型4HCV的患者中，27名實(shí)現(xiàn)了SVR12。本研究中，一名基因型5HCV感染受試者和所有6名基因型6HCV感染受試者實(shí)現(xiàn)了SVR12。 針對(duì)基因型2和3慢性丙型肝炎病毒感染受試者的國外臨床研究 未接受過治療的成人－FISSION（研究1231） FISSION是一項(xiàng)隨機(jī)分配、開放標(biāo)簽、陽性對(duì)照研究，在感染基因型2或3HCV感染且未接受過治療的受試者中評(píng)估了12周索磷布韋XxX利巴韋林的治療相較于24周聚乙二醇干擾素α2aXxX利巴韋林的治療。索磷布韋XxX利巴韋林和聚乙二醇干擾素α2aXxX利巴韋林治療組所用的利巴韋林劑量分別為1000–1200mg/天（基于體重）和800mg/天（與體重?zé)o關(guān)）。按1:1的比例對(duì)受試者進(jìn)行隨機(jī)分配，并按肝硬化（有或無）、HCV基因型（2和3）和基線HCVRNA水平（<6log10IU/mL和≥6log10IU/mL）對(duì)患者分層。基因型2或3HCV感染受試者的納入比例約為1:3。 接受治療的受試者(n=499)中位年齡為50歲（范圍：19至77）；66％的受試者為男性；87％為白人；3％為黑人；14％為西班牙裔或拉丁裔；平均身體質(zhì)量指數(shù)為28kg/m2（范圍：17至52kg/m2）；57％的受試者的基線HCVRNA水平大于6log10IU/mL；20％患有肝硬化；72％感染基因型3HCV。表9列出了索磷布韋XxX利巴韋林和聚乙二醇干擾素αXxX利巴韋林治療組的應(yīng)答率。 索磷布韋XxX利巴韋林治療組與聚乙二醇干擾素αXxX利巴韋林治療組的總體SVR12率相差0.3％（95％置信區(qū)間：-7.5％至8.0％），此研究符合事先定義的非劣效性標(biāo)準(zhǔn)。 表10按HCV基因型列出了基線時(shí)患肝硬化的受試者的應(yīng)答率。 針對(duì)干擾素不耐受、不適用或不愿使用干擾素的成人的研究－POSITRON（研究107） POSITRON是一項(xiàng)隨機(jī)分配、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，在不耐受、不適用或不愿接受干擾素治療的受試者中評(píng)估了12周索磷布韋XxX利巴韋林的治療(n=207)相較于安慰劑的治療(n=71)。以3:1比例對(duì)受試者進(jìn)行隨機(jī)分配，并按照肝硬化（有或無）進(jìn)行分層。 接受治療的受試者(n=278)中位年齡為54歲（范圍：21至75）；54％的受試者為男性；91％為白人；5％為黑人；11％為西班牙裔或拉丁裔；平均身體質(zhì)量指數(shù)為28kg/m2（范圍：18至53kg/m2）；70％的受試者的基線HCVRNA水平大于6log10IU/mL；16％患有肝硬化；49％感染基因型3HCV。不耐受、不適用或不愿接受干擾素治療的受試者比例分別為9％、44％和47％。大部分受試者先前未接受過HCV治療(81.3％)。表11列出了索磷布韋XxX利巴韋林治療組和安慰劑治療組的應(yīng)答率。 表11：研究POSITRON中的應(yīng)答率 與安慰劑組相比，索磷布韋XxX利巴韋林治療組的SVR12率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.001)。 表12按基因型列出了肝硬化和干擾素分類的亞組分析。 表12：POSITRON中按基因型列出的選定亞組的SVR12率 針對(duì)先前接受過治療的成人的研究－FUSION（研究108） FUSION是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲研究，在先前接受基于干擾素的治療未實(shí)現(xiàn)SVR的受試者（復(fù)發(fā)者和無應(yīng)答者）中評(píng)估了12或16周索磷布韋XxX利巴韋林治療。以1:1比例對(duì)受試者進(jìn)行隨機(jī)分配，并按照肝硬化（有或無）和HCV基因型（2與3）進(jìn)行分層。 接受治療的受試者(n=201)中位年齡為56歲（范圍：24至70）；70％的受試者為男性；87％為白人；3％為黑人；9％為西班牙裔或拉丁裔；平均身體質(zhì)量指數(shù)為29kg/m2（范圍：19至44kg/m2）；73％的受試者的基線HCVRNA水平大于6log10IU/mL；34％患有肝硬化；63％感染基因型3HCV；75％為先前復(fù)發(fā)者。表13列出了12周和16周索磷布韋XxX利巴韋林治療組的應(yīng)答率。 表13：研究FUSION中的應(yīng)答率 表14按基因型列出了針對(duì)肝硬化情況和先前HCV治療應(yīng)答情況進(jìn)行的亞組分析。 表14：研究FUSION中按基因型列出的選定亞組的SVR12率 針對(duì)未接受過治療和先前接受過治療的成人的研究－VALENCE（研究133） VALENCE是一項(xiàng)海外3期研究，在未接受過治療或先前接受基于干擾素的治療未實(shí)現(xiàn)SVR的受試者（包括患有代償性肝硬化的受試者）中評(píng)估了索磷布韋與基于體重使用的利巴韋林針對(duì)基因型2或3HCV感染進(jìn)行的聯(lián)合治療。將此研究設(shè)計(jì)為12周索磷布韋XxX利巴韋林與安慰劑的直接對(duì)比。然而，基于出現(xiàn)的數(shù)據(jù)，該研究被揭盲，所有基因型2HCV感染受試者繼續(xù)接受12周的索磷布韋和利巴韋林，同時(shí)對(duì)基因型3HCV感染受試者的治療延長至24周。在進(jìn)行修正的時(shí)候，已經(jīng)有十一名基因型3HCV感染受試者完成了12周的索磷布韋和利巴韋林治療。 接受治療的受試者(n=419）中位年齡為51歲（范圍：19至74）；60％的受試者為男性；中位身體質(zhì)量指數(shù)為25kg/m2（范圍：17至44kg/m2）；平均基線HCVRNA水平為6.4log10IU/mL；21％患有肝硬化；78％感染基因型3HCV；65％為先前復(fù)發(fā)者。表15列出了12周和24周索磷布韋XxX利巴韋林治療組的應(yīng)答率。 表中未列出安慰劑組受者，因?yàn)樗麄兙磳?shí)現(xiàn)SVR12。 表15：研究VALENCE中的應(yīng)答率 表16按基因型列出了針對(duì)肝硬化情況和先前HCV治療暴露情況進(jìn)行的亞組分析。 表16：研究VALENCE中按基因型劃分的選定亞組的SVR12率 國外研究中SVR12與SVR24的一致性 在索磷布韋聯(lián)合利巴韋林或聯(lián)合利巴韋林和聚乙二醇干擾素治療后SVR12與SVR24（治療結(jié)束后24周SVR）是一致的，這表明陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值均為99％。 在存在慢性基因型1、2、3或6HCV感染的中國成年患者中的臨床療效和安全性 在一項(xiàng)國內(nèi)開放標(biāo)簽臨床研究中對(duì)索磷布韋進(jìn)行了研究，該研究評(píng)估了12周或24周索磷布韋和利巴韋林治療以及12周索磷布韋、聚乙二醇干擾素α2a和利巴韋林聯(lián)合治療在未接受過治療或接受過治療的慢性基因型1、2、3或6丙型肝炎病毒感染的中國受試者中的安全性和療效。 接受治療的中國受試者(n=389)的平均年齡為43歲（范圍：19至79）；49.9％的受試者為男性且所有受試者(100％)均為中國受試者；平均身體質(zhì)量指數(shù)為23.2kg/m2（范圍：16.2至35.9kg/m2）；總計(jì)59/389名受試者(15.2％)在基線時(shí)患有代償性肝硬化，162/389名受試者(41.6％)有既往HCV治療經(jīng)歷。在162名有既往HCV治療經(jīng)歷的受試者中，既往治療失敗的原因?yàn)閺?fù)發(fā)/治療期病毒學(xué)失敗（38.9％；63名受試者）、無應(yīng)答（21.0％；34名受試者）和干擾素不耐受（40.1％；65名受試者）。在227名未接受過治療的受試者中，大多數(shù)受試者（89.9％；204名受試者）被視為干擾素適用。 大多數(shù)受試者攜帶IL28BCC等位基因(76.9％)?；€HCVRNA總體平均值(SD)為6.4(0.71)log10IU/mL，80.2％的受試者的基線HCVRNA值?800,000IU/mL；51％（199名受試者）的受試者感染基因型1或6HCV、16％（64名受試者）的受試者感染基因型2HCV以及32％（126名受試者）的受試者感染基因型3HCV。表17按基因型和治療組列出了應(yīng)答率。 表17：研究0115中按基因型和治療組列出的中國受試者的SVR12率 HCVRNA的分析使用了適于與HighPureSystem結(jié)合使用的RocheTaqManV2.0檢測(cè)，定量限值為25IU/mL。 SVR12是停止研究治療后12周的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(HCVRNA藥理毒理

藥理作用： 作用機(jī)制 索磷布韋是HCVNS5BRNA依賴性RNA聚合酶（為病毒復(fù)制所必需）抑制劑。索磷布韋是一種核苷酸前體藥物，在細(xì)胞內(nèi)代謝為具有藥理活性的尿苷類似物三磷酸鹽(GS461203)，可被NS5B聚合酶嵌入HCVRNA中而終止復(fù)制。一項(xiàng)生化分析結(jié)果顯示，GS-461203對(duì)基因型1b、2a、3a和4aHCV的重組NS5B的聚合酶活性具有抑制作用，50％抑制濃度(IC50)為0.7～2.6μM。GS-461203既不是人類DNA和RNA聚合酶抑制劑，也不是線粒體RNA聚合酶抑制劑。 抗病毒活性 HCV復(fù)制子分析結(jié)果顯示，索磷布韋對(duì)基因型1a、1b、2a、3a與4a中全長復(fù)制子的有效濃度(EC50)值分別為0.04、0.11、0.05、0.05和0.04μM，且索磷布韋對(duì)基因型2b、5a或6a中編碼NS5B的嵌合1b復(fù)制子的EC50值為0.014至0.015μM。對(duì)于基因型1a、基因型1b、基因型2和基因型3a臨床分離病毒株，索磷布韋對(duì)編碼NS5B序列的嵌合復(fù)制子的平均值±SDEC50分別為0.068±0.024μM(n=67)、0.11±0.029μM(n=29)、0.035±0.018μM(n=15)和0.085±0.034μM(n=106)。這些分析結(jié)果顯示，索磷布韋對(duì)較不常見基因型4、5和6的體外抗病毒活性與在基因型1、2和3中觀察到的抗病毒活性類似。40％人血清對(duì)索磷布韋的抗HCV活性沒有影響。 耐藥性： 在細(xì)胞培養(yǎng)中 在包括1b、2a、2b、3a、4a、5a和6a等多種基因型的細(xì)胞培養(yǎng)物中，已選出對(duì)索磷布韋敏感性降低的HCV復(fù)制子。在檢查的所有復(fù)制子基因型中，對(duì)索磷布韋的敏感性降低均與原發(fā)性NS5B取代S282T有關(guān)。與相應(yīng)的野生型相比，在8種基因型的復(fù)制子中，S282T取代的定點(diǎn)誘變致使對(duì)索磷布韋的敏感性降低2至18倍，并使病毒復(fù)制能力降低89％至99％。在生化分析中，與相應(yīng)的野生型相比，來自表達(dá)S282T取代的基因型1b、2a、3a和4a的重組NS5B聚合酶顯示對(duì)GS-461203的敏感性降低。 在臨床試驗(yàn)中 在對(duì)III期臨床試驗(yàn)中接受索磷布韋治療的991名受試者進(jìn)行的匯總分析中，226名受試者因病毒學(xué)失敗或提前停用研究藥物且HCVRNA>1,000IU/mL而符合耐藥性分析資格。在這226名受試者中，獲得了225名的基線后NS5B序列，且獲得了其中221名受試者的深度測(cè)序數(shù)據(jù)（分析閾值為1％）。在所有這些受試者中，通過深度測(cè)序或群體測(cè)序均未檢測(cè)到與索磷布韋相關(guān)的耐藥性取代S282T。只在II期臨床試驗(yàn)中接受索磷布韋單藥治療的一名受試者中檢測(cè)到NS5B的S282T取代。該受試者在基線時(shí)隱含<1％的HCVS282T，在治療后第4周時(shí)出現(xiàn)S282T(>99％)，導(dǎo)致索磷布韋EC50發(fā)生13.5倍變化且病毒復(fù)制能力下降。在接下來的8周內(nèi)S282T取代恢復(fù)為野生型，治療后12周通過深度測(cè)序無法再檢測(cè)到。 在III期臨床試驗(yàn)中從多名基因型3HCV感染受試者的治療后復(fù)發(fā)樣品中檢測(cè)到兩種NS5B取代，即L159F和V321A。在出現(xiàn)這些取代的受試者分離病毒株中未檢測(cè)到對(duì)索磷布韋或利巴韋林的表型敏感性變化。此外，治療中，通過深度測(cè)序在一位出現(xiàn)部分治療應(yīng)答的等待移植受試者中檢測(cè)到S282R和L320F取代。這些檢查結(jié)果的臨床意義尚不明確。 基線HCV多態(tài)性對(duì)治療結(jié)局的影響： 通過群體測(cè)序獲得了III期臨床試驗(yàn)中1,292名受試者的基線NS5B序列，且在獲得基線序列的任何受試者中均未檢測(cè)到S282T取代。在一項(xiàng)評(píng)估基線多態(tài)性對(duì)治療結(jié)局影響的分析中，觀察到基線時(shí)任何HCVNS5B變異的存在與治療結(jié)局之間沒有具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)聯(lián)。 交叉耐藥性： 表達(dá)索磷布韋相關(guān)耐藥性取代S282T的HCV復(fù)制子對(duì)其他類的抗HCV藥物具有完全敏感性。索磷布韋對(duì)與其他核苷抑制劑耐藥性相關(guān)的NS5B取代L159F和L320F仍保有活性。對(duì)于與不同作用機(jī)制的其他直接作用抗病毒藥物（如NS5B非核苷抑制劑、NS3蛋白酶抑制劑和NS5A抑制劑）耐藥性相關(guān)的取代，索磷布韋具有充分活性。 毒理研究 遺傳毒性： 索磷布韋Ames試驗(yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性： 索磷布韋在劑量為20、100、500mg/kg/日時(shí)，對(duì)大鼠胚胎-胎仔發(fā)育或生育力未見影響，500mg/kg/日劑量下主要循環(huán)代謝產(chǎn)物（GS-331007）的暴露量約為人臨床劑量下暴露量的8倍。在最高劑量下，索磷布韋對(duì)大鼠（500mg/kg/日）和兔（300mg/kg/日）未見致畸作用。主要循環(huán)代謝產(chǎn)物（GS-331007）在妊娠大鼠和妊娠兔體內(nèi)的暴露量隨給藥時(shí)間的增加而增加，分別相當(dāng)于人臨床劑量暴露的5～10倍和12～28倍。索磷布韋主要循環(huán)代謝產(chǎn)物（GS-331007）可通過乳汁分泌，對(duì)胎仔未見影響。 致癌性： 在小鼠和大鼠2年致癌性試驗(yàn)中，雌雄小鼠給藥劑量分別達(dá)600mg/kg/日和200mg/kg/日，雌雄大鼠的給藥劑量達(dá)750mg/kg/日，未見致癌性。索磷布韋主要循環(huán)代謝產(chǎn)物（GS-331007）在小鼠體內(nèi)的暴露量分別相當(dāng)于人臨床劑量暴露的7倍（雄）和30倍（雌），在大鼠體內(nèi)的暴露量分別相當(dāng)于人日給藥劑量暴露量的13倍（雄）和17倍（雌）。

藥代動(dòng)力學(xué)

索磷布韋是一種可被廣泛代謝的核苷酸藥物前體。活性代謝產(chǎn)物在肝細(xì)胞中形成，未在血漿中觀測(cè)到。主要(>90％)代謝產(chǎn)物GS331007是非活性成分。它經(jīng)由連續(xù)和平行的代謝途徑形成活性代謝產(chǎn)物。 吸收 在健康成年受試者和患有慢性丙型肝炎病毒感染的受試者中評(píng)估了索磷布韋和主要循環(huán)代謝產(chǎn)物GS331007的藥代動(dòng)力學(xué)特性?？诜o藥后，無論劑量水平如何，索磷布韋均被迅速吸收，在給藥后約0.52小時(shí)觀測(cè)到藥物血漿濃度峰值。給藥后2至4小時(shí)之間觀測(cè)到了GS331007血漿濃度峰值?；诨蛐?至6HCV感染受試者(n=986)中的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析得出，索磷布韋和GS331007的穩(wěn)態(tài)AUC024分別為1010ng?h/mL和7200ng?h/mL。在感染HCV的受試者中，索磷布韋和GS331007的AUC024分別比健康受試者(n=284)高57％和低39％。 根據(jù)中國受試者(N=389)中的群體PK分析，索磷布韋和GS-331007的穩(wěn)態(tài)AUC0-24分別為1730ng?h/mL和6460ng?h/mL。 食物影響 與空腹?fàn)顟B(tài)相比，在進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)高脂肪餐的狀態(tài)下給予單劑量索磷布韋使得索磷布韋的吸收速率降低。索磷布韋的吸收程度約增加1.8倍，對(duì)峰值濃度的影響很小。進(jìn)食高脂肪餐的狀態(tài)下，GS331007的暴露量無變化。 分布 索磷布韋不是肝臟攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體（有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)1B1或1B3和有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OCT)1）的底物。盡管GS331007通過腎小管主動(dòng)分泌，但它不是腎轉(zhuǎn)運(yùn)體（包括有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OAT)1或3、OCT2、MRP2、Pgp、BCRP或MATE1）的底物。索磷布韋和GS331007不是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體Pgp、BCRP、MRP2、BSEP、OATP1B1、OATP1B3和OCT1的抑制劑。GS331007不是OAT1、OCT2和MATE1的抑制劑。 索磷布韋與人血漿蛋白質(zhì)的結(jié)合率大約為85％（體外數(shù)據(jù)），藥物濃度在1μg/mL至20μg/mL時(shí)，此結(jié)合率不受藥物濃度影響。在人血漿中，GS331007的蛋白結(jié)合率極低。向健康受試者給予單劑量400mg[14C]索磷布韋后，14C放射性的血液－血漿比約為0.7。 生物轉(zhuǎn)化 索磷布韋在肝臟中被廣泛代謝，形成具有藥理學(xué)活性的核苷類似物三磷酸GS461203。代謝活化途徑包括經(jīng)人組織蛋白酶A(CatA)或羧酸酯酶1(CES1)催化的羧基酯部分的連續(xù)水解和經(jīng)組氨酸三聯(lián)體核苷結(jié)合蛋白1(HINT1)進(jìn)行的磷酰胺酯裂解，之后通過嘧啶核苷酸生物合成途徑進(jìn)行磷酸化。脫磷酸作用形成核苷酸代謝產(chǎn)物GS331007，此物質(zhì)不能被有效地再磷酸化，且缺乏體外抗HCV活性。索磷布韋和GS331007不是UGT1A1或CYP3A4、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6酶的底物或抑制劑。 經(jīng)口給予單劑量400mg[14C]索磷布韋后，索磷布韋和GS331007分別約占藥物相關(guān)物質(zhì)系統(tǒng)暴露量（經(jīng)分子量調(diào)整的索磷布韋及其代謝產(chǎn)物AUC之和）的4％和>90％。 消除 經(jīng)口給予單劑量400mg[14C]索磷布韋后，劑量的平均總回收率大于92％，其中尿、糞便與呼氣中分別約回收了80％、14％與2.5％。尿中回收的索磷布韋劑量大部分是GS331007(78％)，另有3.5％以索磷布韋的形式回收。此項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示GS331007的主要消除途徑是腎清除，其中大部分可被主動(dòng)分泌。索磷布韋和GS331007的終末半衰期中位值分別為0.4和27小時(shí)。 線性/非線性 在空腹?fàn)顟B(tài)健康受試者中評(píng)估了索磷布韋及其主要代謝產(chǎn)物GS331007的劑量線性關(guān)系。當(dāng)劑量范圍在200mg–400mg時(shí)，索磷布韋和GS331007AUC基本與劑量成比例。 特殊人群中的藥代動(dòng)力學(xué) 性別和種族 對(duì)于索磷布韋和GS331007，未發(fā)現(xiàn)由性別和種族引起的臨床相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)差異。 老年人 HCV感染受試者的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，在分析的年齡范圍（19至75歲）內(nèi)，年齡對(duì)索磷布韋和GS331007暴露量無臨床相關(guān)影響。 腎功能損害 在輕度（eGFR≥50且<80mL/min/1.73m2）、中度（eGFR≥30且<50mL/min/1.73m2）和重度(eGFR<30mL/min/1.73m2)腎功能損害以及患有需要血液透析的ESRD的HCV陰性受試者中，于400mg劑量索磷布韋單次給藥后研究了索磷布韋的藥代動(dòng)力學(xué)。與腎功能正常(eGFR>80mL/min/1.73m2)的受試者相比，在輕度、中度和重度腎功能損害受試者中，索磷布韋AUC0inf分別高出61％、107％和171％，GS331007AUC0inf則分別高出55％、88％和451％。與腎功能正常的受試者相比，對(duì)于ESRD受試者，當(dāng)在血液透析前1小時(shí)給予索磷布韋時(shí)索磷布韋AUC0inf高出28％，而血液透析后1小時(shí)給予索磷布韋則高出60％。無法可靠地測(cè)定ESRD受試者的GS331007AUC0inf。但是數(shù)據(jù)表明在ESRD受試者進(jìn)行血液透析前1小時(shí)或透析后1小時(shí)給予Sovaldi，GS331007暴露量至少比腎功能正常受試者分別高出10倍或20倍。 血液透析可有效去除（提取率53％）主要循環(huán)代謝產(chǎn)物GS331007。4小時(shí)的血液透析會(huì)除去約18％的給藥劑量。對(duì)于輕度或中度腎功能損害患者，無需調(diào)整劑量。尚未評(píng)估Sovaldi在重度腎功能損害或ESRD患者中的安全性（請(qǐng)參見[注意事項(xiàng)]）。 肝功能損害 對(duì)患有中度和重度肝功能損害（CPTB級(jí)和C級(jí)）的HCV感染受試者進(jìn)行7天400mg索磷布韋給藥后，研究了索磷布韋的藥代動(dòng)力學(xué)。與肝功能正常的受試者相比，中度和重度肝功能損害受試者的索磷布韋AUC024分別高出126％和143％，GS331007AUC024則分別高出18％和9％。感染HCV受試者的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，肝硬化對(duì)索磷布韋和GS331007暴露量無臨床相關(guān)影響。在輕度、中度和重度肝功能損害患者中，不建議對(duì)索磷布韋進(jìn)行劑量調(diào)整（請(qǐng)參見[用法用量]）。 兒童人群 12至<18歲青少年中索磷布韋和GS-331007的暴露量與2/3期研究中成人接受索磷布韋(400mg)給藥后的暴露量相似。尚未確定索磷布韋和GS331007在<12歲的兒童患者中的藥代動(dòng)力學(xué)。 藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系 研究顯示，在快速病毒學(xué)應(yīng)答方面，療效與索磷布韋和GS-331007暴露量相關(guān)。然而在400mg的治療劑量下，沒有證據(jù)表明這些實(shí)體能成為療效(SVR12)的通用替代指標(biāo)。

貯藏

30°C以下保存。

包裝

高密度聚乙烯(HDPE)瓶，配有帶感應(yīng)活性鋁箔內(nèi)襯的聚丙烯連續(xù)螺紋防兒童開啟瓶蓋，內(nèi)含28片薄膜衣片并有硅膠干燥劑和聚酯棉塞。 提供以下包裝規(guī)格：每盒內(nèi)含有1瓶，每瓶含28片薄膜衣片。

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)：JX20160007

批準(zhǔn)文號(hào)

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生產(chǎn)企業(yè)

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