諾欣妥50mg*28片

藥品名稱

通用名稱：沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片 商品名稱：諾欣妥?（Entresto?）
英文名稱：SacubitrilValsartanSodiumTablets
漢語(yǔ)拼音：ShakubaquXieshatanNaPian

成份

本品活性成份：沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉 化學(xué)名稱：十八鈉六(4-{[(1S,3R)-1-([1,1’-聯(lián)苯基)-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸)六(N-戊?；?N-{[2’-(1H-四氮唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基}-L-纈氨酸)-水（1/15） 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C24H28NNaO5?C24H27N5N2O3?21/2H20 分子量：957.99

性狀

本品為紫白色橢圓形薄膜衣片，一面凹刻有“LZ”字樣，另一面凹刻有“NVR”字樣（50mg規(guī)格）、或淡黃色橢圓形薄膜衣片，一面凹刻有“L1”字樣，另一面凹刻有“NVR”字樣（100mg規(guī)格）、或淡粉色橢圓形薄膜衣片，—面凹刻有“L11”字樣，另一面凹刻有“NVR”字樣（200mg規(guī)格）。

適應(yīng)癥

用于射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭（NYHAⅡ-Ⅳ級(jí)，LVEF≤40％）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)。 沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片可代替血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB），與其他心力衰竭治療藥物（例如：β受體阻斷劑、利尿劑和鹽皮質(zhì)激素拮抗劑）合用。

規(guī)格

以沙庫(kù)巴曲纈沙坦計(jì)： （1）50mg（沙庫(kù)巴曲24mg/纈沙坦26mg）； （2）100mg（沙庫(kù)巴曲49mg/纈沙坦51mg）； （3）200mg（沙庫(kù)巴曲97mg/纈沙坦103mg）。

用法用量

本品可以與食物同服，或空腹服用(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。 由于與ACE抑制劑合用時(shí)存在血管性水腫的潛在風(fēng)險(xiǎn)，禁止本品與ACEI合用。如果從ACEI轉(zhuǎn)換成本品，必須在停止ACE抑制劑治療至少36小時(shí)之后才能開始應(yīng)用本品（參見[禁忌]）。 推薦本品起始劑量為每次100mg，每天兩次。在目前未服用ACEI或血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）的患者或服用低劑量上述藥物的患者中，用藥經(jīng)驗(yàn)有限，推薦本品的起始劑量為50mg，每天兩次。根據(jù)患者耐受情況，本品劑量應(yīng)該每2至4周倍增一次，直至達(dá)到每次200mg每天兩次的目標(biāo)維持劑量。 血鉀水平＞5.4mmol/l的患者不可開始給予本品治療。SBP＜100mmHg的患者，開始給予本品治療時(shí)需慎重，注意監(jiān)測(cè)血壓變化。對(duì)于100mmHg≤SBP至110mmHg的患者，應(yīng)考慮起始劑量為50mg，每天兩次。 如果患者出現(xiàn)不耐受本品的情況（收縮壓≤95mmHg、癥狀性低血壓、高鉀血癥、腎功能損害），建議調(diào)整合并用藥，暫時(shí)降低本品劑量或停用本品（參見[注意事項(xiàng)]）。 本品具有拮抗血管緊張素Ⅱ受體的活性，故不應(yīng)與ARB合用（參見[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用]）。 特殊人群 腎功能損害患者： 輕度腎功能損害（eGFR60~90mL/min/1.73m2）患者不需要調(diào)整起始劑量。 中度腎功能損害（eGFR30~60mL/min/1.73m2）患者應(yīng)考慮起始劑量為每次50mg，每天兩次。由于在重度腎功能損害患者（eGFR＜30ml/min/1.73m2）中的用藥經(jīng)驗(yàn)非常有限，因此這類患者應(yīng)慎用本品，推薦起始劑量為每次50mg，每天兩次。 沒(méi)有在終末期腎病患者中的使用經(jīng)驗(yàn)，因此不建議此類患者使用本品。 肝功能損害： 輕度肝功能損害（Child-PughA級(jí)）患者不需要調(diào)整起始劑量。 中度肝功能損害（Child-PughB級(jí)）患者的推薦起始劑量為每次50mg，每天兩次。在患者能夠耐受的情況下，可以每2-4周倍增一次本品劑量，直至達(dá)到目標(biāo)維持劑量200mg每天兩次。 不推薦重度肝功能損害（Child-PughC級(jí)）患者應(yīng)用本品（參見[藥理毒理]）。 老年患者（65歲以上）： 65歲以上患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。

不良反應(yīng)

本品可導(dǎo)致以下具有臨床意義的不良反應(yīng)：血管性水腫、低血壓、腎功能損害、高鉀血癥，詳見注意事項(xiàng)。 臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)： 由于臨床試驗(yàn)是在不同條件下開展的，一種藥物在臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與另一種藥物在其他臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行直接比較，并且在臨床試驗(yàn)中觀察到的這種藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率可能無(wú)法反映實(shí)際應(yīng)用中觀察到的發(fā)生率。 試驗(yàn)PARADIGM-HF中，在進(jìn)入比較沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片（諾欣妥）和依那普利的隨機(jī)雙盲階段之前，要求受試者完成分別為期15天和29天（中位值）序貫的依那普利導(dǎo)入期和諾欣妥導(dǎo)入期。依那普利導(dǎo)入期有1102名患者（10.5％）永久終止研究，5.6％是由于不良事件，最常見的是腎功能損害（1.7％）、高鉀血癥（1.7％）和低血壓（1.4％）。諾欣妥導(dǎo)入期，另外10.4％的患者永久終止治療，5.9％是由于不良事件，最常見的是腎功能損害（1.8％）、低血壓（1.7％）和高鉀血癥（1.3％）。由于這一導(dǎo)入期設(shè)計(jì)，下面描述的不良反應(yīng)發(fā)生率低于預(yù)期的實(shí)際應(yīng)用中的發(fā)生率。 雙盲階段評(píng)價(jià)了4203名諾欣妥治療患者、4229名依那普利治療患者的安全性。PARADIGM-HF研究中，隨機(jī)至諾欣妥組的患者接受長(zhǎng)達(dá)4.3年的治療，中位暴露持續(xù)時(shí)間為24個(gè)月；3271名患者接受了一年以上的治療。450名（10.7％）諾欣妥治療患者、516名（12.2％）依那普利治療患者在雙盲階段因不良事件終止治療。 雙盲階段≥5％諾欣妥治療患者發(fā)生的不良反應(yīng)如表1所示。 試驗(yàn)PARADIGM-HF中，依那普利導(dǎo)入期和諾欣妥導(dǎo)入期的血管性水腫發(fā)生率均為0.1％。雙盲階段，諾欣妥治療患者血管性水腫發(fā)生率高于依那普利治療患者（分別為0.5％和0.2％）。諾欣妥治療的黑人患者和依那普利治療的黑人患者中血管性水腫發(fā)生率分別為2.4％和0.5％（參見[注意事項(xiàng)]）。 在PARADIGM-HF研究的雙盲階段，依那普利組、諾欣妥組的Orthostasis發(fā)生率分別為1.1％、2.1％。與依那普利治療患者相比（1.3％），1.9％的諾欣妥治療患者報(bào)告了跌倒。 實(shí)驗(yàn)室異常： 血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積 在PARADIGM-HF研究的雙盲階段，諾欣妥組和依那普利組均有大約5％的治療患者觀察到血紅蛋白/紅細(xì)胞壓積降低>20％。 血清肌酐 依那普利導(dǎo)入期1.4％的患者、諾欣妥導(dǎo)入期2.2％的患者觀察到血清肌酐升高>50％。雙盲治療階段，諾欣妥組和依那普利組均有大約16％的患者血清肌酐升高>50％。 血清鉀 依那普利和諾欣妥導(dǎo)入期，均觀察到大約4％患者的鉀濃度>5.5mEq/L。雙盲治療階段，諾欣妥組和依那普利組均有大約16％的患者鉀濃度>5.5mEq/L。 上市后經(jīng)驗(yàn): 以下藥物不良反應(yīng)來(lái)自于諾欣妥上市后的自發(fā)報(bào)告病例和文獻(xiàn)病例。由于不良反應(yīng)由規(guī)模大小不確定的人群自發(fā)報(bào)告,因此無(wú)法準(zhǔn)確估算其發(fā)生頻率。 超敏反應(yīng)(包括皮疹、瘙癢和過(guò)敏反應(yīng))

禁忌

禁用于對(duì)本品活性成份（沙庫(kù)巴曲、纈沙坦）或任何輔料過(guò)敏者。 禁止與ACEI合用（參見[注意事項(xiàng)]、[用法用量]和[藥物相互作用]）。必須在停止ACEI治療36小時(shí)之后才能服用本品。 禁用于存在ACEI或ARB治療相關(guān)的血管性水腫既往病史的患者。 禁用于遺傳性或特發(fā)性血管性水腫患者。 在2型糖尿病患者中，禁止諾欣妥與阿利吉侖合用（參見[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用]）。 禁用于重度肝功能損害、膽汁性肝硬化和膽汁淤積。 禁用于中期和晚期妊娠患者（參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。

注意事項(xiàng)

警告：胚胎毒性 懷孕婦女應(yīng)用本品可能造成胎兒損害。孕中期和孕晚期應(yīng)用作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物，可降低胎兒腎臟功能并增加胎兒和新生兒發(fā)病率和死亡率。發(fā)現(xiàn)懷孕時(shí)要考慮替代藥物治療并停用本品。但是，如果沒(méi)有合適的替代治療（替代影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物），并且認(rèn)為本品可挽救母親生命，則告知懷孕婦女本品對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。 血管性水腫： 諾欣妥可能導(dǎo)致血管性水腫。在研究PARADIGM-HF的雙盲階段，0.5％的諾欣妥治療患者和0.2％的依那普利治療患者發(fā)生了血管性水腫（參見[不良反應(yīng)]）。如果發(fā)生血管性水腫，立即停用諾欣妥，給予適當(dāng)?shù)闹委煵⒈O(jiān)測(cè)呼吸道受累情況。禁止再次應(yīng)用諾欣妥。對(duì)于已確認(rèn)的局限于面部和唇部的血管性水腫病例，一般無(wú)需治療便可緩解，雖然應(yīng)用抗組胺藥有助于緩解癥狀。 伴有喉頭水腫的血管性水腫可能是致命性的。如果水腫累及舌、聲門或喉，可能會(huì)導(dǎo)致氣道阻塞，要給予適當(dāng)?shù)闹委煟缙は伦⑸淠I上腺素溶液1:1000（0.3mL-0.5mL）以及采取必要措施以確?；颊邭獾劳〞场?應(yīng)用諾欣妥時(shí)黑人中血管性水腫發(fā)生率高于非黑人患者。 有血管性水腫既往史的患者應(yīng)用諾欣妥時(shí)血管性水腫風(fēng)險(xiǎn)可能增加（參見[不良反應(yīng)]）。已知有與ACEI或ARB治療相關(guān)的血管性水腫既往病史的患者不應(yīng)該使用諾欣妥（參見[禁忌]）。 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的雙重阻滯： 因有發(fā)生血管性水腫的風(fēng)險(xiǎn)，諾欣妥不得與ACEI合用。必須在ACEI末次給藥36小時(shí)之后才能開始應(yīng)用諾欣妥。如果停止諾欣妥治療，必須在諾欣妥末次給藥36小時(shí)之后才能開始應(yīng)用ACEI（參見[禁忌]、[用法用量]和[藥物相互作用]）。 諾欣妥與直接腎素抑制劑（如阿利吉侖）合用需警慎（參見[禁忌]和[藥物相互作用]）。在2型糖尿病患者中禁止諾欣妥與阿利吉侖合用（參見[禁忌]）。 因具有拮抗血管緊張素II受體的活性，諾欣妥不應(yīng)與ARB合用（參見[用法用量]和[藥物相互作用]）。 低血壓： 諾欣妥可降低血壓并可能造成癥狀性低血壓。腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活的患者（例如血容量不足或電解質(zhì)不足的患者，如正接受高劑量利尿劑治療患者）風(fēng)險(xiǎn)更大。研究PARADIGM-HF雙盲階段，18％的諾欣妥治療患者和12％的依那普利治療患者報(bào)告了低血壓不良事件（參見[不良反應(yīng)]），兩個(gè)治療組大約1.5％的患者報(bào)告了低血壓嚴(yán)重不良事件。在給予諾欣妥之前應(yīng)糾正血容量不足或電解質(zhì)不足的狀況，或是以較低劑量開始給藥。如果發(fā)生低血壓，應(yīng)考慮調(diào)整利尿劑、合用的降壓藥的劑量，并治療導(dǎo)致低血壓的其他病因（如血容量不足）。如果在采取了這些措施之后低血壓仍持續(xù)存在，則降低諾欣妥劑量或暫時(shí)停用。通常不需要永久停止治療。 腎功能損害： 由于抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），預(yù)期易感個(gè)體應(yīng)用諾欣妥治療可能出現(xiàn)腎功能減退。在PARADIGM-HF研究雙盲階段，諾欣妥組和依那普利組均有5％的患者報(bào)告了腎功能衰竭不良事件（參見[不良反應(yīng)]）。在腎功能取決于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性的患者中（例如，嚴(yán)重充血性心力衰竭患者），應(yīng)用ACEI和ARB治療可伴發(fā)少尿、進(jìn)行性氮質(zhì)血癥、罕見急性腎功能衰竭和死亡。如果患者出現(xiàn)具有臨床意義的腎功能減退，則密切監(jiān)測(cè)血清肌酐并降低諾欣妥劑量或暫停給藥（參見[用法用量]—特殊人群和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 與影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的其他藥物一樣，在雙側(cè)或單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者中，諾欣妥可能引起血尿素和血清肌酐水平升高。腎動(dòng)脈狹窄患者需慎用諾欣妥并建議進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)。 高鉀血癥： 通過(guò)作用于RAAS，應(yīng)用諾欣妥治療時(shí)可能發(fā)生高鉀血癥。在PARADIGM-HF研究雙盲階段，12％的諾欣妥治療患者和14％的依那普利治療患者報(bào)告了高鉀血癥不良事件（參見[不良反應(yīng)]）。要定期監(jiān)測(cè)血清鉀水平并進(jìn)行適當(dāng)治療，尤其是對(duì)存在高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)因素的患者（如重度腎功能損害、糖尿病、低醛固酮血癥或正在接受高鉀飲食），可能需要降低諾欣妥劑量或暫停給藥（參見[用法用量]）。 NYHA功能分級(jí)IV級(jí)患者： 由于在NYHA功能分級(jí)Ⅳ級(jí)的患者中的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，此類患者開始諾欣妥治療時(shí)應(yīng)慎重。 B型利鈉肽（BNP）： B型利鈉肽（BNP）是腦啡肽酶的底物。對(duì)于接受諾欣妥治療的患者而言，B型利鈉肽（BNP）并不是心力衰竭的合適的生物標(biāo)志物。 肝功能損害患者： 在中度肝功能損害（Child-PughB級(jí)）或AST/ALT值高于正常上限兩倍的患者中的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)有限。在這些患者中，暴露量可能增高，且未確立安全性特征。因此建議此類患者慎用本品。本品禁用于重度肝功能損害、膽汁性肝硬化或膽汁淤積患者(Child-PughC級(jí)）

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠： 動(dòng)物數(shù)據(jù)： 器官形成期間，大鼠給藥劑量≥沙庫(kù)巴曲纈沙坦100mg/kg/日（以AUC計(jì)，≤最大推薦人體劑量[MRHD]200mg每天兩次的0.14倍[LBQ657，活性代謝產(chǎn)物]和1.5倍[纈沙坦]），兔給藥劑量≥沙庫(kù)巴曲纈沙坦10mg/kg日（以纈沙坦和LBQ657AUC計(jì)，分別為MRHD的4倍和0.06倍），諾欣妥使胚胎-胎兒致死率增加。根據(jù)兔給藥諾欣妥劑量≥沙庫(kù)巴曲纈沙坦10mg/kg/日觀察到的與母體毒性劑量相關(guān)的胎兒腦積水的低發(fā)生率，認(rèn)為諾欣妥具有致畸性。諾欣妥的胚胎-胎兒不良影響是因其血管緊張素受體拮抗劑活性所致。 大鼠出生前后發(fā)育研究顯示（應(yīng)用沙庫(kù)巴曲劑量高達(dá)750mg/kg/日（以LBQ657AUC計(jì)，4.5倍的MRHD）和纈沙坦劑量高達(dá)600mg/kg/日（以AUC計(jì)，為0.86倍的MRHD））顯示，器官形成期、妊娠期和哺乳期應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦可能會(huì)影響幼仔的發(fā)育和存活。 風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)： 懷孕婦女應(yīng)用諾欣妥可對(duì)胎兒造成損害。孕中期和孕晚期應(yīng)用作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物可降低胎兒腎臟功能，增加胎兒和新生兒的患病情況和死亡率。大多數(shù)流行病學(xué)研究（評(píng)估孕早期應(yīng)用降壓藥后的胎兒異常）尚未將影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物與其他降壓藥物相區(qū)別。動(dòng)物生殖研究中，大鼠和兔器官形成期間應(yīng)用諾欣妥導(dǎo)致胚胎-胎兒致死率升高，在兔中具有致畸性。發(fā)現(xiàn)懷孕時(shí)，應(yīng)考慮停用諾欣妥并改用替代藥物治療。但是，如果沒(méi)有作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的適當(dāng)?shù)奶娲幬镏委?，且如果認(rèn)為本品可挽救母親生命，要告知懷孕婦女本品對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。 臨床考慮： 胎兒/新生兒不良反應(yīng)：孕中期和孕晚期應(yīng)用影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物的懷孕婦女出現(xiàn)羊水過(guò)少可導(dǎo)致以下情況：胎兒腎功能減退導(dǎo)致無(wú)尿和腎功能衰竭、胎兒肺發(fā)育不全、骨骼變形（包括顱骨發(fā)育不全）、低血壓和死亡。 進(jìn)行系列超聲檢查以評(píng)估羊膜腔內(nèi)環(huán)境。根據(jù)妊娠周數(shù)進(jìn)行胎兒檢測(cè)可能是合適的。但患者和醫(yī)生應(yīng)該了解，有可能在胎兒已經(jīng)出現(xiàn)了持續(xù)的不可逆性損害之后才出現(xiàn)羊水過(guò)少。如果觀察到羊水過(guò)少，要考慮替代藥物治療。有諾欣妥宮內(nèi)暴露史的新生兒要密切觀察是否出現(xiàn)低血壓、少尿和高鉀血癥。有諾欣妥宮內(nèi)暴露史的新生兒如果發(fā)生少尿或低血壓，要升高血壓和增加腎臟灌注?？赡苄枰獡Q血療法或透析療法作為逆轉(zhuǎn)低血壓和替代腎功能的手段。 哺乳： 哺乳大鼠口服給藥[14C]沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉（沙庫(kù)巴曲15mg/纈沙坦15mg/kg）之后觀察到LBQ657轉(zhuǎn)移到乳汁中。哺乳大鼠單次口服給藥[14C]纈沙坦3mg/kg后觀察到纈沙坦轉(zhuǎn)移到乳汁中。 風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)：沒(méi)有人乳汁中出現(xiàn)沙庫(kù)巴曲/纈沙坦的信息、沒(méi)有對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰兒或乳汁生成的影響作用的信息。由于母乳喂養(yǎng)的嬰兒暴露于沙庫(kù)巴曲/纈沙坦存在發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能性，要告知哺乳婦女在本品治療期間不推薦哺乳。

兒童用藥

尚未確定諾欣妥在18歲以下兒童患者中的安全性和有效性。

老年用藥

尚未觀察到老年（≥65歲）或高齡（≥75歲）患者與總體人群之間存在有臨床相關(guān)性的藥代動(dòng)力學(xué)差異（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。

藥物相互作用

禁忌合用： ACEI：諾欣妥禁忌合用ACEI，因?yàn)樵谝种颇X啡肽酶（NEP）的同時(shí)應(yīng)用ACEI可能會(huì)增加發(fā)生血管性水腫的風(fēng)險(xiǎn)。必須在應(yīng)用最后一劑ACEI36小時(shí)之后才能開始應(yīng)用諾欣妥。必須在應(yīng)用最后一劑諾欣妥36小時(shí)之后才能開始應(yīng)用ACEI（參見[禁忌]和[用法用量]）。 阿利吉侖：在2型糖尿病患者中，諾欣妥禁忌合用阿利吉侖（參見[禁忌]）。腎功能損害（eGFR<60mL/min/1.73m2）患者應(yīng)用本品時(shí)避免合用阿利吉侖。 不推薦合用： 由于本品含有血管緊張素II受體拮抗劑纈沙坦，應(yīng)避免合用ARB。（參見[注意事項(xiàng)]）。 需謹(jǐn)慎的合并用藥： 他汀類藥物：體外數(shù)據(jù)顯示沙庫(kù)巴曲具有抑制OATP1B1和OATP1B3轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用，因此諾欣妥可能會(huì)增加OATP1B1和OATP1B3底物（例如他汀類藥物）全身暴露量。合用諾欣妥時(shí)可使阿托伐他汀及其代謝產(chǎn)物峰濃度最高增加至2倍，AUC最高增加至1.3倍。因此，諾欣妥合用他汀類藥物時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 西地那非：與諾欣妥單獨(dú)給藥相比，高血壓患者在諾欣妥達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)加用西地那非單次給藥可產(chǎn)生更明顯的血壓降低。因此，應(yīng)用諾欣妥患者在開始應(yīng)用西地那非或其他5型磷酸二酯酶抑制劑(PDE-5)抑制劑時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 合用有可預(yù)見的相互作用： 鉀：在合用保鉀利尿劑（例如，氨苯喋啶、阿米洛利）、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（例如，螺內(nèi)酯、依普利酮）、鉀補(bǔ)充劑或含鉀的鹽替代品時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致血清鉀升高以及血清肌酐升高。如果諾欣妥合用這些藥物，建議監(jiān)測(cè)血清鉀（參見[注意事項(xiàng)]）。 非甾體類抗炎藥（NSAID，包括選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑（COX-2抑制劑））：在老年患者、血容量不足患者（包括應(yīng)用利尿劑治療的患者）或腎功能損害患者中，諾欣妥合用NSAID時(shí)可能使腎功能損害加重的風(fēng)險(xiǎn)增加，可能導(dǎo)致腎功能惡化，包括可能出現(xiàn)急性腎功能衰竭。因此，建議合用諾欣妥和NSAID的患者在開始治療或調(diào)整治療時(shí)進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)。這些效應(yīng)通常是可逆的。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腎功能。 鋰劑：尚未研究諾欣妥與鋰劑之間的藥物相互作用可能性。在鋰劑合用ACEI或ARB期間已經(jīng)有血清鋰濃度可逆性升高和毒性的報(bào)告。如果合并使用利尿劑，則鋰劑毒性風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)進(jìn)一步增加。因此，在諾欣妥與鋰劑合用期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血清鋰水平。 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白：沙庫(kù)巴曲活性代謝產(chǎn)物（LBQ657）和纈沙坦是OATP1B1、OATP1B3、OAT1和OAT3的底物；纈沙坦也是一種MRP2底物。因此，在諾欣妥合用OATP1B1、OATP1B3、OAT3抑制劑（例如利福平，環(huán)孢菌素）或MRP2抑制劑（例如利托那韋）時(shí)可能增加LBQ657或纈沙坦的全身暴露量。在開始或結(jié)束合用這類藥物時(shí)需謹(jǐn)慎。 無(wú)明顯的相互作用： 諾欣妥合用呋塞米、地高辛、華法林、氫氯噻嗪、氨氯地平、奧美拉唑、卡維地洛、靜脈注射硝酸甘油、或同時(shí)服用左炔諾孕酮/炔雌醇復(fù)方制劑時(shí)，沒(méi)有觀察到具有臨床意義的藥物相互作用。預(yù)計(jì)與阿替洛爾、吲哚美辛、格列本脲或西咪替丁之間不存在相互作用。 諾欣妥與二甲雙胍合用會(huì)使二甲雙胍的Cmax和AUC均下降23％。這些結(jié)果的臨床意義仍未知。因此，在接受二甲雙胍的患者開始諾欣妥時(shí)需評(píng)估患者的臨床狀態(tài)。 CYP450相互作用： 體外代謝研究表明基于CYP450的藥物相互作用可能性低，因?yàn)橹Z欣妥經(jīng)CYP450酶途徑的代謝有限。諾欣妥對(duì)CYP450酶不具有誘導(dǎo)或抑制作用。

藥物過(guò)量

人體受試者諾欣妥用藥過(guò)量的數(shù)據(jù)有限。健康志愿者研究顯示，諾欣妥單次給藥1200mg、多次給藥900mg（14天）的耐受良好。 由于諾欣妥具有降低血壓作用，藥物過(guò)量時(shí)最有可能出現(xiàn)的癥狀是低血壓。應(yīng)給予對(duì)癥治療。 因諾欣妥的蛋白結(jié)合率高，不太可能通過(guò)血液透析清除諾欣妥。

臨床試驗(yàn)

研究PARADIGM-HF研究PARADIGM-HF 研究PARADIGM-HF研究PARADIGM-HF是一項(xiàng)多國(guó)家、隨機(jī)、雙盲研究，在8,442名有癥狀的心臟收縮功能障礙（左心室射血分?jǐn)?shù)≤40％）的慢性心力衰竭（NYHAII-IV級(jí)）成人患者中比較沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片相對(duì)于依那普利的作用?；颊弑仨毷羌航邮苓^(guò)至少4周ACEI或ARB治療以及在接受最大耐受劑量β受體阻斷劑治療的患者。排除基線時(shí)收縮壓＜100mmHg患者。 研究PARADIGM-HF的主要目的是在降低心血管（CV）死亡或因心力衰竭（HF）住院的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)方面，確定沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片是否優(yōu)效于單獨(dú)給予RAS抑制劑（依那普利）。 停用目前正在使用的ACEI或ARB治療后，患者進(jìn)入一個(gè)序貫、單盲導(dǎo)入期，期間患者接受依那普利10mg每天兩次治療，隨后應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片100mg每天兩次治療，然后増加至200mg每天兩次。成功完成序貫導(dǎo)入期的患者隨機(jī)接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片200mg（N=4209）每天兩次或依那普利10mg（N=4233）每天兩次。主要終點(diǎn)是CV死亡或HF住院復(fù)合終點(diǎn)中的首例事件。中位隨訪持續(xù)時(shí)間是27個(gè)月，患者治療長(zhǎng)達(dá)4.3年。 研究人群中66％為高加索人，18％為亞洲人，5％為黑人；平均年齡64歲，78％為男性。隨機(jī)時(shí)，70％患者為NYHAII級(jí)，24％為NYHAIII級(jí)，0.7％為NYHAIV級(jí)。平均左室射血分?jǐn)?shù)為29％。60％患者的心力衰竭基礎(chǔ)病因是冠心?。?1％有高血壓病史，43％有心肌梗死病史，37％的患者eGFR<60mL/min/1.73m2,35％患有糖尿病。大多數(shù)患者正在應(yīng)用β受體阻斷劑（94％）、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（58％）和利尿劑（82％）。少數(shù)患者裝有植入式心臟復(fù)律除顫器（ICD）或心臟再同步化治療除顫器（CRT-D）（15％）。 研究PARADIGM-HF顯示，根據(jù)至事件時(shí)間的分析，在降低心血管死亡或因心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)方面，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片優(yōu)效于RAS抑制劑（依那普利）（風(fēng)險(xiǎn)比[HR]：0.80，95％置信區(qū)間[CI],0.73,0.87,p<0.0001）。治療作用反映為心血管死亡和心力衰竭住院均減少；參見表2和圖1。心血管死亡中猝死占45％，其次是泵衰竭占26％。 沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片也可改善總生存期（HR0.84；95％CI[0.76,0.93],p=0.0009）（表2）。該發(fā)現(xiàn)完全是因?yàn)閼?yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片治療時(shí)心血管死亡率降低所致。 表2.主要復(fù)合終點(diǎn)及其組分和全因死亡的治療效應(yīng)下圖（圖1） 觀察了人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、基線疾病特征和基線伴隨藥物對(duì)結(jié)局的影響，數(shù)據(jù)顯示，所觀察的各亞組間主要復(fù)合終點(diǎn)的結(jié)果一致（圖2）。 注：上圖顯示了不同亞組的效應(yīng)，這些亞組均基于基線特征。所示95％置信區(qū)間沒(méi)有考慮所做比較的次數(shù)，并且可能沒(méi)有反映對(duì)所有其他因素進(jìn)行校正后特定因素的效應(yīng)。不應(yīng)該過(guò)度解讀各組間顯示出的明顯同質(zhì)性或異質(zhì)性。 在PARADIGM-HF研究中，中國(guó)大陸有353名患者隨機(jī)入組（諾欣妥組n=177，依那普利組n=176）。這353名中國(guó)患者中，32％的患者年齡在65歲以上。在諾欣妥組，研究結(jié)束時(shí)86％的患者仍在接受200mg每天兩次的目標(biāo)劑量治療（平均每日劑量367mg）。在依那普利組，研究結(jié)束時(shí)79％的患者仍在接受10mg每天兩次的目標(biāo)劑量治療（平均每日劑量18.7mg）。亞組分析證實(shí)，這353名中國(guó)患者的結(jié)果與整體研究結(jié)果基本一致。

藥理毒理

藥理作用 沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉含有腦啡肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲和血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉通過(guò)LBQ657（前藥沙庫(kù)巴曲的活性代謝產(chǎn)物）抑制腦啡肽酶（中性肽鏈內(nèi)切酶；NEP），同時(shí)通過(guò)纈沙坦阻斷血管緊張素II的1型受體（AT1）。通過(guò)LBQ657増加腦啡肽酶所降解的肽類水平（例如利鈉肽），同時(shí)通過(guò)纈沙坦抑制血管緊張素II作用，在心力衰竭患者中沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉可產(chǎn)生心血管和腎臟作用。纈沙坦可通過(guò)選擇性阻斷AT1受體抑制血管緊張素II作用，還可抑制血管緊張素II依賴性醛固酮釋放。 毒理研究 遺傳毒性： 沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉和沙庫(kù)巴曲的Ames試驗(yàn)、體外染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。LBQ657的體外染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果為陰性。 生殖毒性： 大鼠給藥劑量高達(dá)150mg/kg/天［以纈沙坦和LBQ657的AUC計(jì)，分別≤0倍和≤0.18倍的人體最大推薦劑量（MRHD）］時(shí)，未見沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉對(duì)生育力或早期胚胎發(fā)育有明顯影響。妊娠大鼠給藥劑量2100mg/kg/天［以AUC計(jì)，≤0.72倍MRHD］、妊娠兔給藥劑量≥10mg/kg/天［以纈沙坦和LBQ657AUC計(jì)，分別為MRHD的2倍和0.03倍］時(shí)，未見胚胎-胎仔死亡率増加。根據(jù)兔給藥劑量≥10mg/kg/天時(shí)，觀察到低發(fā)生率的與母體毒性劑量相關(guān)的胎仔腦積水，認(rèn)為沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉具有影響胎仔生長(zhǎng)發(fā)育的作用。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉的胚胎-胎仔不良影響是其血管緊張素受體拮抗活性所致（參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。 大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，沙庫(kù)巴曲給藥劑量高達(dá)750mg/kg/天［以AUC計(jì)，為2.2倍MRHD］和纈沙坦劑量高達(dá)600mg/kg/天［以AUC計(jì)，為0.86倍MRHD］，在器官形成期、妊娠期和哺乳期可見對(duì)胎仔/幼仔發(fā)育和存活的影響。 幼齡（2?4歲）食蟹猴連續(xù)2周經(jīng)口給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉50mg/kg/天，評(píng)估了對(duì)腦脊液和腦組織中淀粉樣蛋白-β濃度的影響，可見腦脊液中Ap1-40、1-42和1-38水平升高；腦中Ap水平未出現(xiàn)相應(yīng)升高。在一項(xiàng)為期2周的健康志愿者人體研究中未見腦脊液Ap1-40和1-42升高。食蟹猴連續(xù)39周經(jīng)口給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉劑量達(dá)300mg/kg/天，未見腦中淀粉樣蛋白-β蓄積。 致癌性： 小鼠和大鼠給予沙庫(kù)巴曲的最高劑量分別為1200和400mg/kg/天（以mg/m2計(jì)分別約為MRHD的29倍和19倍），小鼠和大鼠給予纈沙坦的最高劑量分別為160和200mg/kg/天（以mg/m2計(jì)分別約為MRHD的4倍和10倍），未見沙庫(kù)巴曲和纈沙坦有致癌作用。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收： 口服給藥后，諾欣妥分解為沙庫(kù)巴曲（隨后進(jìn)一步代謝為L(zhǎng)BQ657）和纈沙坦，這三種物質(zhì)分別在0.5小時(shí)、2小時(shí)和1.5小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度。沙庫(kù)巴曲和纈沙坦的口服絕對(duì)生物利用度分別約為60％和23％。 諾欣妥每天兩次給藥后，沙庫(kù)巴曲、LBQ657和纈沙坦在3天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，沙庫(kù)巴曲和纈沙坦沒(méi)有顯著蓄積，而LBQ657有1.6倍的蓄積。諾欣妥與食物同服對(duì)沙庫(kù)巴曲、LBQ657和纈沙坦全身暴露量的影響無(wú)臨床意義。雖然諾欣妥與食物同服時(shí)纈沙坦暴露量降低，但這一暴露量降低未導(dǎo)致有臨床意義的療效減弱。因此，諾欣妥可以與食物同服，或空腹服用。 分布： 諾欣妥與血漿蛋白的結(jié)合率高（94~97％）。根據(jù)血漿暴露量與腦脊液暴露量的比較，LBQ657透過(guò)血腦屏障程度有限（0.28％）。纈沙坦和沙庫(kù)巴曲的平均表觀分布容積范圍分別為75L和103L。 代謝： 沙庫(kù)巴曲迅速通過(guò)酯酶轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)BQ657；LBQ657沒(méi)有明顯的進(jìn)一步代謝。纈沙坦代謝極少，因?yàn)橐源x產(chǎn)物形式的回收率僅占給藥劑量約20％。在血漿中觀察到低濃度羥基代謝產(chǎn)物（＜10％）。由于CYP450酶極少介導(dǎo)沙庫(kù)巴曲和纈沙坦代謝，預(yù)期在與影響CYP450酶的藥物合用時(shí)不會(huì)對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響。 排泄： 口服給藥后，52?68％的沙庫(kù)巴曲（主要作為L(zhǎng)BQ657）、?13％的纈沙坦及其代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液排池；37?48％的沙庫(kù)巴曲（主要作為L(zhǎng)BQ657）、86％的纈沙坦及其代謝產(chǎn)物經(jīng)糞便排泄。 沙庫(kù)巴曲、LBQ657和纈沙坦的平均血漿消除半衰期（T1/2）分別約為1.43小時(shí)、11.48小時(shí)和9.90小時(shí)。 藥代動(dòng)力學(xué)線性： 在所考察的劑量范圍內(nèi)（諾欣妥50?400mg）沙庫(kù)巴曲、LBQ657和纈沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性。 特殊人群： 老年患者：與年輕受試者相比較，年齡大于65歲的受試者中LBQ657和纈沙坦暴露量分別增加了42％和30％。 兒童患者（18歲以下）：尚未在兒童患者中進(jìn)行本品的藥代動(dòng)力學(xué)研究。 腎功能損害： 在輕度到重度腎功能損害患者中，觀察到了腎功能與LBQ657全身暴露量之間存在相關(guān)性。與輕度腎功能損害（60ml/min/1.73m2貯藏

25℃以下干燥處保存。

包裝

PVC/PVDC包裝；14片/盒、28片/盒。

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20160017

進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)

進(jìn)口藥品小包裝注冊(cè)證號(hào)： 50mg：H20170362 100mg：H20170363 200mg：H20170364 進(jìn)口藥品大包裝注冊(cè)證號(hào)： 50mg：H20181247 100mg：H20181248

分包裝批準(zhǔn)文號(hào)

50mg：國(guó)藥準(zhǔn)字J20190001 100mg：國(guó)藥準(zhǔn)字J20190002

生產(chǎn)企業(yè)

公司名稱：NovartisPharmaSchweizAG 生產(chǎn)廠：NovartisSingaporePharmaceuticalManufacturingPrivate.Ltd. 生產(chǎn)地址：10TuasBayLane,637461Singapore 分包裝企業(yè)名稱：北京諾華制藥有限公司 分包裝企業(yè)地址：北京市昌平區(qū)永安路31號(hào)

核準(zhǔn)日期

2017年10月20日

修改日期

2019年01月14日