唯散寧2mg*28片

藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng):地諾孕素片 商品名稱(chēng):唯散寧/Visanne
英文名稱(chēng):DienogestTablets
漢語(yǔ)拼音:DinuoyunsuPian

成分

本品主要成份為地諾孕素。 化學(xué)名稱(chēng):17-羥基-3-氧代-19-去甲-17α-孕甾-4.9-二烯-21-腈 分子式:C20H25NO2 分子量:311.42

性狀

本品為白色或類(lèi)白色片。

適應(yīng)癥

治療子宮內(nèi)膜異位癥。

規(guī)格

2mg

用法用量

口服，每日一片，不間斷，最好每天同一時(shí)間服用，需要時(shí)用水服藥。本品在餐后或空腹時(shí)均可服用 藥片必須連續(xù)服用，無(wú)論是否出現(xiàn)陰道出血，如服用完一盒，即開(kāi)始服用下一盒，不要間斷，可于月經(jīng)周期的任意一天開(kāi)始便用本品治療 在開(kāi)始治療前需停用任何激索避孕方法，如需避孕，應(yīng)使用非激素避孕法(如屏障避孕法） 漏服藥片的管理 在漏服、嘔吐和/或腹瀉(如果在服藥后3小時(shí)內(nèi)發(fā)生)時(shí)，地諾孕素片療效減弱。在漏服1片或多片的情況下，一旦想起，患者應(yīng)盡快服用1片，然后應(yīng)該在第二天按既往服藥時(shí)間繼續(xù)服用，因嘔吐或腹瀉導(dǎo)致藥片未能吸收，也應(yīng)補(bǔ)服一片。

不良反應(yīng)

地諾孕素片不良反應(yīng)在治療開(kāi)始后第1個(gè)月最為常見(jiàn)，隨治療的持續(xù)而逐漸減少?？赡艹霈F(xiàn)出血模式的改變，例如點(diǎn)滴出血、不規(guī)則出血或閉經(jīng)。地諾孕素片使用者中已有如下不良反應(yīng)報(bào)告。 當(dāng)前或既往有肝功能值未恢復(fù)正常的重度肝病 當(dāng)前或既往肝腫瘤(良性或惡性) 已知或疑似性激素依賴(lài)性惡性腫瘤 原因不明的陰道出血 對(duì)活性物質(zhì)或輔料過(guò)敏者 對(duì)于當(dāng)前或既往患有重度肝臟疾病的患者，禁用地諾孕素片 對(duì)于腎功能損害的患者，無(wú)數(shù)據(jù)提示需要進(jìn)行劑量調(diào)整

注意事項(xiàng)

因?yàn)榈刂Z孕素片是一種單一孕激素制劑，所以可以推測(cè)，針對(duì)其他單一孕激素制劑的警告及使用注意事項(xiàng)，對(duì)于地諾孕素片同樣適用，但并非所有的警告及注意事項(xiàng)都以地諾孕素片相應(yīng)臨床研究結(jié)果為依據(jù)。 如果存在以下疾病風(fēng)險(xiǎn)因素或其惡化，應(yīng)評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)獲益，才可開(kāi)始或繼續(xù)使用地諾孕素片。 嚴(yán)重子宮出血 例如，在患子宮腺肌病或子宮平滑肌瘤的婦女中，子宮出血可能在使用地諾孕素片時(shí)加重。如果出血量大或連續(xù)不斷，可能導(dǎo)致貧血(有些病例發(fā)生重度貧血)。在發(fā)生貧血時(shí)，應(yīng)考慮停用地諾孕素片。 出血模式的改變 大部分地諾孕素片治療患者出現(xiàn)了月經(jīng)出血模式的改變(參見(jiàn)[不良反應(yīng)]) 循環(huán)系統(tǒng)疾病 根據(jù)流行病學(xué)研究，很少有證據(jù)證明單一孕激素制劑和心肌梗死或腦血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)升高之間存在關(guān)聯(lián)。然而，心血管及腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)與年齡增長(zhǎng)、高血壓及吸煙有明顯關(guān)聯(lián)。高血壓婦女中，單一孕激素藥物可略微增加中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。 部分研究表明，單一孕激素藥物的使用合并靜脈血栓栓塞(深靜脈血栓形成、肺栓塞)的風(fēng)險(xiǎn)略微升高，但其升高不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一般認(rèn)為靜脈血栓栓塞(VTE)風(fēng)險(xiǎn)因素包括:有個(gè)人史或家族史車(chē)兄弟姐妹或父母相對(duì)年輕時(shí)發(fā)生靜脈血栓栓 塞、年齡、肥胖、長(zhǎng)期制動(dòng)、重大手術(shù)或嚴(yán)重創(chuàng)傷。在長(zhǎng)期制動(dòng)情況下，最好停止使用地諾孕素片(如要進(jìn)行擇期手術(shù)，至少提前4周停藥)，而且完全重新活動(dòng)2周后才可恢復(fù)使用。 必須考慮到產(chǎn)褥期血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)升高。 如已有或疑似動(dòng)脈或靜脈血栓形成癥狀，應(yīng)立即停止治療 腫瘤 54項(xiàng)流行病學(xué)研究的薈萃分析報(bào)告指出，目前正在使用口服避孕藥(OCs)(主要是雌孕激素復(fù)方制劑)的婦女患乳腺癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)略有升高 (RR=1.24)。這一升高的風(fēng)險(xiǎn)在停用復(fù)方口服避孕藥(COC)后的10年間逐漸消失。由于乳腺癌在40歲以下婦女中較罕見(jiàn)，因此，相對(duì)于乳腺癌的總體風(fēng)險(xiǎn)，目前正在使用及近期使用過(guò)COC的婦女患乳腺癌的人數(shù)增加幅度實(shí)際上并不大。單一孕激素藥物使用者診斷乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)度，可能與COC使用相關(guān)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相似。但是，單一孕激素藥物的證據(jù)，是以小樣本人群為依據(jù)，因此，不如COCs的證據(jù)確鑿。這些研究并未提供因果關(guān)系判斷的證廣據(jù)。所觀察到的風(fēng)險(xiǎn)增加，其原因可能在于:OC使用者乳腺癌診斷的更早、OC或COC的生物學(xué)效應(yīng)。臨床上，OC使用者中診斷出乳腺癌的分期較未曾使用OC的患者中診斷出的癌癥有更為早期的趨勢(shì) 頭痛(9.0％)、乳房不適(5.4％)、心境抑郁(5.1％)以及痤瘡(5.1％)。 此外，大部分服用地諾孕素片進(jìn)行治療的患者出現(xiàn)了月經(jīng)出血模式的改變，對(duì)月經(jīng)出血模式的評(píng)估采用患者日志進(jìn)行，井使用WHO90天參考期法進(jìn)行分析。在服用地諾孕素片進(jìn)行治療的最初90天內(nèi)，觀察到了以下出血模式{n=290;100％):閉經(jīng)(1.7％)、出血次數(shù)減少(27.2％)、頻繁出血(13.4％)、不規(guī)則出血(35.2％)、出血時(shí)間延長(zhǎng)(38.39％)、正常出血。即非以上任何分類(lèi)(19.7％)。在第4個(gè)參考期期間，觀察到了以下出血模式（n:149;100％)；閉經(jīng)(28.2％》、出血次數(shù)減少(24.2％)、頻繁出血（2.7％)、不規(guī)則出血(21.5％)、出血時(shí)間延長(zhǎng)（4.0％)、正常出血，即非以上任何分類(lèi)(22.8％)但月經(jīng)出血模式的改變僅被患者偶爾報(bào)告為不良事件1見(jiàn)表1:不良反應(yīng)表) 按MedDRA系統(tǒng)器官分類(lèi)（MedDRASOCS)報(bào)告的地諾孕素片藥物不良反應(yīng)(ADRS)發(fā)生率匯總參見(jiàn)下表。在每個(gè)頻率組中，按照發(fā)生頻率遞減的順序列出不良反應(yīng)。頻率定義為常見(jiàn)（≥1/100至<1/10)和不常見(jiàn)(≥1/1.000至<1/100)》頻率根據(jù)4項(xiàng)臨床試驗(yàn)(包括332例患者(100％))的匯總數(shù)據(jù)得出， 表1，不良反應(yīng)表，III期臨床試驗(yàn)，N=332 在一般含地諾孕素的單方制劑中，也報(bào)告了如下不良反應(yīng)常見(jiàn):眩暈、發(fā)熱、肝功能檢查值異常,包括AST{GOT)、ALTIGPT)、Y-GTP和膽紅素升高等。不常見(jiàn):白細(xì)胞減少、嗜睡、麻木、肩周炎、關(guān)節(jié)痛、乳汁分泌、血糖升高、血膽固醇升高(見(jiàn)藥物相互作用)實(shí)驗(yàn)室檢查) 青少年骨密度降低風(fēng)險(xiǎn) 在一項(xiàng)非對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，111名青少年女性患者(12-18歲)服用地諾孕素片，其中對(duì)103名患者測(cè)定了骨密度服藥12個(gè)月后，約72％的受試者出現(xiàn)腰椎(L2-L4)骨密度降低(見(jiàn)[注意事項(xiàng))

禁忌

在以下所列情況下，不應(yīng)使用地諾孕素片，這些內(nèi)容部分來(lái)自其他孕激素制劑的信息資料。如果在使用地諾孕素片的過(guò)程中，出現(xiàn)任何下述情況，則須立即停藥。 新活動(dòng)性靜脈血栓栓塞疾病 當(dāng)前或既往動(dòng)脈及心血管疾病(如心肌梗死、腦血管意外、缺血性心臟病) 出現(xiàn)血管病變的糖尿病勢(shì)。 激素類(lèi)藥物(如地諾孕素片所含物質(zhì))使用者中報(bào)告過(guò)罕見(jiàn)的肝臟良性腫瘤病例，肝臟惡性腫瘤病例則更罕見(jiàn)在個(gè)別案例中，這些腫瘤會(huì)引發(fā)危及生命的腹內(nèi)出血。服用地諾孕素片的婦女出現(xiàn)重度上腹痛、肝臟腫大或腹內(nèi)出血體征時(shí)，在辨證診斷中需考慮是否存在肝腫痛。 骨質(zhì)疏松癥 骨密度（BMD)的變化 在一項(xiàng)非對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，111名青少年女性患者了（12-18歲)服用地諾孕素片，在12個(gè)月的治療期中，腰椎骨礦物質(zhì)密度(BMD)降低，: 從基線(xiàn)至治療結(jié)束，腰椎(L2-L4)骨密度平均降低1.2％,變化范圍介于-6％至+5％之間（95％置信區(qū)間:-1.70％--0.78％，n=103.）在治療結(jié)束后的第6個(gè)月對(duì)治療結(jié)束時(shí)骨密度降低的患者亞組進(jìn)行重新測(cè)定，顯示有恢復(fù)的趨勢(shì)(該亞組在治療結(jié)束時(shí)與基線(xiàn)相比平均降低2.3％，在治療結(jié)束后6個(gè)月與基線(xiàn)相比降低0.6％，范圍介于-9％至XxX6％之間(95％置信區(qū)間:-1.20％-0.06％.n=60)。 骨密度降低是在青少年和成年期早期這個(gè)骨增長(zhǎng)的關(guān)鍵期需要考慮的問(wèn)題。尚不清楚該人群的骨密度降低是否會(huì)降低骨量峰值以及增加未來(lái)骨折的風(fēng)險(xiǎn) 由于服用地諾孕素后內(nèi)源性雌激素水平會(huì)降低，因此對(duì)每個(gè)有骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者，在開(kāi)具處方前醫(yī)生應(yīng)權(quán)衡獲益和潛在的風(fēng)險(xiǎn)， 對(duì)于所有年齡婦女的骨健康而言，無(wú)論通過(guò)食物還是補(bǔ)充劑適當(dāng)?shù)財(cái)z入鈣及維生素D都非常重要 未觀察到地諾孕素對(duì)成年女性骨密度的影響、 其他情況 對(duì)有抑郁癥病史的患者，應(yīng)仔細(xì)觀察，如果抑郁癥復(fù)發(fā)到嚴(yán)重程度，則應(yīng)停藥。 地諾孕素片一般不影響血壓正常婦女的血壓。但是，地諾孕素片使用過(guò)程中，發(fā)生持續(xù)的有臨床意義的高血壓時(shí)，應(yīng)停用地諾孕素片，并對(duì)高血壓進(jìn)行治療。 既往發(fā)生在妊娠期間或既往使用性激素類(lèi)藥物期間的膽汁淤積性黃疸和或瘙癢，在服用地諾孕素片時(shí)復(fù)發(fā)，需停用地諾孕素片。 地諾孕素片可能對(duì)外周胰島素抵抗及葡萄糖耐量有輕微影響。對(duì)于糖尿病婦女，尤其是有妊娠糖尿病病史的婦女，在使用地諾孕素片過(guò)程中，應(yīng)仔細(xì)觀察。 有時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)黃褐斑，尤其是有妊娠期黃揭斑史的婦女。有出現(xiàn)黃褐斑傾向的婦女在使用地諾孕素片的同時(shí)應(yīng)避免暴露在陽(yáng)光下或紫外線(xiàn)輻射。 使用單孕激素制劑避孕的使用者較復(fù)方口服避孕藥的使用者更可能發(fā)生異位妊娠。因此，在有異位妊娠病史或輸卵管功能損害的婦女中，僅在仔細(xì)權(quán)衡獲益風(fēng)險(xiǎn)后才可決定是否使用地諾孕素片。 地諾孕素片用藥期間，可發(fā)生持續(xù)性卵泡(常稱(chēng)之為功能性卵巢囊腫)。這些卵泡大多數(shù)無(wú)癥狀，但有些伴有盆腔痛。 乳糖 每片地諾孕素片藥物含有62.8mg乳糖一水合物。對(duì)于有罕見(jiàn)遺傳性半乳糖不耐受、拉普乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良且接受無(wú)乳糖膳食的患者，應(yīng)考慮地諾孕素片中乳糖的含量。 對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響 在含地諾孕素產(chǎn)品的使用者中，未觀察到對(duì)駕駛和操縱機(jī)械能力的影響。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期用藥 在開(kāi)始服用地諾孕素片前，應(yīng)排除妊娠。 目前妊娠婦女使用地諾孕素的相關(guān)數(shù)據(jù)較為有限。 動(dòng)物研究未提示生殖毒性方面的直接或間接有害作用(見(jiàn)[藥理毒理]部分) 但由子妊娠期間無(wú)需治療子宮內(nèi)膜異位癥，因此妊娠婦女不應(yīng)給予地諾孕素片。 哺乳期用藥 建議哺乳期間不要使用地諾孕素片治療。 尚不清楚地諾孕素是否會(huì)分泌入人類(lèi)乳汁中，動(dòng)物數(shù)據(jù)表明地諾孕素可在大鼠乳汁中分泌。 必須權(quán)衡母乳喂養(yǎng)給嬰兒帶來(lái)的獲益和地諾孕素片治療給母親帶來(lái)的獲益，從而決定是否停止母乳喂養(yǎng)，或是中止停止地諾孕素片治療。 生育 根據(jù)已有數(shù)據(jù)，地諾孕素片治療過(guò)程中大多數(shù)患者的排卵受到抑制。但是，地諾孕素片不是避孕藥。如果需要避孕，應(yīng)使用非激素避孕法(見(jiàn)[用法用童] 根據(jù)已有數(shù)據(jù)，停止地諾孕素片治療2個(gè)月后，月經(jīng)周期恢復(fù)正常。

兒童用藥

地諾孕素片不適用于月經(jīng)初潮前兒童使用 已在一項(xiàng)非對(duì)照的臨床試驗(yàn)中對(duì)地諾孕素在111名子宮內(nèi)膜異位癥青少年女性患者(12-18歲)中進(jìn)行了12個(gè)月以上的安全性及有效性進(jìn)行了研究(見(jiàn)注意事項(xiàng))。 因此，醫(yī)生應(yīng)在權(quán)衡獲益和潛在的風(fēng)險(xiǎn)后給青少年女性患者開(kāi)具處方。

老年用藥

地諾孕素片相關(guān)適用人群中不包括老年患者。

藥物相互作用

注意:應(yīng)咨詢(xún)醫(yī)生合并用藥信息以確定潛在的藥物相互作用。 其他藥物對(duì)地諾孕素的影響 包括地諾孕素在內(nèi)的孕激素，主要是經(jīng)位于腸粘膜和肝臟中的細(xì)胞色素P4503A4系統(tǒng)(CYP3A4)代謝。因此，CYP3A4的誘導(dǎo)劑或抑制劑可能影響到孕激素藥物代謝 因酶誘導(dǎo)作用所致的性激素清除率升高，可能降低地諾孕素片的療效，并可能導(dǎo)致不良反應(yīng)如子宮出血模式的改變。 因酶抑制作用而導(dǎo)致的性激素清除率的降低，可能增加地諾孕素的暴露量，并可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。 增加性激素清除的物質(zhì)I通過(guò)酶誘導(dǎo)降低有效性，如: 苯妥英、巴比妥酸鹽、撲米酮、卡馬西平、利福平，以及奧卡西平，托吡酯、非氨酯、灰黃霉素以及含有圣約翰草[貫葉連翹]的藥物。 酶誘導(dǎo)作用會(huì)在服藥后幾天出現(xiàn)，最大的酶誘導(dǎo)作用在幾周內(nèi)出現(xiàn)，在停止治療后可能會(huì)持續(xù)至少4周。 在絕經(jīng)后婦女中研究了CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平的影響。利福平與雌二醇/地諾孕素片合并給藥，導(dǎo)致地諾孕素和雌二醇穩(wěn)態(tài)血藥濃度及全身暴露量明顯降低。通過(guò)AUC1024衡量的地諾孕素和雌二醇的系統(tǒng)性暴露量，分別下降了83％和44％。 引起性激素清除率變化的物質(zhì): 當(dāng)與性激素聯(lián)合使用時(shí)，許多HIV蛋白酶抑制劑，非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，包括HCV抑制劑會(huì)增加或降低雌激素和孕激素的血藥濃度，這類(lèi)變化在某些情況下可能有臨床意義。 降低性激素清除率的物質(zhì): 地諾孕素是細(xì)胞色素P4503A4(CYP3A4)的底物，與酶抑制劑潛在相互作用的臨床相關(guān)性未知。與強(qiáng)CYP3A4抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，可增加地諾孕素的血藥濃度。 與強(qiáng)CYP3A4抑制劑酮康唑合并用藥會(huì)使地諾孕素達(dá)到穩(wěn)態(tài)的AUC10-24增加2.9倍。與中等強(qiáng)度的抑制劑紅霜素合并用藥時(shí)使地諾孕素達(dá)到穩(wěn)態(tài)的AUCio2453增加1.6倍。 地諾孕素對(duì)其他藥物的作用 根據(jù)體外抑制作用研究，地諾孕素不太可能與其他細(xì)胞色素P450酶介導(dǎo)代謝的藥物發(fā)生臨床相關(guān)相互作用。 與食物的相互作用 標(biāo)準(zhǔn)化高脂飲食不影響地諾孕素片的生物利用度。 實(shí)驗(yàn)室檢查 使用孕激素可能會(huì)影響某些實(shí)驗(yàn)室檢查的結(jié)果，包括肝臟、甲狀腺、腎上腺和腎功能以及(載體)蛋自血漿水平生化參數(shù)，例如皮質(zhì)類(lèi)固醇結(jié)合球蛋白和脂質(zhì)脂蛋白成分、碳水化合物代謝參數(shù)以及凝血參數(shù)和纖維蛋白溶解參數(shù)。所發(fā)生的變化大體上保持在正常實(shí)驗(yàn)室范圍內(nèi)。

藥物過(guò)量

地諾孕素急性毒性研究未提示在意外服用數(shù)倍日治療劑量的情況下有急性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。無(wú)特定解毒劑。地諾孕素20-30mg(地諾孕素片中的10至15倍劑量)每日一次給藥在24周，具有良好耐受性。

藥理毒理

藥理作用 地諾孕素是19-去甲睪酮衍生物，不具有雄激素活性，但具有抗雄激素活性，其活性約為醋酸環(huán)丙孕酮的三分之一點(diǎn)地諾孕素與人體子宮孕激素受體結(jié)合的親和力僅為孕酮的10％，雖然其與孕激素受體的親和力低，但在體內(nèi)具有強(qiáng)效的孕激素作用。地諾孕素在體內(nèi)無(wú)明顯的雄激素、鹽皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素活性。 地諾孕素通過(guò)減少雌二醇內(nèi)源性生成，從而抑制雌二醇對(duì)正常位置及異位的子宮內(nèi)膜的刺激作用，對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)揮作用。當(dāng)連續(xù)給藥時(shí)，地諾孕素導(dǎo)致低雌激素、高孕激素的內(nèi)分泌環(huán)境，引起子宮內(nèi)膜組織蛻膜化，進(jìn)而使子宮內(nèi)膜異位病灶縮小。 毒理研究遺傳毒性 地諾孕素Ames試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞和人淋巴細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)、小鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。生殖毒性 大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育試驗(yàn)中，雌性大鼠于交配前15天至妊娠第7天給予地諾孕素0.3、1,0、3.0mg/kg/天，3.0mg/kg/天劑量時(shí)雌性大鼠生育力指數(shù)降低、平均著床數(shù)降低和著床后丟失率升高。 大鼠胚胎~胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，地諾孕素劑量達(dá)3.0mg/kg/天時(shí)未見(jiàn)胚胎毒性和致畸性:兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，地諾孕素劑量達(dá)3.0mgikg/天未見(jiàn)致畸性，3.0mg/kg/天劑量時(shí)著床后丟失率升高，1.0mg/kg/天劑量時(shí)未見(jiàn)明顯影響。 大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，地諾孕素1mg/kg/天劑量時(shí)可致F1代發(fā)情頻率、交配指數(shù)、生育力指數(shù)降低，并伴有著床數(shù)和F2代數(shù)量的減少，0.3mg/kg/天劑量時(shí)未見(jiàn)明顯影響。 以上生育力抑制是排卵抑制和妊娠延長(zhǎng)的結(jié)果，與地諾孕素的孕激素活性有關(guān)。 致癌性 小鼠104周致癌試驗(yàn)中，小鼠經(jīng)口給予地諾孕素5、15、50mg/kg/天(雄性)和10、30、100mg/kg/天(雌性)，雌性小鼠的暴露量相當(dāng)于婦女給予3mg時(shí)暴露量的1.1、3.5、10.6倍， 100mg/kg劑量時(shí)雌性小鼠的子宮間質(zhì)息肉發(fā)生率升高。 大鼠104周致癌性試驗(yàn)中，雌性大鼠經(jīng)口給予地諾孕素1、3、10mg/kg/天，相當(dāng)于婦女給予3mg時(shí)暴露量的0.2、1.4、6.1倍，未見(jiàn)致癌性。 需謹(jǐn)記性類(lèi)固醇可促進(jìn)某些激素依賴(lài)性組織與腫瘤的生長(zhǎng)。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收 口服給藥后，地諾孕素快速且?guī)缀跬耆匚?。單次給藥約1.5小時(shí)后血清濃度達(dá)到峰值(47ng/mL)。生物利用度約為91％地諾孕素的藥代動(dòng)力學(xué)特性在1一8mg劑量范圍內(nèi)與劑量成比例關(guān)系。 分布 地諾孕素與血清白蛋白相結(jié)合，而不是與性激素結(jié)合蛋白(SHBG)或腎上腺皮質(zhì)激素結(jié)合蛋白(CBG）相結(jié)合。10％的總血清藥物濃度以游離類(lèi)固醇形式存在，90％與自蛋白非特異性結(jié)合。地諾孕素表觀分布容積(VJF)為40L。 代謝

臨床試驗(yàn)

全球臨床試驗(yàn) 一項(xiàng)包括198例子宮內(nèi)膜異位癥患者的3個(gè)月研究證實(shí)，地諾孕素片相比安慰刑具有優(yōu)效性。通過(guò)視覺(jué)模擬量表(0-100mm)測(cè)量了子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)盆腔痛(EAPP)，地諾孕素片治療3個(gè)月后相比安慰劑有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯菩性差異(△＝12.3mm;95％Cl:6.4-8.1;p＜0.0001);相比基線(xiàn)，疼痛的減輕有臨床意義(平均減輕=27.4mm±22.9)。 3個(gè)月治療后，服用地諾孕素片的患者中37.3％(安慰劑:19.8％)子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的盆腔痛減輕50％或以上，合并使用的止痛藥物無(wú)相應(yīng)增加;服用地諾孕素片患者中18.6％(安慰劑7.3％)子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的盆腔痛(EAPP)減輕75％或以上，自合并使用的鎮(zhèn)痛藥物無(wú)相應(yīng)增加。 此項(xiàng)安慰劑對(duì)照加15個(gè)月開(kāi)放性擴(kuò)展研究表明，治療期間子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的盆腔痛持續(xù)改善。從一項(xiàng)在252例子宮內(nèi)膜異位癥患者進(jìn)行的采用GnRH激動(dòng)劑作為陽(yáng)性對(duì)照的研究中獲得的結(jié)果支持上述安慰劑對(duì)照研究結(jié)果。 3項(xiàng)共納入252例患者接受地諾孕素每日2mg的研究證實(shí)，治療6個(gè)月后，子宮內(nèi)膜異位病灶明顯縮小。一項(xiàng)小型研究(每給藥組:n=8)顯示地諾孕素每日1mg治療1個(gè)月后可誘導(dǎo)無(wú)排卵狀態(tài)。未在大型研究中評(píng)估地諾孕素片的避孕療效。在中國(guó)完成的臨床試驗(yàn) 在中國(guó)子宮內(nèi)膜異位癥受試者中完成了一項(xiàng)地諾孕素片的有效性及安全性的多中心研究，該研究分為兩部分:一部分是為期24周的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照，平行組研究部分(雙盲研究部分)一部分是為期28周的單情、開(kāi)放標(biāo)簽的、活性研究藥物治療部分(開(kāi)放研究部分)華主要療效指標(biāo)是在基于視覺(jué)模擬量表《VASI評(píng)分評(píng)價(jià)盆腔痛在治療24周后與基線(xiàn)對(duì)比的絕對(duì)變化 該研究雙盲部分入選了262例18至45歲、經(jīng)手術(shù)確診為子宮內(nèi)膜異位癥井伴有盆腔痛的患者(地諾孕素片組130例，安慰劑組132例)進(jìn)入有效性分析全分析集(FAS)有255例患者(地諾孕裝片組126例，安慰劑組129例)，225例燃者(地諾孕來(lái)片組112例，安慰劑組113例)完成了雙盲期的研究。24周治療結(jié)束時(shí)，股用地諾孕素片受試組的VAS評(píng)分與安慰劑組有顯著性差異(人嚴(yán)24.54mm;95％置信區(qū)間:-29.93~-19.15;p<0.0001)，與基線(xiàn)值相比，疼痛減輕且具有臨床意義(VAS平均減輕38.7土25.07mm)。 24周治療結(jié)束時(shí)，地諾孕索片組60.3％的患者盆腔痛降低50％以上且未增加補(bǔ)救藥物用量，安慰劑組為178％;地諾孕素片組43.7％的患者茲腔痛降低75％以上且未增加補(bǔ)救藥物用量，安慰劑組為10.1％ 在雙盲階段結(jié)束時(shí)對(duì)次要療效指標(biāo)的分析結(jié)果也證明地諾孕素片優(yōu)于安慰劑，次要療效指標(biāo)包括應(yīng)答率的百分比、經(jīng)補(bǔ)救藥物校正后VAS與基線(xiàn)相比的變化、補(bǔ)救藥物的攝入量、B&B嚴(yán)重程度評(píng)分研究者及患者對(duì)CG的評(píng)分、受試者的PGIC限分采用患者電子日志對(duì)盆腔病的評(píng)分以及生活質(zhì)品的 有220名患者選擇參加了研究的開(kāi)放部分包括109名之前服用安慰劑的受試者(安慰刑地諾孕素片組1和111名之前接受地諾孕素片的受試者(地諾孕素片一地諾孕素片組)5所有受試者在開(kāi)放部分接受地諾孕素片治療。開(kāi)放治療期結(jié)束時(shí)，203名(92.3％s)受試者完成了該部分研究199名來(lái)自安微劑一地諾孕素片組，另外104名來(lái)自地吃地諾孕素片組)然 開(kāi)放研究階段的有效性研究結(jié)果也支持雙盲期研究獲得的地諾孕聚片有效性結(jié)論。從安慰劑改服地諾孕素片的受試者在第24周至52周期間盆腔病及其他內(nèi)異癥相關(guān)癥狀有下降的趨勢(shì)，并且與之前服用地諾孕素片的受試者癥狀減輕的程度基本一致另外，在開(kāi)放研究階段，繼續(xù)服用地諾孕素片的患者能維持癥狀減輕的水平 在開(kāi)放治療結(jié)束時(shí)，安慰劑-地諾孕素片組中，從雙盲治療結(jié)束至開(kāi)放治療結(jié)束，應(yīng)答者比例比雙盲期結(jié)束時(shí)顯著增高。在地諾孕素片地諾孕素片組中，開(kāi)放治療結(jié)束時(shí)的應(yīng)答者比例仍與雙盲治療結(jié)束時(shí)近似。 在24周雙育期研究中，與安慰刻組(3名12.3％]受試者1相比，地諾孕素片組I10名179％]受試者)中出現(xiàn)陰道出血的頻率更高。在地諾孕素片組中來(lái)出現(xiàn)月經(jīng)過(guò)多、情緒抑郁或異位妊娠的受試者。地諾孕素片對(duì)雌二醉水平具有中度抑制作用。 對(duì)140例受試者(地諾孕素組72例，安徽劑組68例)評(píng)估了攖椎L2-L4的BMD,結(jié)果顯示從基線(xiàn)值至24周結(jié)束時(shí)兩組BMD的變化都極小且沒(méi)有差異。由此可見(jiàn)服藥24周后，地諾孕素片對(duì)成年女性的BMD沒(méi)有影響， 在28周開(kāi)放期研究中，最常見(jiàn)的不良事件是陰道出血7.3％)、鼻咽炎(4.5％)和上呼吸道感染4.198)陰道出血在安慰劑-地諾孕素片組中 (12.8％)較地諾孕素片地諾孕素片維(1.8％}中更為常見(jiàn)，這一結(jié)果提示，隨著地諾孕素片的持續(xù)使用時(shí)間的延長(zhǎng)，陰道出血頻率會(huì)有所減少。 地諾孕素通過(guò)已知的類(lèi)固醇代謝途徑完全代謝，主要形成無(wú)內(nèi)分泌學(xué)活性的代謝產(chǎn)物?；隗w外和體內(nèi)研究，CYP3A4為參與地諾孕素代謝的主要代謝酶。代謝物排泄非常迅速，因此血漿中主要為原形地諾孕素。 根據(jù)血清CLF判定的代謝清除率為64mL/分。 消除 地諾孕素血清水平下降分兩個(gè)時(shí)期。終末消除相的半衰期約為9-10小時(shí)。地諾孕素以0.1mg/kg口服給藥后，其代謝產(chǎn)物在尿液和類(lèi)便中排泄的比例為3:1尿代謝產(chǎn)物排泄的半衰期為14小時(shí)?？诜o藥后，服用劑量的86％約在6天內(nèi)清除，其中大部分在24小時(shí)內(nèi)主要隨尿液排泄。 穩(wěn)態(tài) 地諾孕素的藥代動(dòng)力學(xué)不受SHBG水平的影響。每天服藥后，藥物的血清濃度水平升高大約1.24倍，治療4天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)?？筛鶕?jù)單次給藥藥代動(dòng)力學(xué),預(yù)計(jì)出地諾孕素片反復(fù)給藥后地諾孕素的藥代動(dòng)力學(xué)特征 ◆特殊人群中的藥代動(dòng)力學(xué) 尚未在腎損害受試者中對(duì)地諾孕素片進(jìn)行專(zhuān)門(mén)研究。尚未在肝損害受試者中對(duì)地諾孕素片進(jìn)行研究 地諾孕素達(dá)到穩(wěn)態(tài)后的系統(tǒng)暴露量在亞洲(中國(guó)及韓國(guó))及高加索女性不存在具有臨床意義的差異。

貯藏

不超過(guò)25℃。在原始包裝中密閉保存。

包裝

鋁塑(覆有聚氯乙烯的聚偏二氧乙烯綠色透明薄膜/鋁箔)包裝，28片/盒，84片/盒，

有效期

60個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn):JX20170016

進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)

H20180090

生產(chǎn)企業(yè)

持證商名稱(chēng):JenapharmGmbH&Co.KG 地址:OttoSchottStrasse15,07745Jena,Germany 生產(chǎn)廠(chǎng):BayerWeimarGmbHundCoKG 生產(chǎn)地址:Doebereinerstrasse2099427WeimarGermany 電話(huà):004936434331354 傳真:004936434332611354

國(guó)內(nèi)聯(lián)系單位

企業(yè)名稱(chēng):拜耳醫(yī)藥保健有限公司 地址:北京市北京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)榮京東街7號(hào)郵政編碼:100176 電話(huà)號(hào)碼:010-59218282傳真號(hào)碼:010-59218181熱線(xiàn):4008100360

核準(zhǔn)日期

2018年12月17日