艾樂明2mg*28片

警告:嚴重感染、惡性腫瘤和血栓形成嚴重感染 接受巴瑞替尼治療的患者有發(fā)生嚴重感染的風險，可能導致住院或死亡(見[注意事項]和[不良反應])。大多數(shù)發(fā)生這些感染的患者正在同時服用免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或糖皮質(zhì)激素。如果發(fā)生嚴重感染，請暫停巴瑞替尼治療，直至感染得到控制。報告的感染包括: ●活動性結核，可能表現(xiàn)為肺部或肺外疾病。在開始巴瑞替尼治療之前和治療期間，應該對患者進行潛伏性結核檢測。在使用巴瑞替尼前，應考慮針對潛在感染進行治療。 ●侵襲性真菌感染，包括念珠菌病和肺囊蟲病。侵襲性真菌感染患者可能表現(xiàn)為播散性疾病，而非局限性疾病。 由于機會性病原體引起的細菌、病毒和其他感染。 在慢性或復發(fā)性感染患者開始治療前，應仔細考慮巴瑞替尼治療的風險和獲益。 巴瑞替尼治療期間和治療后，應密切監(jiān)測患者的感染體征和癥狀，包括在開始治療前，潛伏性結核感染檢測結果為陰性的患者中可能出現(xiàn)的結核(見[注意事項])。惡性腫瘤接受巴瑞替尼治療的患者中觀察到淋巴瘤和其他惡性腫瘤(見[注意事項])。 血栓形成 與安慰劑相比，在接受巴瑞替尼治療的患者中觀察到血栓形成發(fā)生率增高，包括深靜脈血栓形成和肺栓塞。此外，還有動脈血栓形成的病例。其中許多為嚴重不良事件，有些導致死亡。應及時評估有血栓癥狀的患者(見[注意事項])。

藥品名稱

通用名稱：巴瑞替尼片 商品名稱：艾樂明OLUMIANT
英文名稱：BaricitinibTablets
漢語拼音：BaruitiniPian

成份

活性成份：巴瑞替尼 化學名稱：{1-(乙烷磺?；?-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧定-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈 分子式：C16H17N7O2S 分子量:371.42

性狀

淺粉色橢圓形薄膜包衣片，一面凹印"Lilly"字樣，另一面凹印“2”字樣。片劑兩面均包含凹形區(qū)域。

適應癥

巴瑞替尼適用于對一種或多種改善病情抗風濕藥(DMARD)療效不佳或不耐受的中重度活動性類風濕關節(jié)炎成年患者。巴瑞替尼可以與甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗風濕藥聯(lián)合使用。

規(guī)格

2mg

用法用量

應該由在類風濕關節(jié)炎的診斷和治療方面有經(jīng)驗的醫(yī)生進行治療。 巴瑞替尼的推薦劑量為2mg每日一次。 對于下述人群，可考慮4mg每日一次給藥:（1）對于傳統(tǒng)改善病情抗風濕藥（csDMARDs）療效不佳或不耐受的中重度活動性類風濕關節(jié)炎成年患者推薦起始治療2mg每日一次，經(jīng)3個月治療療效仍不佳的患者，或者（2）腫瘤壞死因子抑制劑療效不佳（TNFi-IR）的患者。 口服給藥，餐時或空腹時均可，可以在一日中的任何時候給藥。 不應該在淋巴細胞絕對計數(shù)（ALC）低于0.5×109

不良反應

安全性特征匯總 在接受巴瑞替尼單藥治療的研究(RA-BEGIN研究，未接受過DMARD治療的患者)或巴瑞替尼與傳統(tǒng)DMARDs聯(lián)合給藥治療的研究中，最常報告的發(fā)生率≥2％的藥物不良反應(ADRs)為低密度脂蛋白(LDL)膽固醇升高(33.6％)、上呼吸道感染(14.7％)以及惡心(2.8％)。巴瑞替尼治療中報告的感染包括帶狀皰疹。 不良反應列表 共有3,464例患者在類風濕關節(jié)炎臨床研究中接受了巴瑞替尼治療，累計為4214患者-年暴露量。這些患者中，2166例類風濕關節(jié)炎患者接受了至少長達1年的巴瑞替尼治療。綜合了6項安慰劑對照研究以評估巴瑞替尼相對于安慰劑在治療開始后長達16周的安全性。 選定不良反應的描述 RA-BEGIN研究中，整個52周期間，甲氨蝶呤與巴瑞替尼聯(lián)合治療組中惡心的發(fā)生頻率(9.3％)高于甲氨蝶呤治療組(6.2％)或巴瑞替尼治療組(4.4％)。惡心最常發(fā)生于治療的前2周。 感染 對照研究中，截至治療的16周，巴瑞替尼治療組中所有感染(每100患者年暴露量中≥1例事件的患者比例)的發(fā)生率為101，而安慰劑治療組中為83。大多數(shù)感染的嚴重程度為輕度至中度。截至16周時，在包含4mg、2mg兩個劑量和安慰劑的研究中，分別有319％、28.8％和24.1％的患者報告感染。巴瑞替尼相對于安慰劑在感染相關ADRs方面的報告率為:上呼吸道感染(14.7％vs.11.7％)、尿路感染(3.4％vs.2.7％)、胃腸炎(1.6％vs.0.8％)、單純皰疹(1.8％vs.0.7％)以及帶狀皰疹(1.4％vs.0.4％)。RA-BEGIN研究中，截至52周時，甲氨蝶呤與巴瑞替尼聯(lián)合治療組中上呼吸道感染的發(fā)生頻率(26.0％)高于甲氨蝶呤治療組(22.9％)或巴瑞替尼治療組(22.0％)。巴瑞替尼治療組(1.1％)相對于安慰劑治療組(1.2％)在嚴重感染發(fā)生率方面相似。對于巴瑞替尼，最常見的嚴重感染為帶狀皰疹和蜂窩織炎。長期暴露期間，嚴重感染的發(fā)生率保持穩(wěn)定。臨床試驗中嚴重感染的總體發(fā)生率為3.2例每100患者年。 肝轉氨酶升高 對照研究中，截至16周時，接受巴瑞替尼治療的患者中觀察到谷氨酸氨基轉移酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高≥3x正常值上限(ULN)分別發(fā)生于1.4％和0.8％的患者中，而接受安慰劑治療的患者中分別為1.0％和0.8％。大多數(shù)肝轉氨酶升高病例為無癥狀性和一過性。 RA-BEGIN研究中，巴瑞替尼與可能具有肝臟毒性的藥物聯(lián)合給藥，例如甲氨蝶呤，可能會使這些指標升高的發(fā)生頻率增加。截至52周時，甲氨蝶呤和巴瑞替尼聯(lián)合治療組中ALT和AST升高≥3xULN的發(fā)生頻率(7.5％和3.8％)高于甲氨蝶呤治療組(2.9％和0.5％)或巴瑞替尼治療組(1.9％和1.3％)。 ALT或AST升高的模式和發(fā)生率隨著時間的進展保持穩(wěn)定，包括在長期擴展研究中。 血脂升高 巴瑞替尼治療與血脂參數(shù)有劑量依賴性升高，包括總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白(LDL)膽固醇和高密度脂蛋白(HDL)膽固醇。LDL/HDL比率未發(fā)生變化。第12周時觀察到血脂參數(shù)升高，并且隨后在高于基線的數(shù)值保持穩(wěn)定，包括長期擴展研究中。對照研究中，截至16周時，巴瑞替尼相對于安慰劑觀察到如下比例: ●總膽固醇升高25.17mmol/L:分別為49.1％和15.8％。 ●LDL膽固醇升高23.36mmol/L:分別為33.6％和10.3％。 ●HDL膽固醇升高21.55mmol/L:分別為42.7％和13.8％。 ●甘油三酯升高>5.65mmolL:分別為0.4％和0.5％。 在包含4mg、2mg兩個劑量和安慰劑的研究中，截至16周時，分別在48.8％、34.7％和17.8％的患者中報告觀察到總膽固醇升高5.17mmol/L，與劑量相關。 接受他汀類藥物治療之后，升高的LDL膽固醇下降至治療前水平。 磷酸肌酸激酶(CPK)升高 對照研究中，截至16周時，CPK值升高較為常見。0.8％接受巴瑞替尼治療的患者中發(fā)生了顯著升高(>5xULN)，而接受安慰劑治療的患者中為0.3％。4mg、2mg和安慰劑組中，截至16周時，分別在1.5％、0.8％和0.6％的患者中觀察到CPK升高25xULN，且與劑量相關。大多數(shù)升高為一-過性，無需暫停治療。臨床試驗中，未觀察到確認的橫紋肌溶解癥病例。第4周時觀察到CPK升高，并且隨后在高于基線的數(shù)值保持穩(wěn)定，包括在長期擴展研究中。中性粒細胞減少 對照研究中，截至16周時，0.3％接受巴瑞替尼治療的患者發(fā)生中性粒細胞計數(shù)低于1x10細胞/L,接受安慰劑治療的患者中沒有發(fā)生。中性粒細胞計數(shù)降低與嚴重感染的發(fā)生之間無明顯關聯(lián)。但是，在臨床研究中，如果ANC<1x10％細胞/L,治療將被暫停。隨著時間的進展，中性粒細胞計數(shù)下降的模式和發(fā)生率在低于基線水平的數(shù)值保持穩(wěn)定，包括在長期擴展研究中。血小板增多 在對照研究中，截至16周時，2.0％接受巴瑞替尼4mg治療的患者中和1.1％接受安慰劑治療的患者中發(fā)生血小板計數(shù)升高(高于600x10細胞/L)。血小板計數(shù)的升高與血栓性不良事件之間未觀察到關聯(lián)。隨著時間的進展，血小板細胞計數(shù)升高的模式和發(fā)生率在高于基線水平的數(shù)值保持穩(wěn)定，包括在長期擴展研究中。

禁忌

對活性物質(zhì)或任何輔料有過敏反應。 妊娠(見[孕婦及哺乳期婦女用藥])。

注意事項

感染 相對于安慰劑，巴瑞替尼治療與感染發(fā)生率升高相關，例如上呼吸道感染(見[不良反應])。RA-BEGIN研究中，相對于巴瑞替尼治療，巴瑞替尼與甲氨蝶呤聯(lián)合治療會導致感染頻率升高。在活動性、慢性或復發(fā)性感染的患者中，使用巴瑞替尼治療前應該謹慎考慮風險和獲益。如果出現(xiàn)感染，應該密切監(jiān)測患者，而且如果患者對標準治療無應答，則應該暫停巴瑞替尼治療。在感染痊愈前不得重新開始巴瑞替尼治療。 結核 開始巴瑞替尼治療之前，患者應該接受結核(TB)篩查。巴瑞替尼不應該用于有活動性TB的患者。在之前未接受治療的潛伏TB患者中，開始巴瑞替尼治療之前應考慮進行抗-TB治療。 血液學異常 臨床試驗中，在少于1％的受試者中報告中性粒細胞絕對計數(shù)(ANC)<1x10細胞/L、淋巴細胞絕對計數(shù)(ALC)<0.5x10％細胞/L以及血紅蛋白<8g/dL。在患者常規(guī)治療期間觀察到ANC<1x109細胞/L、ALC<0.5x10％細胞/L或血紅蛋白<8g/dL時，不應起始治療，或應該暫停治療(見(用法用量])。 老年類風濕關節(jié)炎患者中，淋巴細胞增多的風險會升高。罕見報告患有淋巴增生性疾病的病例。 病毒再激活 臨床研究中報告了病毒再激活，包括皰疹病毒再激活(例如:帶狀皰疹，單純皰疹)的發(fā)生(見[不良反應])。之前接受過生物和傳統(tǒng)DMARDs治療的年齡≥65歲的患者中更常報告帶狀皰疹的發(fā)生。如果患者發(fā)生了帶狀皰疹感染，則應該暫時停止巴瑞替尼治療，直至癥狀痊愈。 巴瑞替尼開始治療之前應該依據(jù)臨床指南進行病毒性肝炎篩查。具有乙型肝炎或丙型肝炎活動性感染證據(jù)的患者被排除在臨床試驗之外。丙型肝炎抗體陽性但是丙型肝炎病毒RNA陰性的患者允許參與研究。乙型肝炎表面抗體和乙型肝炎核心抗體陽性，但是乙型肝炎表面抗原陰性的患者也允許參與研究;應該監(jiān)測這些患者的乙型肝炎病毒(HBV)DNA的表達。如果檢測出HBVDNA,則應該咨詢肝病醫(yī)生是否應該暫停治療。 免疫接種 沒有正在接受巴瑞替尼治療的患者對活疫苗的應答數(shù)據(jù)。巴瑞替尼治療期間或即將開始巴瑞替尼治療之前，不推薦使用活疫苗或減毒疫苗。在開始巴瑞替尼治療前，建議按照現(xiàn)行免疫接種指南為所有患者接種近期需要接種的所有疫苗。 血脂異常 相對于安慰劑，接受巴瑞替尼治療的患者中血脂參數(shù)出現(xiàn)劑量依賴性升高(見(不良反應])。接受他汀類藥物導致LDL膽固醇下降至治療前水平。開始巴瑞替尼治療之后大約12周應該評估血脂參數(shù)，而且隨后應該依據(jù)高脂血癥國際臨床指南管理患者。這些血脂參數(shù)的升高對心血管疾病發(fā)病率和死亡率的影響尚未確定。 肝轉氦酶升高 臨床試驗中，在少于1％的患者中報告ALT和AST升高至25和210x正常值上限(ULN)。在RA-BIGIN研究中，與甲氨蝶呤聯(lián)合治療，相對于巴瑞替尼治療，使得肝轉氨酶水平升高發(fā)生的頻率增加(見[不良反應])。如果患者常規(guī)治療期間觀察到ALT或AST升高以及出現(xiàn)疑似藥物導致的肝損傷，則應該暫停巴瑞替尼治療，直至排除該診斷。 惡性腫瘤 類風濕關節(jié)炎患者中惡性腫瘤(包括淋巴瘤)的風險升高。免疫調(diào)節(jié)藥物可能會增加惡性腫瘤(包括淋巴瘤)的風險。 臨床數(shù)據(jù)尚不足以評估暴露于巴瑞替尼之后的惡性腫瘤潛在發(fā)生率。正在進行長期安全性評估。 靜脈血栓栓塞 接受巴瑞替尼治療的患者中已報告深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)事件。存在DVT/PE風險因素的患者，如高齡、肥胖、有DVTPE病史，手術或臥床，應慎用巴瑞替尼。如果出現(xiàn)DVTPE的臨床特征，應暫停巴瑞替尼治療，立即對患者進行評估，并給予適當治療。 實驗室監(jiān)測 免疫抑制藥物 不推薦與生物DMARDs或其他Janus激酶(JAK)抑制劑聯(lián)合用藥，因為無法排除會增加免疫抑制風險。有關巴瑞替尼與強效免疫抑制藥物聯(lián)合使用的數(shù)據(jù)(例如，硫唑嘌呤、他克莫司、環(huán)孢素)有限，當與這些藥物聯(lián)合使用時應該謹慎使用(見[藥物相互作用])。 對駕駛和操作機器能力的影響 巴瑞替尼對駕駛和操作機械的能力未造成影響，或造成的影響可以忽略不計。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期 研究已經(jīng)證明JAK/STAT通路與細胞黏附和細胞極性相關，這可能影響早期胚胎發(fā)育。目前尚無充足的在妊娠期女性中使用巴瑞替尼的數(shù)據(jù)。動物研究顯示具有生殖毒性(見[藥理毒理])。 巴瑞替尼禁止在妊娠期間使用(見[禁忌])。育齡期女性在接受治療期間以及治療結束后至少1周必須使用有效的避孕手段。如果患者在服用巴瑞替尼期間懷孕，則應該告知患者可能對胎兒造成的風險。 哺乳期 目前未知巴瑞替尼/代謝產(chǎn)物是否會分泌至人乳汁中。動物實驗中獲得的藥效學/毒理學數(shù)據(jù)已經(jīng)表明巴瑞替尼會分泌至乳汁中(見[藥理毒理])。 無法排除對新生兒/嬰兒造成的風險，不應該在哺乳期使用巴瑞替尼。在決定是否停止哺乳或暫停巴瑞替尼治療時，應該考慮到母乳喂養(yǎng)能夠給兒童帶來的獲益以及治療可能給母親帶來的獲益。 生育力 在動物中進行的研究表明接受治療期間，巴瑞替尼治療可能會降低雌性動物的生育力，但是未影響雄性動物的精子形成(見[藥理毒理])。

兒童用藥

尚未確定巴瑞替尼在小于18歲的兒童和青少年中的安全性和療效。

老年用藥

在年齡≥75歲的患者中的臨床經(jīng)驗非常有限，年齡為≥65歲或≥75歲未對巴瑞替尼暴露量造成影響(Cmax和AUC)

藥物相互作用

藥效學相互作用免疫抑制藥物 未研究巴瑞替尼與生物DMARDs或其他JAK抑制劑聯(lián)合使用。巴瑞替尼臨床研究中，巴瑞替尼與強效免疫抑制藥物，如硫唑嘌呤、他克莫司或環(huán)孢素的聯(lián)合使用有限，無法排除會增加免疫抑制的風險(見[注意事項])。 其他藥物影響巴瑞替尼的藥代動力學的可能性 轉運蛋白 體外條件下，巴瑞替尼是有機陰離子轉運蛋白(OAT)3、P-糖蛋白(Pgp)、乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)以及多藥和毒性外排蛋白(MATE)2-K的底物。臨床藥理學研究中，丙磺舒給藥(-種具有強效0AT3抑制劑)使得巴瑞替尼的AUC(0-升高了大約2倍，而tmax或Cmx未發(fā)生變化。未進行與較弱的OAT3抑制劑聯(lián)合給藥的臨床藥理學研究。前體藥來氟米特能夠迅速轉化為特立氟胺，特立氟胺是一種較弱的OAT3抑制劑，因此可能會導致巴瑞替尼暴露量升高。由于未進行專門的相互作用研究，所以，當來氟米特或特立氟胺與巴瑞替尼聯(lián)合使用時應慎用。雖然與OAT3抑制劑布洛芬和雙氯芬酸的聯(lián)合使用可能會導致巴瑞替尼的暴露量升高，但是，相對于丙磺舒，其OAT3的抑制能力較弱，因此預期無臨床相關相互作用。巴瑞替尼與環(huán)孢素(Pgp/BCRP抑制劑)或甲氨蝶呤(多種轉運蛋白的底物，包括OATP1B1、OAT1、0AT3、BCRP、MRP2、MRP3以及MRP4)聯(lián)合使用未對巴瑞替尼暴露量造成具有臨床意義的影響。 細胞色素P450酶 體外條件下，盡管少于10％的給藥劑量通過氧化代謝，但是巴瑞替尼仍然是細胞色素P450酶(CYP)3A4的底物。臨床藥理學研究中，巴瑞替尼與酮康唑(強效CYP3A抑制劑)聯(lián)合使用對巴瑞替尼的PK未造成具有臨床意義的影響。巴瑞替尼與氟康唑(中效CYP3A/CYP2C19/CYP2C9抑制劑)或利福平(強效CYP3A誘導劑)聯(lián)合使用未導致巴瑞替尼暴露量發(fā)生具有臨床意義的變化。 胃pH調(diào)節(jié)劑 使用奧美拉唑之后出現(xiàn)的胃pH升高未對巴瑞替尼暴露量造成具有臨床意義的影響。 巴瑞替尼影響其他藥物的藥代動力學的可能性 轉運蛋白 體外條件下，巴瑞替尼抑制了OAT1、OAT3、有機陽離子轉運蛋白(OCT)1、OCT2、OATP1B3、BCRP以及MATE1和MATE2-K的活性。作為這些轉運蛋白底物的藥物的PK變化不太可能具有臨床意義，但是OCT1底物的藥物除外。雖然無法排除巴瑞替尼可能是一種臨床相關的OCT1抑制劑，然而，目前還沒有已知的選擇性OCT1底物可以預測臨床意義上的相互作用。臨床藥理學研究中，當巴瑞替尼與地高辛(Pgp底物)或甲氨蝶呤(多種轉運蛋白的底物)聯(lián)合使用時，未對暴露量造成具有臨床意義的影響。 細胞色素P450酶 臨床藥理學研究中，巴瑞替尼與CYP3A的底物辛伐他汀、炔雌醇或左炔諾孕酮聯(lián)合使用時并未導致這些藥物的PK出現(xiàn)有臨床意義的變化。

藥物過量

臨床試驗中，單劑量40mg給藥和多劑量每日20mg持續(xù)10天給藥均未出現(xiàn)劑量限制性毒性。不良事件與在較低劑量水平時觀察到的不良事件相當，未識別出特殊的毒性。40mg單劑在健康志愿者中的藥代動力學數(shù)據(jù)表明，超過90％給予的劑量預期在24小時內(nèi)清除。如果出現(xiàn)藥物過量，推薦監(jiān)測患者不良反應的體征和癥狀。發(fā)生不良反應的患者應該接受適當?shù)闹委煛?

臨床試驗

在三項確證性3期臨床試驗中評估了巴瑞替尼用于年齡218歲的活動性類風濕關節(jié)炎患者(根據(jù)美國風濕病學會[ACR]標準確診)的有效性和安全性。在三項確證性3期研究中，有兩項研究評價了巴瑞替尼2mg每日一次的有效性和安全性。盡管對其他劑量進行了研究，但巴瑞替尼的推薦劑量為2mg每日一次。兩項研究均顯示:與安慰劑組相比，巴瑞替尼2mg治療組中達到ACR20應答的患者比例具有統(tǒng)計學差異，并且多項有效性指標也具有統(tǒng)計學意義的改善。第24周結果與第12周結果相似。 臨床療效: 表4列出了3個研究中接受巴瑞替尼治療的患者中達到ACR20、ACR50和ACR70應答的患者百分比以及通過簡化疾病活動指數(shù)(SDAI)≤3.3衡量的臨床緩解情況。 與安慰劑治療組患者相比，巴瑞替尼2mg每日一次治療組患者在12周時的ACR20、ACR50和ACR70應答率出現(xiàn)具有統(tǒng)計學意義的升高(表4)。在RA-BUILD和RA-BEACON研究中，與安慰劑組相比，巴瑞替尼2mg組早在--周時即可觀察到較高的ACR20應答率。在第12周時，與安慰劑治療組患者相比，巴瑞替尼2mg治療組患者的臨床緩解率的患者比例升高(表4)。 利用健康評估問卷-殘疾指數(shù)(HAQ-DI)來衡量身體功能的改善情況。在RA-BUILD和RA-BEACON中，在第24周時，與安慰劑組相比，接受巴瑞替尼2mg治療的患者的身體機能相比基線顯示出更大的改善，第24周HAQ-DI相對基線的變化與安慰劑組的平均差異(95％CI)分別為-0.24(-0.35，-0.14)和-0.23(-0.35，-0.12)。 利用健康調(diào)查簡表(SF-36)來評估總體健康狀況。在RA-BUILD和RA-BEACON研究中，與安慰劑組相比，巴瑞替尼2mg治療組患者在第12周的生理分量評分(PCS)和生理功能、生理職能、軀體疼痛、活力和總體健康領域較基線表現(xiàn)出更大改善，而在心理分量評分(MCS)或情感職能、精神健康和社會功能上則未顯示出一致的改善。 與安慰劑相比，巴瑞替尼4mg與cDMARDs聯(lián)合治療，能夠使所有單個ACR指標均出現(xiàn)顯著改善，包括壓痛和腫脹關節(jié)計數(shù)、患者和醫(yī)生總體評估、HAQ-DI、疼痛評估和C反應蛋白(CRP)。在RA-BEAM中，巴瑞替尼治療相對于阿達木單抗治療，第12周、24周和52周的患者和醫(yī)生總體評估、HAQ-DI、疼痛評估以及CRP出現(xiàn)顯著改善。第12周和第24周時，相對于接受安慰劑治療的患者，巴瑞替尼4mg治療組達到低疾病活動度或緩解(DAS28-ESR或DAS28-hsCRP≤3.2以及4mg治療組達到低疾病活動度或緩解(DAS28-ESR或DAS28-hsCRP≤3.2以及DAS28-ESR或DAS28-hsSCRP<2.6)的患者比例更高，差異具有統(tǒng)計學意義。巴瑞替尼4mg治療對結構性關節(jié)損傷的進展具有統(tǒng)計學意義的抑制作用(表5)。侵蝕評分、關節(jié)間隙狹窄評分的分析與總評分一致。第24周和第52周時，巴瑞替尼4mg相對于安慰劑，未出現(xiàn)影像學進展(mTSS變化≤0)的患者比例顯著更高。第12周時，巴瑞替尼治療相對于安慰劑治療實現(xiàn)臨床顯著改善(HAQ-DI≥0.30)的患者比例更高(表4)，疼痛出現(xiàn)顯著改善。研究RA-BEAM和RA-BUILD中，巴瑞替尼4mg治療相對于安慰劑或阿達木單抗治療晨僵平均持續(xù)時間和嚴重程度出現(xiàn)顯著改善。 支持中國注冊的臨床試驗 RA-BALANCE研究是在根據(jù)ACREULAR2010標準確診的中重度活動期類風濕性關節(jié)炎患者中開展的一-項II期、隨機、雙盲、多中心研究，評價巴瑞替尼每日一次與MTX聯(lián)用的有效性和安全性。入組來自中國(231例)、阿根廷(43例)和巴西(16例)的患者。參與研究的患者必須為18歲以上。在基線時至少有6個壓痛關節(jié)和6個腫脹關節(jié)。本節(jié)總結了RA-BALANCE研究的結果。 臨床療效 在這項研究中，與安慰劑組相比，巴瑞替尼4mg每日一次治療組的患者在12周時的ACR20、ACR50和ACR70應答率更高，且差異具有統(tǒng)計學顯著性(參見表6)。各測量指標起效時間均較快，在第1周即觀察到顯著更佳的應答;巴瑞替尼4mg治療組的各ACR指標均顯著改善，包括壓痛和腫脹關節(jié)計數(shù)、患者和醫(yī)師整體評估、HAQ-DI,疼痛評估和CRP。巴瑞替尼4mg組在12周和24周獲得低疾病活動度或緩解(DAS28-hsCRP≤3.2和DAS28-hsCRP<2.6)的患者比例顯著高于安慰劑組。與安慰劑組相比，巴瑞替尼4mg治療組在第12周獲得身體機能應答和健康相關結局指標的顯著性改善。包括HAQ-DI的改善和HAQ-DI下降≥0.30的患者比例、疼痛(以0-100視覺模擬量表為指標)、平均關節(jié)晨僵時間和嚴重程度(使用患者日志進行評價)和疲勞[以慢性病治療功能評估疲勞量表(FACIT-F)為指標)]。中國亞組數(shù)據(jù)與總體人群一致。

藥理毒理

藥理作用 巴瑞替尼是一種可逆的選擇性酪氨酸蛋白激酶(JAK)1和JAK2抑制劑。 AK是涉及造血作用、炎癥和免疫功能相關的細胞因子和生長因子細胞表面受體轉導細胞內(nèi)信號的酶。細胞內(nèi)信號轉導途徑中，JAK使信號轉導因子和轉錄活化因子(STATs)磷酸化和活化，激活細胞內(nèi)的基因表達。巴瑞替尼能夠通過抑制JAK1和JAK2酶活性調(diào)節(jié)這些信號轉導途徑，進而降低STATs的磷酸化和活化。 毒理研究 遺傳毒性 巴瑞替尼Ames試驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗、大鼠骨髓微核試驗結果陰性。 生殖毒性 大鼠生育力試驗中，巴瑞替尼使總體交配能力下降(生育力和受孕指數(shù)下降)。雌雄大鼠經(jīng)口給予巴瑞替尼，≥25mg/kg/天劑量下雌鼠可見生育力和交配指數(shù)下降、黃體和著床數(shù)下降、著床前丟失率增加和/或宮內(nèi)胚胎存活率降低。50mg/kg/天劑量下雄鼠可見生育能力和交配指數(shù)下降，病理學檢查未見對精子發(fā)生或精液/精子指標明顯影響，雄鼠總體交配表現(xiàn)下降可能是由對雌性動物的影響所致。 胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，大鼠、兔給予巴瑞替尼，暴露量分別約相當于人體暴露量的10倍和39倍時，可見胎仔發(fā)育減緩、體重降低，骨骼畸形。按AUC計，暴露量約為人體暴露量的2倍時，未見明顯胚胎-胎仔發(fā)育毒性。 大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗中，巴瑞替尼暴露量分別約相當于人體暴露量的4倍和21倍時，可見幼仔體重下降和出生后存活率下降。 哺乳期大鼠乳汁中可檢測到巴瑞替尼。 致癌性 Tg.rasH2小鼠6個月、大鼠2年致癌性試驗中，均未見巴瑞替尼相關的腫瘤發(fā)生率增加，未見作用劑量(NOEL)為:雌雄小鼠分別為150、300mg/kg/天，雌雄大鼠分別為25、8mg/kg天。

藥代動力學

藥代動力學特征 口服給予巴瑞替尼之后，在治療劑量范圍內(nèi)觀察到全身性暴露量按照劑量比例升高。巴瑞替尼的PK和時間呈線性關聯(lián)。 吸收 口服給藥之后，巴瑞替尼被迅速吸收，中位tmax大約為1小時(范圍0.5-3.0h)，絕對生物利用度大約為79％(CV=3.94％)。進食使得暴露量下降達14％，Cmax下降達18％，延后tmax達0.5小時。用餐時給藥與暴露量的臨床相關效果無關。分布 靜脈輸注給藥之后的平均分布容積為76L，表明巴瑞替尼分布于組織中。大約50％的巴瑞替尼會與血漿蛋白結合。 生物轉化 巴瑞替尼代謝主要由CYP3A4介導，少于10％的劑量鑒定為發(fā)生了生物轉化。無法定量分析血漿中的代謝產(chǎn)物。臨床藥理學研究中，巴瑞替尼主要通過尿液(69％)和糞便(15％)以原形藥物形式排泄，僅鑒定出4種次要氧化代謝產(chǎn)物(3種存在于尿液中，1種存在于糞便中)，大約分別占給予劑量的5％和1％。雖然體外條件下，巴瑞替尼是CYP3A4、0AT3、Pgp、BCRP和MATE2-K的底物，而且是轉運蛋白0AT1、0AT3、OCT1、0CT2、OATP1B3、BCRP、MATE1和MATE2-K的抑制劑，但是除0CT1的底物以外，不太可能與是這些轉運蛋白底物的藥物發(fā)生具有臨床意義的相互作用。(見[藥物相互作用]) 清除 腎臟清除是巴瑞替尼的主要清除機制，其通過腎小球濾過以及通過0AT3、Pgp、BCRP以及MATE2-K的主動分泌清除。臨床藥理學研究中，大約75％的給予劑量在尿液中清除，大約20％的劑量通過糞便清除。類風濕關節(jié)炎患者中，平均表觀清除速率(CL/F)和半衰期分別為9.42L/hr(CV=34.3％)和12.5hrs(CV=27.4％)。類風濕關節(jié)炎受試者相對于健康受試者，穩(wěn)態(tài)時的Cmax和AUC分別高出1.4倍和2.0倍。 腎功能損傷 研究發(fā)現(xiàn)腎功能能夠顯著影響巴瑞替尼暴露。輕度和中度腎損傷患者與腎功能正?；颊叩腁UC平均比率為1.41(90％CI:1.15-1.74)和2.22(90％CI:1.81-2.73)。輕度至中度腎損傷患者的Cmax比腎功能正?；颊叩腃max的平均比率為1.16(90％CI:0.92-1.45)和1.46(90％CI:1.17-1.83)。劑量推薦見[用法用量]。 肝功能損傷 輕度或中度肝功能損傷的患者中，未觀察到對巴瑞替尼的PK有臨床相關影響。未在重度肝功能損傷的患者中研究巴瑞替尼的使用。 老年患者 年齡為≥65歲或≥75歲未對巴瑞替尼暴露量造成影響(Chmax和AUC)。 兒童人群 兒童人群中巴瑞替尼的安全性、療效和藥代動力學尚未確定。 其他內(nèi)在因素 體重、性別、人種以及種族對巴瑞替尼的PK未造成臨床相關影響。內(nèi)在因素對PK參數(shù)的平均效應(AUC和Cmax)一般介于巴瑞替尼的個體內(nèi)PK變異范圍內(nèi)。因此，基于這些患者因素，無須進行劑量調(diào)整。

貯藏

不超過30°C保存。

包裝

聚氯乙烯/聚乙烯/聚氯三氟乙烯-鋁泡罩包裝。28片/盒、56片/盒、84片/盒、98片/盒。

有效期

24個月。

執(zhí)行標準

進口藥品注冊標準JX20190056

進口藥品注冊證號

注冊證號H20190039

生產(chǎn)企業(yè)

生產(chǎn)廠名稱:LillydelCaribe,Inc. 生產(chǎn)廠地址:12.6Km,65thInfantryRoad,Carolina,00985PuertoRico(波多黎各). 包裝廠名稱:LillyS.A. 包裝廠地址:Avda.delaIndustria30,28108Alcobendas,Madrid,Spain(西班牙). 中國聯(lián)系電話:021-23021100