太斗（300mg：300mg)*30片/瓶

藥品名稱

通用名稱:拉米夫定替諾福韋片
英文名稱:LamiwudineandTenofovirDisoproxl1PumarnteTablets
漢語拼音LamifudingTinuofuwelPian

成份

本品為復方制劑，每片含拉米夫定300mg和富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

適應癥

本品可以與其他抗反轉錄病毒藥物聯(lián)用，用于治療18歲以上成人的HIV-1感染。

規(guī)格

每片含拉米夫定300mg和富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg

用法用量

本品應該在治療HIV感染方面有經(jīng)驗的醫(yī)生指導下服用， 成人：推薦劑量為口服，每天一次，一次一片?？崭够蚺c食物同食，當需要停止使用本品中的任一組分或需要調整劑量時，建議使用拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的單方制劑替代本品。 腎功能損傷患者 由于本品為復方制劑，無法進行劑量調整，因此不推薦腎功能不全(肌酐清除率小于50ml/min)的患者或終未期腎病需要血液透析的患者使用本品。這類患者建議使用拉米夫定和富馬酸替諾福韋二此呋酯的單方制劑替代本品。

不良反應

以下不良反應信息部分源自于拉米夫定片和富馬酸替諾福韋二毗呋酯片臨床研究相關資料。說明書中的其它小節(jié)中，也對以下不良反應進行了討論: 乳酸酸中毒/伴有脂肪變性的重度肝腫大(參見[注意事項)。嚴重急性乙肝惡化(參見(注意事項). HTV-1和HCV合并感染的患者出現(xiàn)肝功能失代償(參見注意事項)).胰腺炎(參見[注意事項). 新發(fā)作或惡化的腎損害(參見[注意事項》).骨影響(參見[注意事項]). 免疫重建綜合征(參見[注意事項)。 臨床試驗經(jīng)驗 因為臨床試驗是在各種不同條件下進行的，在某種藥物的臨床試驗中所觀察到的不良反應發(fā)生率不能直接與另一種藥物臨床試驗中的發(fā)生率進行比較，且可能無法反映出實際觀察到的發(fā)生率。 未接受過治療的患者 國外研究903-治療引發(fā)的不良反應:在600名未接受過治療的受試者中進行了雙盲對照試驗，患者接受了為期144周的富馬酸替諾福韋二毗呋酯(TDF)(N-299)或司他夫定(d4T)(N-301)與拉米夫定(3TC)和依非韋倫(EFV)聯(lián)合治療(研究903)，其中最常見的不良反應為輕至中度的胃腸道事件和頭暈。 輕度不良反應(I級)很常見，兩組的發(fā)生率相似，包括頭暈、腹瀉和惡心。經(jīng)篩選的治療期間出現(xiàn)的中至重度不良反應總結見表1. 表I研究903任一治療組中發(fā)生率≥5％且經(jīng)篩選的治療期間出現(xiàn)的不良反應(2至4級)(0至144周) 皮疹事件 1.不良反應發(fā)生率是基于所有治療期間出現(xiàn)的不良事件且不論其是否與研究藥物有關。2.脂肪代謝障礙代表了研究者描述的各種不良事件，并不是試驗方案定義的綜合征。3.周圍神經(jīng)病變包括周圍神經(jīng)炎和神經(jīng)病變。 4.皮疹事件包括皮疹、瘙癢、斑丘疹、蕁麻疹、水皰疹、膿皰疹。 實驗室異常:司他夫定組除了空腹膽固醇和空腹甘油三酯升高(分別為40％和9％)比富馬酸替諾福韋二吡呋酯組(分別為19％和1％)更常見以外，該研究觀察到的其他實驗室異常在富馬酸替諾福韋二吡呋酯和司他夫定治療組的發(fā)生頻率相似。3級和4級實驗室異?？偨Y見表2。 表2研究903富馬酸替諾福韋毗呋酯治療的受試者中發(fā)生率≥1％的3級/4級實驗室異常(0~144周) 胰腺炎:在經(jīng)抗反轉錄病毒核苷類藥物治療的兒童受試者中，單獨使用拉米夫定或與其他抗反轉錄病毒藥物聯(lián)合使用，有觀察到胰腺炎的發(fā)生，其中部分病例具有致命性。(參見[注意事項)。 骨密度的變化:研究903入組的是HIV-1感染成年受試者，與接受司他夫定+拉米夫定XxX依非韋倫的受試者相比(-1.0％土4.6),接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX拉米夫定XxX依非韋倫治療的受試者第144周腰椎BMD較基線下降的百分比均值明顯更高(2.2％土3.9)。兩個治療組髖骨的BMD變化值接近(富馬酸替諾福韋二吡呋酯組是-2.8％土3.5,司他夫定組是-2.4％土4.5).兩組的BMD下降大部分是在試驗的第24-48周出現(xiàn)，并且持續(xù)至第144周。富馬酸替諾福韋二毗呋酯組28％的受試者較之司他夫定組21％的受試者，脊柱BMD至少下降5％，或者髖骨BMD下降7％。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組的4位受試者、司他夫定組的6位受試者報告具有臨床意義的骨折(除外手指和腳趾骨折)。此外，和司他夫定組相比，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組的骨代謝生物標記物(血清骨特異性堿性磷酸酶、血清骨鈣蛋白、血清C端肽和尿N端肽)顯著升高，血清甲狀旁腺激素和1，25維生素D的水平升高;但是骨特異性堿性磷酸酶除外，這些指標變化后的數(shù)值仍在正常范圍內(參見[注意事項)。 上市后經(jīng)驗: 在拉米夫定替諾福韋片的每個組分獲批后的使用過程中發(fā)現(xiàn)了以下不良反應。由于上市后反應是自發(fā)性報告，其來源的人群大小未知，所以無法可靠估計其發(fā)生頻率或建立其與藥物暴露之間的因果關系。選擇總結這些不良反應是因為它們的嚴重性、報告頻率或與拉米夫定和富馬酸替諾福韋二毗呋酯存在潛在的因果關系。 拉米夫定 全身:體內脂肪重新分布/蓄積(參見[注意事項))內分泌和代謝:高血糖一般異常:乏力 血液和淋巴系統(tǒng):貧血(包括純紅細胞再生障礙性貧血和嚴重貧血在治療中進展)肝臟和胰腺:乳酸性酸中毒和肝脂肪變性、治療后乙型肝炎惡化(參見[注意事項))超敏反應:過敏反應、蕁麻疹 肌肉骨骼:肌無力、磷酸肌酸激酶(CPK)升高、橫紋肌溶解 皮膚:脫發(fā)、瘙癢 富馬酸替諾福韋二吡呋酯 免疫系統(tǒng)疾病:過敏反應(包括血管性水腫)代謝和營養(yǎng)疾?。蝗樗嵝运嶂卸?、低鉀血癥、低磷點癥 呼吸、胸腔和縱膈疾病:呼吸困難 胃腸道疾病:胸腺炎、淀粉酶升高、腹痛 膽肝疾病，肝臟脂肪變性、肝炎、肝酶升高(谷草轉氨酶、谷內轉氨酶、Y谷酰轉肽酶最常見)皮膚和皮下組織疾病:皮疹 肌肉骨骼和結締組識疾?。簷M紋肌溶解證、骨軟化癥(表現(xiàn)為骨痛可能導致骨折)，肌無力、肌病 腎和泌尿疾?。耗I功能不全、急性腎衰、腎衰，急性腎小管壞死、Fancol綜合征、近嘴腎小管病變、向質性腎炎(包括急性病例)、腎性保崩癥、肌酐開高、蛋白尿、多尿。 全身性疾病與用藥部位狀況:無力 以下不良反應《已在上述身體系統(tǒng)標題下列出），可能由近端督小管病變引起:橫紋肌溶解癥、骨軟化癥。低鉀血癥。肌無力、肌病、低磷血癥。

禁忌

禁用于先前對本品中任何一種活性物質或賦形劑過敏的患者。

注意事項

1、乳酸性酸中毒/嚴重肝腫大伴脂肪變性 單獨使用核普類以物治療或聯(lián)用其它抗反轉錄病毒藥物治療時，曾有發(fā)生乳酸性酸中毒和嚴重肝腫大伴脂肪變性的報告，包括出現(xiàn)致死病例。任何患者的臨床或實驗室結果如果提示有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性(可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉氨酶沒有顯著升高)，應當暫停本品治療。 2、合并感染HTV-1與HBV的患者出現(xiàn)乙型肝炎嚴重急性惡化 治療后肝炎惡化:在開始抗反轉錄病毒治療之前，應對所有HIV1感染患者進行HBY檢測，停用抗HBV治療(包括拉米夫定和富馬酸普諾福韋二吡呋酶)可能與肝炎嚴重急性惡化有關。對合并感染HIBV但停用本品治療的患者，在停止治療后還要持續(xù)至少數(shù)月的嚴密監(jiān)測(包括臨床及實驗室隨訪)。如果條件適當，可以準許患者重新開始抗HBV治療。 當拉米夫定和富馬酸替若福韋二毗呋酯用于控制HIV感染的聯(lián)合治療時，也具有抗HIBY活性，但未有富馬酸替諾福韋二毗呋酯300mg和拉米夫定300mg聯(lián)用治療HBY的研究。本品不建議用于治療慢性HBV感染。 3、與以干擾素和利巴韋林為基礎的治療方案聯(lián)用時有出現(xiàn)肝功能失代償?shù)娘L險 體外研究顯示利巴韋林可以減少嘧定核昔類似物(如本品組分中拉米夫定)的磷酸化。雖然在HIV-1/ICV合井感染的患者中，利巴韋林與控米夫定聯(lián)用時未觀察到藥代動力學或藥效學相互作用(例如，HIV-1/HCV病毒學抑制的喪失)的證據(jù)(參見(藥代動力學),但HIV-1/HCV合井感染的思者接受抗反轉錄病毒治療聯(lián)合干擾素a(聯(lián)用或不聯(lián)用利巴韋林)時有發(fā)生肝功能失代償(部分甚至致命)。接受干擾素a(聯(lián)用或不聯(lián)用利巴韋林)聯(lián)合拉米夫定治療的惠者均應密切監(jiān)測治療相關的毒性反應，特別是肝功能失代償。作為處理方法，應選擇停用拉米夫定。如果觀察到毒性加重(包括肝功能失代償)，還應考慮減少或停用千擾素a和(或)利已書林。請參閱干擾素和利巴韋林的說明書。4、胰腺炎 對于兒童患者，既往有抗反轉錄病本該苷類藥物暴露史、有胰腺炎病史或有其他發(fā)生胰腺炎的危險因素。應謹慎使用拉米夫定(本品的組分之一)。如果臨床體征、癥狀或實驗室的異常提示有胰腺炎發(fā)生，應立即停用本品(參見[不良反應]). 5、新出現(xiàn)的或更嚴重的腎功能損害 富馬酸替諾福韋二毗呋酯(本品的組分之)主要通過腎臟清除。使用富馬酸替諾福韋二毗呋脂時，曾有其引起腎功能損害的報告，包括出現(xiàn)急性腎衰和Fanconi綜合征(腎小管損傷伴嚴重低磷酸血癥)的病例(參見不良反應])。建議在開始治療前以及使用富馬酸普諾福韋二吡呋酯治療期間臨床上適當時對所有患者進行評估肌酐清除率。對有腎功能不全風險的患者，在富馬酸替諾福韋二吡呋酯開始治療前評估肌醉清除率估算值、血清磷、尿糖和尿蛋白，并在富馬酸替諾福韋二毗呋磨治療期間定期重復評估這些指標。 如果目前或近期曾使用過有腎毒性的制劑(例如大劑量或者多劑量非留體類抗炎藥[NSALDs])，應當避免使用本品治療(參見[藥物相互作用]).具有腎功能不全危險因素、使用富馬酸替諾福韋二此呋酯病情穩(wěn)定的HIV感染患者，曾有開始給予大劑量或者多劑量NSATDS后報告急性腎衰竭的病例。有些患者需要住院甚至是腎臟替代療法。如果需要，具有腎功能不全風險的患者可以考慮非留體類抗炎藥的替代藥品。 骨痛持續(xù)存在或者加重、四肢痛、骨折和/或肌肉疼痛或者無力可能是近端腎小管病變的表現(xiàn)，應該立即評估風險惠者的腎功能。 6、骨骼反應 骨密度(BMD);HIV-1感染成年患者的臨床試驗中，和對照藥物相比，富馬酸替諾福韋二吡呋酯的BMD下降的程度略高、骨代謝的生化標記物開高，提示骨轉換高于對照藥物。富馬酸替諾福韋二毗呋酯組受試者的血清甲狀旁腺激素水平和1,25維生素D水平也更高(參見[不良反應])。 尚不明確富馬酸替諾褐韋二晚呋酯相關的BMID和生化標記物變化對骨骼長期健康和未來骨折風險的影響。在有病理性骨折病史或者有骨硬化癥或骨流失風險的成人，應當考慮評估BMD盡管沒有對補充鈣和維生素D的作用進行研究，但這樣的補充可能對所有患者都有益。如果懷疑有骨異常，應當進行適當?shù)臅\。 礦化鐵險曾經(jīng)報道過與使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯有關的骨軟化癥病例，與近端腎小管病變有關，表現(xiàn)為骨痛或者四肢痛，并可能造成骨折(參見[不良反應])，近端腎小管病變病例也有關節(jié)痛、肌痛或者無力的報告。具有腎功能不全危險的患者，在服用含富馬酸蔣諾福書二吡呋酶的藥物治療期間，骨格或者肌肉癥狀持續(xù)存在或者惡化，這時應該考慮綜發(fā)于近端腎小管病變的低離血癥和骨軟化癥(參見[注意事項))， 7、免疫重建炎性綜合征 接受抗反轉錄病毒聯(lián)合治療(包括拉米夫定和富馬酸替若福韋二毗呋陸)的HIV感染患者中，曾經(jīng)報告過免疫重建綜合征在抗反轉錄病毒聯(lián)合治療的初期，免疫系統(tǒng)應答的心者有可能對頑固性或殘余的機會性感染(例如鳥結核分枝桿菌感染、巨細胞病毒，肺孢子菌肺炎(PCP)成結核)產(chǎn)生炎癥性應答，對此有必要更進步評價和治療。 此外，曾有在免疫重建時發(fā)生自身免疫失調(例如格雷夫斯病、多肌炎和格林巴利綜合征)的報告，然而，發(fā)病的時間更多樣化，也可能在開始治療后數(shù)個月內發(fā)生。 8、早期病毒學研究失敗 HIV感染受試者中的臨床試驗證明，與包含兩種核苷進轉錄酶沖制劑和一種非核苷逆轉錄酶抑制劑成一種H蛋白 酶抑制制的三聯(lián)藥物治行方案相比，某些只包含三種核苷類反轉錄酶抑制劑(NRTT)的藥物治療方案總體上效用性上弱，尤其應考慮到已有期病毒學失敗和高耐藥性的報告。因而應謹慎使用聯(lián)核苷治療方案。對使用三聯(lián)核苷類方案治療的患者，應仔細監(jiān)測并考慮改進療法。

孕婦及哺乳期婦女用藥

、孕婦風險概述 從抗逆轉錄病毒妊板(APR)項目中獲得的數(shù)據(jù)顯示，拉米夫定的總體出生缺陷風險與MtropolftanAtlntn先天缺陷項目(MACOP)參考人群的背景出生缺陷率(2.7％)沒有養(yǎng)異。 妊娠家兔在器官發(fā)生期間接受拉米夫定經(jīng)口給藥后(全身暴露量與推薦臨床劑量下的暴露量LAUC相似)可導致胚胎毒性。動物研究結果與人類妊娠登記中心的數(shù)據(jù)相關性不詳。在孕婦中沒有足夠的、具有良好對照的富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關研究。由于動物生殖研究并不總是能夠預測人類的反應，所以只有在明確需要的情況下才能在懷孕期間使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯 數(shù)據(jù) 人類數(shù)據(jù) 拉來夫定:基于妊娠期間使用拉米夫定后產(chǎn)下活產(chǎn)兒的100多例(其中4300多例在妊娠早期用藥)APR前瞻性損告拉米夫定的總體出生缺陷風險與MACOP美國參考人群的背景出生缺陷風險(2.7％)沒有差異。在妊娠早期使用含拉來夫定的方案后，活產(chǎn)兒出生缺陷的發(fā)生率分別為3.1％(95％CI:2.6％-3.7％)。 在南非進行了2項臨床試驗，研究拉米夫定在妊娠婦女體內的藥代動力學，該試驗在以下受試者中進行藥代動力學評估:接受150mg拉米夫定每日兩次且聯(lián)用齊多夫定的16例妊振36周女性:接受150m8拉米夫定每日兩次且聯(lián)用齊多夫定的10例妊娠38用女性:接受300mng拉米夫定每日兩次且未聯(lián)用其他抗逆轉錄病毒藥物的10例妊源38周女性。這些試驗的目的并非提供療效信息，且不具各提供該信息的效力。拉米夫定在妊娠婦女體內的藥代動力學特征與非孕期的成人和產(chǎn)后婦女相似。拉米夫定在母體、新生兒和臍帶血清樣本中的濃度基本相似。在部分受試者中，于胎膜自然破裂后采集羊水樣本，結果證實拉米夫定可透過人體胎監(jiān)。羊水中拉米夫定的濃度為相應母體血清濃度的2倍，范圍為1.22.5pg/ml(150mg.每日兩次)和2.1-5.2ug/ml(300mg,每日兩次)。 動物數(shù)據(jù) 拉來夫定:妊娠大鼠的研究表明，拉米夫定可經(jīng)胎盤轉移至胎仔體內。妊娠大鼠和家免接受控米夫定經(jīng)口給藥的生殖研究中，當給藥劑量下的血漿濃度的為推薦日劑量下人體桑露量的35倍時，在大鼠和家兔中沒有觀察到胎仔畸形證據(jù)，在與人體相似的暴露量下，于家免中觀察到早期胚胎致死跡象，但當大鼠暴露量為推薦日劑量下人體暴露量的35倍時，并未觀察到該作用。 富馬酸普諾福韋二毗呋酯:在大鼠和家兔中進行了生殖研究，根據(jù)體表面積比較的劑量最高分別為人的14和19倍，結果顯示沒有證據(jù)表明因為替諾福韋造成生育力受損害或對胚胎有傷害。 2、哺乳 拉米夫定:拉米夫定可排泄到人乳中。從接受拉米夫定單療法的20位母親獲得的母乳樣品，每天兩次300mg(相當于本品中劑量的2倍)，可以檢測到拉米夫定的濃度。沒有關于拉米夫定對母乳喂養(yǎng)嬰兒和對牛奶生產(chǎn)的影響信息。 富馬酸普諾福韋二毗呋酯:在產(chǎn)后第一周從5個HIV-1感染母親獲得的母乳樣品中顯示，普諾福韋以低水平在人乳中排泄，這種暴露對母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響是未知的。富馬酸普諾福韋二吡呋酯對牛奶生產(chǎn)的影響尚不清楚。 由于存在以下潛在可能:IHIV傳播(在HIV陰性嬰兒中):2)形成病毒耐藥性(在HIV陽性嬰兒中);3)母乳喂養(yǎng)嬰兒的不良反應類似于成年人，因此母親如果服用本品不要使用母乳喂養(yǎng)。

兒童用藥

由于安全性和有效性的數(shù)據(jù)不足，本品不推薦用于18周歲以下的兒童和青少年。

老年用藥

拉米夫定替諾福韋片的臨床試驗沒有入選足夠數(shù)量的年滿65歲及以上的受試者，無法判定他們的應答是否與較年輕的受試者的應答不同。一般而言，老年患者肝、腎、心功能下降，并發(fā)疾病或合并其他藥物治療的幾率增加，服用本品時選擇劑量應當謹慎。

藥物相互作用

1、影響腎功能的藥物 因為替諾福韋主要通過腎臟清除，所以拉米夫定替諾福韋片與能夠導致腎功能減低或與腎小管主動清除競爭的藥物合用，能夠使替諾福韋的血清濃度升高和/或使其他經(jīng)將臟清除的藥物濃度增高，此類藥物包括但不限于西多福韋、阿昔洛韋、伐昔洛韋、更普洛韋、級更昔洛書、氨基糖苷類(例如慶大排索)和大劑量或者多劑量的NSAIDs(參見[注意事項])。 2、HIV-1蛋白酶抑制劑 富馬酸替諾福韋二毗呋酶能夠降低阿扎那韋的AUC和Cain(參見(藥代動力學)，與拉米夫定普諾福韋片合用時，建議阿扎那韋300mg與利托那書100mg同時給藥，富馬酸替諾褐韋二毗呋酯不應該僅與阿扎那韋聯(lián)用(沒有同時聯(lián)用利托那韋) 研究顯示洛匹郡書/利托那書、阿扎那韋聯(lián)合利托那韋，地瑞那韋聯(lián)合利托那韋，會升高替諾福韋的濃度(參見(藥代動力學])。接受拉米夫定替諾福韋片治療的患者，如果同時使用洛匹都事/利托那或者經(jīng)利托那韋增強的地瑞那書，應該監(jiān)測富馬酸替諾福韋二毗呋脂的相關不良事件。如果患如聯(lián)推者出現(xiàn)省馬酸普諾福韋二經(jīng)利托那韋增強的網(wǎng)扎那書、 毗呋酯相關不良事件，應當停用本品。 3、丙型肝炎抗病毒藥物 畜馬酸替諾褐韋二毗呋凰(本品的組分之-)和索磷布韋/維帕他書成來迪派書/家鎮(zhèn)布市聯(lián)合用藥時，武尊布韋/維帕他韋或來迪派韋/紫磷布韋會增加替諸福韋的暴露量(參見(藥代動力學]). 若惠者合用本品和索磷布書/維舶他韋時，應監(jiān)測富馬酸替諾福韋二批呋陸相關的不良反應。 若患者合用本品和來迪源韋/家磷布韋時，未使用HV-1蛋白酶抑制劑/利托那韋或HIVV-1蛋白酶摔制劑/考比司他藥品組合，應監(jiān)測富馬酸替諾福韋二毗呋陸相關的不良反應， 若患者合用本品和來迪源韋/家磷布韋時，使用了HITY-1蛋白酶抑制劑/利托那韋求HT4-1蛋白酶抑制劑/考比司他藥品組合，在此方案中替諾福韋濃度增加的安全性未得到確認，應者慮HCV成抗反轉錄病毒泊療替代方案。若需要聯(lián)合用藥，則應監(jiān)測富馬酸替諾福韋二毗呋衡的相關不良反應。 4、有機陽離子轉送蛋白抑利藥物 拉米夫定(本品的組分之一)主要通過活性有機陽離子在尿中清除。應考慮拉米夫定與其它同時使用的藥物之間相互作用的可能性，尤其是清除的主要途徑都是通過有機陽離子轉運系統(tǒng)(如甲氧芐啶)在腎勝進行主動分泌的藥物(參見[藥代動力學])。目前尚沒有相關研究數(shù)據(jù)。 5、山梨醇 單劑量的拉米夫定和山梨醇聯(lián)合給藥會導致在拉米夫定暴露下山梨醇劑量依賴性減少。如果可能，避免將含有山梨醉的藥物和拉米夫定聯(lián)用(參見(藥代動力學1)。

藥物過量

如果發(fā)生藥物過量，必須監(jiān)測患者是否有毒性反應，井根據(jù)需要采用標準支持性治療。 拉來夫定對于拉米夫定過量沒有已知的具體治療方法。如果發(fā)生過量，應對其進行監(jiān)測，并根據(jù)需采用標準的支持性治療。因為通過(4小時)血液透析、連續(xù)非臥床展展透析和自動腹膜進析可除去微量的拉來夫定，但連續(xù)血液進析是否會對過最服用拉米夫定有效目前還不清楚。 富馬酸普諾福韋二毗呋酯:對于高于治療劑展的富馬酸替若福韋二七呋酯的臨床經(jīng)驗有限。普諾福韋能夠被血液透析有效清除，本取系數(shù)大的為54％室馬酸替諾福韋二吡呋酯300單次給藥后，一次4小時的血液透析大約能清除替諾福韋給藥劑量的10％。

藥理毒理

藥理作用 拉米夫定是2脫氧3硫代胞者左旋對映體，是一個雙脫氧核苷類似物。富馬酸替諾福韋二毗呋釀在體內轉變?yōu)槠罩Z福韋，是一磷酸核苷(核苷酸)類似物。拉米大定和普諾福韋在細胞內酶作用下磷酸化，分別形成拉米夫定三磷酸鹽和替諾福書二磷酸鹽。 拉米夫定三磷酸鹽和普諾福韋二磷酸鹽競爭性抑制HIV-1逆轉錄酶(RT)，導致DNA鏈的終止。這兩種物質都有抗HIV-1、HIV-2以及乙肝病毒活性。 毒理研究遺傳毒性: 富馬酸普諾福韋二毗呋配在體外小限淋巴試驗中能導致基因突變，在Anes試驗中結果為陰性。在一項體內小鼠微校試驗中，富馬酸替諾福韋二毗呋酯對雄性小鼠試驗結果為陰性。 拉米夫定在微生物致突變試驗和體外細胞轉化試驗中未顯示致突變活性，但在體外培養(yǎng)人淋巴細胞和小鼠淋巴瘤試驗中顯示出微要的致突變活性。大限經(jīng)口給予拉米夫定200mg/kgm藥濃度為HIV感染者推薦臨床劑量的35-45信)，未見明顯的遺傳毒性。 生殖毒性: 雄性大鼠在交配前連續(xù)28天、雌性大鼠在交配前15天到妊娠第7天連續(xù)經(jīng)口給予相當于人用劑量10倍(以體表面積計算)的富馬酸替諾福韋吡呋酯，結果未見對生殖能力、交配行為和早期胚胎發(fā)育產(chǎn)生影響，但在雌性大鼠中可見發(fā)情周期的改變。 大鼠經(jīng)口給予拉米夫定000g/kg/天(血藥濃度約為人推薦劑量下血藥濃度的47~70倍),其生育力和離乳后仔代的存話、生長、發(fā)育未受明顯影響。免經(jīng)口給子拉米夫定，血藥濃度約為人推薦劑量下血藥濃度的35倍，米表現(xiàn)出明顯的致畸作用。當兔血藥濃度與人推薦劑量下的血藥濃度相近時，可見早期胚胎死亡事升高，但大鼠血藥濃度約為人推薦劑量血藥濃度的35倍時未見此現(xiàn)象。對妊娠大鼠和兔的研究結果顯示，拉米夫定可以穿過胎盤進入胎仔體內。尚無拉米夫定用于妊娠婦女的充分和嚴格對照的臨床研究資料。哺乳期大鼠乳汁中拉米夫定濃度和其在血漿中的濃度相近。 致癌性: 在小鼠和大鼠中進行的富馬酸替諾福韋二毗呋酯長期經(jīng)口給藥致癌性研究，暴露水平最高大約分別為人體HIV-1感染治療劑量下的16倍(小家)和5倍(大隊)。雌性小鼠在高劑量下(暴露水平比人高16倍)肝臟腺瘤增加。大鼠最高翠濱水平是人治療劑量5倍時，未見致癌性。 拉米夫定大鼠和小鼠的長期致癌性試驗結果顯示，當爨露水平達到人暴露水平的10倍(小鼠)和158倍(大鼠)時未見明顯的致癌性。 其它毒性 著諾福韋和富馬酸替諾福韋二批呋酯在大鼠、犬和猴中進行的毒理試驗，劑量(暴露量)大于或等于6倍的人體暴醫(yī)水平(以ADC計)時可見骨毒性。在猴中，骨毒性被診斷為骨軟化癥，替諾福韋減量或停用后，骨軟化癥呈現(xiàn)出可逆性。在大鼠和犬中，骨毒性表現(xiàn)為骨礦物質密度降低。骨毒性的機理尚不明確。 在4種動物中發(fā)現(xiàn)了腎毒性的證據(jù)。在這些動物中，觀察到了不同程度的血清肌酐、尿素氮、糖尿、蛋白尿、磷酸鹽尿、和/或鈣尿增加以及血磷降低。這些毒性是在比人商2-20倍的暴露水平(以AUC計)下觀察到的。腎功能異常，尤其是磷酸鹽尿與骨毒性的相關性尚不明確。 拉米夫定劑量最高達到200gkg每日2次給藥6個月，大鼠能夠充分耐受。給藥相關的反應包括輕微的血液學變化(主要是紅細胞參數(shù))，臨床生化和尿生化指標變化、盲腸粘膜增生。無毒性反應劑量確定為450mng/kg/天，基于藥物暴露量比較相當于人用劑量為169mg/kg/天.對于犬，雄性1500mg/kg/每日2次和雌性000mg/kg/每日2次給藥12個月能夠耐受。給藥相關的變化包括所有劑量組的紅細胞計數(shù)下降，相關的MCV和MCH增加和高劑量組動物總白細胞、中性和淋巴細胞計數(shù)下降，但對骨髓未見細胞毒性。45mg/kg/天被確定為無毒性反應劑量，基于藥物暴露量比較，相當于人用劑量95mg/kg/天，

藥代動力學

成人藥代動力學 拉米夫定9名HIY-1感染成年患者口服拉來夫定(2mg/k8v每天兩次)，拉米夫定的Cmux為1,5土0.5ug/mL.(平均土SD).在0.25-10mg/kg劑量光圍內，AUC和Cmnx成比例增加12例成年患者中，150-mg片劑絕對生物利用度為150土16％(平均土SD)，口服溶液的絕對生物利用度為87％土13％。拉米夫定的血漿蛋白結合率較低(<36％)。在6個HIV-1感染的成年患者中，單劑口服給藥12小時，劑量的5.2％土1,4％(平均土SD)以亞楓代謝物形式由尿液排出體內。絕大部分拉米夫定通過活性有機陽高子分站在尿液中排出，井且大多數(shù)的單劑量給約24小時血消取樣研究中觀察到的平均消除半衰期(T1/2)的范圍為5至7小時。均土S5D)達到Cx,Cx和ADC值分別大富馬酸普送頓書二毗鐵酷:HIV-1感染患者空腹口服300單劑量mg/ml和2287土685ng.hrnl?？崭矤顟B(tài)下，富馬酸普諾精韋二此的富馬酸普諾福韋二此呋脂，在1.0土0;小時(平呋座中普諾福韋的口服生物利用度大約是255.體外研究中，少于0.的替都福書與人血漿最白銷合，該結合在0.0-254/1/范圍內與濃度無關。在尿液中，以普話福韋藥物原型的形武大約回收了給藥劑量的70％~80肌醉博除本為2433a1/min(平均土SD)的腎功能正常成年人中，普諾福韋通過腎小球濾過和腎小管主動分部的方式被清除。單劑口服給藥后，替諾福市的終束半衰期約為17個小時。 特殊人群人護 拉米夫定:拉來光定的藥代動力學沒有品著的或臨床相關的種族差異。 富馬酸替諾福韋二毗膚西月前除了白種人以外，沒有足夠的種族和民族數(shù)據(jù)能夠充分判斷這些人那之間可能存在的藥代動力學差異。 老年患者 尚未在65歲以上的息者中進行拉米夫定和普諾預韋的藥代動力學研究，性別 控米夫定和普諾福韋在藥代動力學沒有顯著的或者臨床相關的性別差異， 拉米夫定拉米夫定在腎功能損傷息名體內的藥代動力學改變見表3. 表3不同程度腎功能損傷惠者單次口展300m0拉米夫定后藥代動力學參數(shù)變化(平均土SD) 拉米夫定拉米夫定的藥代動力學參數(shù)沒有因為肝功能的改變而改變。拉米夫定在失代償期肝病中的安全性和有效性尚未建立。 富馬酸替諾福韋吡呋酯:在中度到重度肝功能損害(ChildB-C級)的非HIV感染受試者中，富馬酸替諾福韋二毗呋脂300mg單次給藥后，對替諾福書的藥代動力學進行了研究。與沒有肝功能損害的受試者相比，肝功能損害的患者中替諾福韋的藥代動力學沒有實質性的改變。 藥物相互作用的評估(參見(藥物相互作用])拉米夫定 拉米夫定對其他藥物的藥代動力學的影響:基于體外研究結果，拉米夫定在治療畢落量時，預期不影響以下轉運載體底物的藥物代謝動力學:有機陰離子轉運蛋白多歌1B1/3(0ATPIB1/3)、乳腺痛耐藥蛋白(BCRP)、P鑲蛋白(P-gp)、多藥和毒素擠壓蛋白1(MATEI)、MATE2-K.有機陽離子轉運子1(OCT1)、OCT2或0CT3. 其他藥物對拉米夫定的藥代動力學的影響:體外研究表明，拉米夫定是MATEL、MATE2K和0CT2的反應底物。甲氧芐啶(這些藥物轉運體的抑制劑)己被證明可增加拉米夫定的血漿濃度。不認為這種相互作用具有臨床意義，因為不需要調整拉米夫定的劑量。 拉米夫定是P8P和BCRP的底物，然面，考慮到其絕對生物利用度(87％)，這些轉運蛋白不太可能在拉米夫定的吸收中發(fā)揮重要作用。因此，聯(lián)合使用這些外排轉運抑制劑的藥物不太可能影響拉米夫定的代謝和消除。 干擾素0:在19名健康男性受試者中，拉米夫定和干擾素a之間沒有顯著的藥代動力學相互作用(參見[注意事項]).利巴韋林:體外實驗表明利巴韋林降低拉米夫定、司他夫定和齊多夫定的磷酸化。然而，當利巴書林與拉米夫定(n=18)、司他夫定(n=10)成齊多夫定(n=6)合用用于HIV-1/HCV合并感染受試者聯(lián)合用藥治療方案的部分時，沒有觀察到藥代動力學(如,血漿濃度或細胞內磷酸化的活性代謝物濃度)或藥效學改變(如，HIVI/HICV病毒學抑制的喪失)(參見(注意事項]) 山梨醇(賦形劑):在16名健康成人受試者中開展了一項拉米夫定和山梨醇溶液聯(lián)用的4期開放、隨機、交叉試驗，每名受試者服用單劑量300m的拉米夫定口服溶液或者單劑量3.2g、10.2g以及13.4g的山梨醇溶液。拉米夫定和山梨醇聯(lián)合給藥可使拉米夫定AUCo劑量依賴性降低20％、39％和44％，ADC劑量依賴性降低14％、32％和36％，Cnax劑量依賴性降低28％52％以及55％。 甲氧芐氨噸綻/磺胺甲懸唑:在一個單中心、開放、隨機交叉試驗中，14名HIV-1陽性受試者同時服用拉米夫定和甲氧芐氨嘧綻/鎖胺甲惡唑。每名受試者接受單劑量300g的拉米夫定以及每日次共5天的甲氧芐氨嘧啶160mg/碘肢甲惡唑800ug，交叉設計中的第5次給藥同時給予拉米夫定300mg。甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲惡唑和拉米夫定的聯(lián)合使用導致拉夫定AUC增加43％土23％(平均士SD)，口服清除率減少29％XxX13％，腎臟清除豐減少30％土36％。甲氧芐氨略啶/磺肢甲惡唑的藥代動力學特征未發(fā)生改變。月前還沒有關于治療卡氏肺孢子蟲肺炎(PCP)使用的高劑量甲氧芐氨嘧院/磺肢甲惡唑對拉米夫定的藥代動力學影響的相關信息。富馬酸替諾福韋二吡呋酯 在明顯高于(~300倍體內所觀察到的濃度時，替諾福韋在體外沒有對下列任何種人CYP異構體介導的體外藥物代謝產(chǎn)生抑制作用:CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9或CYPE1.然面，在CYPIA底物的代謝中觀察到小幅度(6％)但具有統(tǒng)計學意義的降低。根據(jù)體外實驗結果和己知的替諾福韋清除途徑，普諾福韋與其他藥品之向存在由CYP介導的相互作用的可能性很小。 在健康志愿者中，評價宮馬酸普諾福韋二吡呋酯與其他抗反轉錄病毒藥物和潛在合并用藥治療。表5和表6總結了合用藥物對普諾福韋藥代動力學的影響以及富馬酸替諾福韋毗呋酯對合用藥物藥代動力學的影響。 富馬酸普諾福韋毗呋脂與依非韋倫美沙酮、豪非那韋、口服避孕藥、利巴韋林或索磷布韋之間無具有臨床意義的藥物相互作用。 a.受試者接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg每日一次b.升高=↑;降低=↓;無影響=分c.阿扎那韋說明書d.地瑞那韋說明書 e.數(shù)據(jù)來自同時給藥來迪派韋/索磷布韋。錯開給藥(間隔12小時)得到類似結果。 f.以阿扎那韋/利托那韋XxX恩他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯給藥條件下基于暴露量的比較。g.以地瑞那韋/利托那韋XxX恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯給藥條件下基于暴露量的比較。h.對依法韋倫/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋吡呋酯與來迪派韋/索磷布韋聯(lián)合用藥進行的研究。i,對恩曲他濱/利匹韋林/富馬酸替諾福韋二吡呋酯與來迪派韋/家磷布書聯(lián)合用藥進行的研究。j.對恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX多替拉韋與來迪派韋/索磷布韋聯(lián)合用藥進行的研究。k.對依法韋倫/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯與索磷布韋聯(lián)合用藥進行的研究。 1.以阿扎那韋/利托那韋十恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯給藥條件下基于暴露量的比較。m.以地瑞那韋/利托那韋十恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二毗呋酯給藥條件下基于暴露量的比較。n.對依法韋倫/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯與索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合用藥進行的研究。 0.對埃替拉韋/可比司他/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯與索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合用藥進行的研究。p.對恩曲他濱/利匹韋林/富馬酸替諾福韋二吡呋酯與索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合用藥進行的研究。q.作為拉替拉韋XxX恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酣給藥。r.替拉那韋說明書。 當富馬酸替諾福韋二毗呋酯與去羥肌酐聯(lián)合用藥時，導致去羥肌酐藥代動力學發(fā)生可能具有臨床意義的改變。二者聯(lián)合應用顯著增加去羥肌酐的Cmax和AUC。去羥肌酐250mg的腸溶膠囊與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)合用藥時，對去羥肌酐的全身暴露水平與空腹狀態(tài)下400mg腸溶膠囊單獨使用時相似。這種相互作用的機制尚未明確。 使用替諾福韋二毗呋酯時未見對下列合用藥物藥代動力學參數(shù)的影響:阿巴卡韋、去羥肌苷(分散片)、恩曲他濱、恩替卡韋和拉米夫定。 表6藥物相互作用:存在富馬酸替諾福韋二吡呋酯時，合用藥物的藥代動力學參數(shù)的變化 a.開高=↑;降低=↓:無影響=白;NA=不適用b.阿扎那韋說明書 C在HIV感染受試者中，將富馬酸替諾福韋二吡呋酯加入阿扎那韋300mgXxX利托那韋100mg,結果顯示阿扎那韋的AUC 和Cmin值分別比阿扎那韋400mg單用時所觀測值高2.3倍和4倍。1地瑞那韋說明書 e.Videx腸溶制劑說明書。受試者服用去羥肌酐腸溶膠囊。 f.373kcal,8.2g脂肪。 g.與空腹單獨服用去羥肌酐腸溶膠囊400mg相比 h.因為預計不會出現(xiàn)臨床相關的AUC和Cain增加，所以富馬酸替諾福韋二吡呋酯和以利托那韋增強的沙奎那韋聯(lián)合用藥 時，無須調整劑量。 i.替拉那韋說明書。

貯藏

遮光，密閉，在干燥處保存。

包裝

口服固體藥用高密度聚乙烯瓶包裝，30片/瓶。

有效期

24個月。

執(zhí)行標準

YBH00112019

批準文號

國藥準字H20193014

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:安徽貝克生物制藥有限公司 地中址:安徽省合肥市高新技術開發(fā)區(qū)紅楓路30號

核準日期

2019年01月15日