伊美舒2.5mg*10片

藥品名稱

通用名稱：來曲唑片
英文名稱：LetrozoleTablets
漢語拼音：LaiquzuoPian

成份

化學(xué)名稱：4，4‘[（1H-1，2，4-三唑-1-基）-亞甲基]-雙-芐腈化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C17H11N5分子量：285.3

性狀

本品為白色或類白色圓形片。

適應(yīng)癥

對絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的輔助治療，此類患者雌激素或孕激素受體陽性。對已經(jīng)接受他莫昔芬輔助治療5年的、絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的輔助治療，此類患者雌激素或孕激素受體陽性。治療絕經(jīng)后、雌激素受體陽性、孕激素受體陽性或受體狀況不明的晚期乳腺癌患者，這些患者應(yīng)為自然絕經(jīng)或人工誘導(dǎo)絕經(jīng)。

規(guī)格

2.5mg

用法用量

本品的推薦劑量為2.5mg，每日一次。 以本品作為輔助治療時，應(yīng)服用5年或直到病情復(fù)發(fā)（以先發(fā)生為準(zhǔn)）。在來曲唑?qū)Ρ人舴易鳛檩o助治療的大型關(guān)鍵研究中發(fā)現(xiàn)，這兩種藥物序貫給藥與來曲唑持續(xù)用藥5年相比，療效或安全性方面并無優(yōu)勢。 對于已經(jīng)接受他莫昔芬輔助治療5年的患者，應(yīng)連續(xù)服用本品直到病情復(fù)發(fā)。對于轉(zhuǎn)移性疾病患者，本品的治療應(yīng)持續(xù)到證實(shí)腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展時為止。 本品應(yīng)口服，飯前飯后皆可，因為食物對其吸收程度沒有影響。 如果漏服，患者記起時應(yīng)立即補(bǔ)服。但是如果已經(jīng)幾乎到了下一次服藥時間，則應(yīng)跳過這次漏服的劑量，按規(guī)則的服藥時間表服藥。劑量不得加倍，因為在日劑量超過2.5mg推薦劑量時，觀察到全身暴露超過劑量比例（參見[藥代動力學(xué)]）。 特殊人群 肝功能受損 對于輕到中度肝功能受損（Child-Pugh評分A或B）的患者，無需調(diào)整劑量。重度肝功能受損（Child-Pugh評分C）患者的數(shù)據(jù)不充分，但這些患者如需使用，應(yīng)在密切監(jiān)測下用藥（參見[注意事項]及[藥代動力學(xué)]）。 腎功能受損 對于腎功能受損但肌酐清除率CLcr≥10ml/min的患者，無需調(diào)整劑量。腎功能受損且CLcr<10ml/min的患者的數(shù)據(jù)不充分（參見[注意事項]及[藥代動力學(xué)]）。

不良反應(yīng)

安全性特征總結(jié) 本品在所有接受一線治療和二線治療的晚期乳腺癌患者中，以及接受輔助治療和接受他莫昔芬標(biāo)準(zhǔn)輔助治療后接受后續(xù)強(qiáng)化輔助治療的早期乳腺癌患者中均顯示良好的安全性。約81％接受輔助治療的患者（本品和他莫昔芬對照組），87-88％序貫治療組患者，中位治療持續(xù)時間60個月；80％接受后續(xù)強(qiáng)化輔助治療的患者（本品和安慰劑對照組，中位治療持續(xù)時間60個月）和三分之一接受本品治療的晚期轉(zhuǎn)移以及新輔助治療患者均發(fā)生不良反應(yīng)。臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)為輕度到中度，并且許多不良反應(yīng)與雌激素剝奪相關(guān)。 臨床試驗中最常見的不良反應(yīng)為潮熱，關(guān)節(jié)痛、惡心和疲勞。很多不良反應(yīng)是因為雌激素剝奪所致的正常藥理作用（如，潮熱、脫發(fā)和陰道出血）。表1列出的不良反應(yīng)來源于臨床研究和上市后報告。 表1列表總結(jié)了臨床試驗中和上市后報告中使用本品的不良反應(yīng) 不良反應(yīng)按照發(fā)生的頻率分類，首先是最常發(fā)生的，使用以下習(xí)慣表達(dá)：很常見：≥10％；常見：≥1％，<10％；不常見：≥0.1％，<1％；少見：≥0.01％，<0.1％；罕見：<0.01％；未知（根據(jù)已獲得的數(shù)據(jù)無法估計）。 1僅在治療轉(zhuǎn)移性疾病時報告了這一藥物不良反應(yīng)。 2根據(jù)FACE研究數(shù)據(jù)確定頻率 3在一些病例中，跌倒報告為其他不良事件的結(jié)果，如頭暈和眩暈 選擇的藥物不良反應(yīng)的描述 心臟不良反應(yīng) 在作為輔助治療時，除了表6所列的數(shù)據(jù)之外，本品和他莫昔芬（中位治療持續(xù)時間5年）還分別報告了以下不良事件：需要手術(shù)治療的心絞痛（1.0％對比1.0％）；心衰（1.1％對比0.6％）；高血壓（5.6％對比5.7％）；腦血管意外/短暫性腦缺血發(fā)作（2.1％對比1.9％）。 在作為后續(xù)強(qiáng)化輔助治療時，本品（中位治療持續(xù)時間5年）和安慰劑（中位治療持續(xù)時間3年）分別報告：需要手術(shù)治療的心絞痛（0.8％對比0.6％）；新發(fā)或惡化的心絞痛（1.4％對比1.0％）；心肌梗塞（1.0％對比0.7％）；血栓栓塞事件*（0.9％對比0.3％）；卒中/短暫性腦缺血發(fā)作*（1.5％對比0.8％）。 標(biāo)有星號（*）的事件在兩組之間的對比差異具有統(tǒng)計學(xué)顯著性。 骨骼不良反應(yīng) 作為輔助治療時在骨骼方面的安全性數(shù)據(jù)見表6。 在作為后續(xù)強(qiáng)化輔助治療時，本品治療患者中出現(xiàn)骨折或骨質(zhì)疏松癥的患者比例（骨折10.4％，骨質(zhì)疏松癥12.2％）顯著高于安慰劑組（分別為5.8％和6.4％）。來曲唑的中位治療持續(xù)時間為5年，而安慰劑為3年。

禁忌

對活性藥物和/或任意一種賦形劑過敏的患者。 絕經(jīng)前內(nèi)分泌狀態(tài)；妊娠期、哺乳期婦女（參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]及[藥理毒理]）。

注意事項

運(yùn)動員慎用。月經(jīng)狀態(tài)對于絕經(jīng)狀態(tài)不明的患者，在本品治療前應(yīng)檢測促黃體激素（LH）、促卵泡激素（FSH）和/或雌激素水平。只有絕經(jīng)后女性才能接受本品治療。生育力來曲唑通過抑制芳香酶來降低雌激素的產(chǎn)生。在絕經(jīng)前的女性中，抑制雌激素合成會導(dǎo)致促性腺激素（LH、FSH）水平升高。FSH升高會刺激卵泡生長，從而導(dǎo)致排卵。藥物相互作用應(yīng)避免本品與他莫昔芬、其它抗雌激素藥物或含雌激素的藥物同時使用，因為這些藥物會抵消本品的藥理作用。這一相互作用的機(jī)制尚不清楚（參見[藥物相互作用]）。骨骼影響使用本品時，有骨質(zhì)疏松癥和/或骨折的報告。因此，建議在治療期間監(jiān)測全身骨骼健康（參見[不良反應(yīng)]和[藥理毒理]）。腎功能受損沒有在肌酐清除率<10mL/分的女性中使用過來曲唑，在這些患者中應(yīng)謹(jǐn)慎權(quán)衡本品治療可能的益處及潛在的危險性。肝功能受損重度肝功能受損（Child-Pugh評分C）的患者中，其全身藥物濃度和藥物的終末半衰期接近健康志愿者的2倍，因此應(yīng)對這些患者嚴(yán)密觀察（參見[藥代動力學(xué)]）。對駕駛和操作機(jī)器能力的影響在應(yīng)用本品過程中可觀察到用藥相關(guān)的疲乏和頭暈，偶見觀察到嗜睡，因此應(yīng)提醒患者當(dāng)駕駛車輛或操作機(jī)器時應(yīng)注意。

孕婦及哺乳期婦女用藥

可能妊娠的女性（以及避孕措施，如果適用）服用來曲唑的母親中有自然流產(chǎn)和嬰兒先天畸形的上市報告（參見[注意事項]）。對有妊娠可能的婦女，包括絕經(jīng)前期或絕經(jīng)不久的婦女，醫(yī)生應(yīng)告知這些患者充分避孕的必要性，直到患者完全達(dá)到絕經(jīng)后狀態(tài)（參見[藥理毒理]）。妊娠本品禁用于妊娠期女性（參見[禁忌]）。已有個案報道，妊娠期婦女應(yīng)用來曲唑以后導(dǎo)致出生缺陷（陰唇融合、性器官不明）（參見[藥理毒理]）。哺乳本品禁用于哺乳期女性（參見[禁忌]）。

兒童用藥

來曲唑不能應(yīng)用于兒童或青少年。

老年用藥

老年患者無須調(diào)整劑量。

藥物相互作用

來曲唑主要通過肝臟代謝，由細(xì)胞色素P450酶CYP3A4和CYP2A6介導(dǎo)曲唑的代謝清除。因此，影響CYP3A4和CYP2A6的藥物會影響來曲唑的全身消除。來曲唑與其代謝酶CYP3A4的親和力較低，因為該酶在一般臨床情況下來曲唑穩(wěn)態(tài)血漿濃度的150倍以上時尚無法達(dá)到飽和?？赡軙岣邅砬蜓鍧舛鹊乃幬顲YP3A4和CYP2A6抑制劑的作用會減少來曲唑的代謝，從而增加來曲唑的血漿濃度，合并給藥這些酶的強(qiáng)抑制劑(CYP3A4強(qiáng)抑制劑:包括但不限于酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑，利托那韋，克拉霉素和泰利霉素；CYP2A6(例如甲氧沙林))可能增加來曲唑的暴露。因此，對服用CYP3A4和CYP2A6強(qiáng)抑制劑的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎?？赡軙档蛠砬蜓鍧舛鹊乃幬顲YP3A4和CYP2A6誘導(dǎo)劑的作用會增加來曲唑的代謝，從而降低來曲唑的血漿濃度，合并給藥CYP3A4誘導(dǎo)劑(例如:苯妥英，利福平，卡馬西平，苯巴比妥和圣約翰草)可能減少來曲唑的暴露。因此，對服用CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎。沒有已知的CYP2A6的藥物誘導(dǎo)劑。本品(25mg)與他莫昔芬20mg每天一次同時給藥導(dǎo)致來曲唑血漿濃度平均下降38％。本品作為乳腺癌二線治療的臨床試驗表明，如果在他莫昔芬給藥之后立即服用本品，即不會提高本品的治療作用，也不會導(dǎo)致不良反應(yīng)增多。這一相互作用的機(jī)制尚不清楚?？赡軙粊砬蚋淖?nèi)硌鍧舛鹊乃幬镌隗w外試驗中發(fā)現(xiàn)，來曲唑會抑制細(xì)胞色素P450同工酶CYP2A6，并且中度抑制CYP2C19，但其臨床意義尚不清楚。因此，當(dāng)來曲唑與主要依靠CYP2C19消除并且治療窗較窄的藥物(如苯妥英、氯吡格雷)同時使用時應(yīng)該謹(jǐn)慎。尚不知治療窗狹窄的CYP2A6底物。本品與西咪替丁(CYP2C19和CYP3A4的己知非特定性抑制劑)和華法林(CYP2C19的敏感底物并且治療窗狹窄，在來曲唑的目標(biāo)人群中通常聯(lián)合使用)的相互作用臨床研究表明，本品與這些藥物同時使用不會引起臨床顯著的藥物相互作用。臨床試驗數(shù)據(jù)庫的審查結(jié)果表明，沒有與其他常用處方藥物發(fā)生其他臨床相關(guān)的相互作用的證據(jù)。

藥物過量

曾有來曲唑過量的個案報道。目前尚不知道有特殊治療，治療應(yīng)為全身性治療支持治療。

藥理毒理

藥理作用 部分乳腺腫瘤的生長受到雌激素的刺激,或者依賴于雌激素的存在。激素反應(yīng)性乳腺癌(即雌激素和/或黃體酮受體陽性或受體狀態(tài)不詳)的治療包括各種降低雌激素水平(卵巢切除術(shù)、腎上腺切除術(shù)、垂體切除術(shù))或抑制雌激素作用(抗雌激素藥物和孕激素類藥物)的治療。在一些女性患者中,這些介入治療導(dǎo)致腫瘤體積縮小或腫瘤生長進(jìn)展延遲。 在絕經(jīng)后女性中,雌激素主要來自于芳香化酶的作用,芳香化酶將腎上腺雄激素(主要是雄烯二酮和睪酮)轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇。因此,通過特異性地抑制芳香化酶可以抑制周圍組織和癌組織本身的雌激素生物合成。 來曲唑是芳香化酶系統(tǒng)的一種非類固醇競爭性抑制劑,它能抑制從雄激素到雌激素的轉(zhuǎn)化。在無腫瘤或荷瘤的成年雌性動物中,來曲唑在降低子宮重量、提高血清LH和導(dǎo)致雌激素依賴性腫瘤的消退方面與卵巢切除術(shù)同等有效。與卵巢切除術(shù)相比,來曲唑治療不會導(dǎo)致血清FSH上升。來曲唑可以選擇性地抑制性腺類固醇生成,但是對腎上腺鹽皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素的生成沒有顯著作用。 來曲唑通過與細(xì)胞色素P450酶中的亞鐵血紅素競爭性結(jié)合來抑制芳香化酶,從而降低所有組織中的雌激素生物合成。經(jīng)來曲唑治療的女性患者的血清雌素酮、雌二醇和硫酸雌素酮顯著降低,而對腎上腺皮質(zhì)類固醇、醛固酮或甲狀腺激素的合成沒有顯著影響。 毒理研究 遺傳毒性:來曲唑Ames試驗、大腸桿菌試驗和大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性;CHK1和CCL61中國倉鼠卵巢細(xì)胞試驗結(jié)果陽性。 生殖毒性:在小鼠、大鼠和犬重復(fù)給藥毒性試驗中,當(dāng)劑量分別為0.6、0.1和0.03mg/kg(按體表面積計算,分別約為人體臨床每日最大推薦劑量的1倍、0.4倍和0.4倍)時,可見雌性動物出現(xiàn)性冷淡,雌雄動物均岀現(xiàn)生殖系統(tǒng)萎縮。 雌性大鼠從交配前2周至妊娠第6天經(jīng)口給予來曲唑,劑量≥0.03mgkg/日(按體表面積計算,約為臨床推薦劑量的0.1倍)時,交配成功和妊娠率降低。劑量≥0.003mg/kg/日(按體表面積計算,約為人體臨床推薦劑量的0.01倍)時,著床前丟失增加。 妊娠大鼠在器官形成期給予來曲唑,劑量>0.003mg/kg(按體表面積計算,相當(dāng)于人體臨床每日最大推薦劑量的0.01倍)時具有胚胎毒性和胎仔毒性,表現(xiàn)為宮內(nèi)死亡,吸收胎、著床后丟失增加,活胎數(shù)減少和胎仔畸形(包括腎乳頭缺失或短小),輸尿管擴(kuò)張、水腫,額骨和跖骨骨化不全。來曲唑在大鼠中具有致畸性,在劑量003mg/kg(按體表面積計算,約為臨床每日最大推薦劑量的0.1倍)時,可見胎仔圓頭畸形和頸椎/椎體融合。 兔中來曲唑在劑量≥0.002mg/kg時可見胚胎毒性,0.002mg/kg時可見胎仔毒性(按體表面積計算,分別相當(dāng)于臨床每日最大推薦劑量的1/10000和1/10000)。胎仔畸形包括顱骨、胸骨、前肢和后肢骨骨化不全。 幼年大鼠(出生后第7天)經(jīng)口給予來曲唑0.003、0.03、0.3mg/kg/日,連續(xù)12周,在藥物暴露量低于臨床劑量2.5mg/日的預(yù)期暴露量時,可見對骨骼/生長的不良影響(骨成熟,骨密度)、對下丘腦垂體-卵巢軸的神經(jīng)內(nèi)分泌和生殖發(fā)育的干擾。生育力下降伴隨出現(xiàn)腦下垂體過度增大和睪丸變化(包括輸精管上皮退化)和雌性動物生殖系統(tǒng)萎縮。該研究中,停藥42天后,在相當(dāng)于臨床暴露量的劑量組中,組織病理學(xué)變化不可逆。 致癌性:小鼠致癌性試驗中,經(jīng)口給予來曲唑06~60mg/kg/日(按體表面積計算,約為臨床每日最大推薦劑量的1~100倍),連續(xù)2年,可見良性卵巢間質(zhì)瘤的發(fā)生率劑量相關(guān)性上升。如果將生存期較短的高劑量組排除,雌性動物中同時出現(xiàn)肝細(xì)胞腺瘤和肝細(xì)胞癌的趨勢顯著。在另外一項試驗中,小鼠給藥劑量為60mg/kg/日時,血漿AUC0-12h比乳腺癌患者推薦劑量下血漿AUC0-12h高55倍。 大鼠致癌性試驗中,經(jīng)口給予來曲唑0.1~10mg/kg/日(按體表面積計算,約為臨床每日最大推薦劑量的0.4~40倍),連續(xù)2年,給藥劑量10mg/kg/日時,良性卵巢間質(zhì)瘤發(fā)生率上升。雌性大鼠在劑量≥0.1mg/kg/日時可見卵巢增生。在劑量為10mg/kg/日時,大鼠中的血漿AUCo24h比乳腺癌患者推薦劑量下血漿AUC0-12h高80倍。 在小鼠和大鼠中觀察到的良性卵巢間質(zhì)瘤可能與抑制雌激素合成的藥理作用有關(guān),也可能是循環(huán)雌激素下降引起促黃體激素上升導(dǎo)致的。

藥代動力學(xué)

吸收 來曲唑在胃腸道吸收迅速、完全，平均絕對生物利用度為99.9％。同時進(jìn)食可輕度降低來曲唑的吸收率（中位tmax：1小時[空腹]對比2小時[進(jìn)食]；平均Cmax：129±20.3nmol/L[空腹]對比98.7±18.6nmol/L[進(jìn)食]），但對其吸收程度（AUC）無影響。對來曲唑吸收率的輕度影響被認(rèn)為有沒有臨床意義，因此，來曲唑可在進(jìn)食前、后或同時服用。 分布 60％的來曲唑與血漿蛋白結(jié)合，主要是白蛋白（55％）。來曲唑在紅細(xì)胞中的濃度是其血漿濃度的80％。應(yīng)用14C標(biāo)記的來曲唑2.5mg后，血漿中82％的放射活性物質(zhì)為原形藥物，因此全身的代謝產(chǎn)物很少。來曲唑在組織中分布迅速、廣泛，穩(wěn)態(tài)時的表觀分布容積為1.87±0.47L/kg。 生物轉(zhuǎn)化/代謝 來曲唑主要的消除途徑是轉(zhuǎn)變?yōu)闊o藥理活性的甲醇代謝物（清除率=2.1L/h），但與肝臟血流（約為90L/h）相比這個速度相對較慢。細(xì)胞色素P450同工酶3A4和2A6可將來曲唑轉(zhuǎn)化為這種代謝產(chǎn)物。少量未檢測出的代謝物的生成以及直接經(jīng)腎臟和糞便排出的藥物在來曲唑的總清除中只占很小的一部分。健康絕經(jīng)后志愿者接受2周14C標(biāo)記的來曲唑2.5mg后，從尿液中回收的放射活性物質(zhì)為應(yīng)用劑量的88.2±7.6％，而糞便中的為3.8±0.9％。直到用藥后216小時從尿液中收集到的放射活性物質(zhì)至少有75％（劑量的84.7±7.8％）為葡萄糖醛酸化的甲醇代謝物，約9％為兩種未鑒定的代謝物，6％為原形的來曲唑。 消除 血漿的終末半衰期為2-4天。每日應(yīng)用來曲唑2.5mg，在2-6周內(nèi)可達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。穩(wěn)態(tài)水平的血漿濃度比單次應(yīng)用來曲唑的血漿濃度高近7倍，比根據(jù)單次用藥推算出的穩(wěn)態(tài)濃度高1.5-2倍，表明每日應(yīng)用來曲唑2.5mg的藥代動力學(xué)存在輕度的非線性關(guān)系。因為治療中能長期保持穩(wěn)態(tài)水平，因此推斷沒有來曲唑的持續(xù)蓄積作用。 線性/非線性 來曲唑在單次口服劑量高達(dá)10mg（劑量范圍0.01-30mg）以及日劑量高達(dá)1.0mg（劑量范圍0.1-5mg）時，藥代動力學(xué)呈劑量比例。在單次口服30mg后，AUC上升幅度略微超出劑量比例。與日劑量1.0mg相比，在日劑量2.5mg和5mg時，AUC分別上升了3.8倍和12倍，而不是分別上升了2.5倍和5倍。因此，推薦劑量2.5mg/日是一個邊界劑量，在該劑量時出現(xiàn)明顯的超劑量比例，而在5mg/日時，超劑量比例變得更明顯。超劑量比例有可能是代謝消除過程達(dá)到飽和引起的。在研究的所有劑量水平（0.1mg/日-5mg/日）下，給藥1-2個月過后均達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。 特殊人群 老年患者 年齡對來曲唑的藥代動力學(xué)無影響。 腎功能受損 一項涉及16名絕經(jīng)后不同腎功能水平（24小時肌酐清除率9-116ml/min）的志愿者的研究表明，單次應(yīng)用來曲唑2.5mg后，腎功能對其藥代動力學(xué)沒有影響。另外，在晚期癌癥患者中，腎功能不良（計算的肌酐清除率為20-50ml/min）對來曲唑的濃度無影響。除了評估腎功能受損對來曲唑的影響的上述研究之外，還對兩項關(guān)鍵研究（研究AR/BC2和研究AR/BC3）的數(shù)據(jù)進(jìn)行了協(xié)變量分析。計算得出的肌酐清除率（CLcr）[研究AR/BC2的范圍：19-187ml/min；研究AR/BC3的范圍：10-180ml/min]顯示與來曲唑的穩(wěn)態(tài)血漿谷濃度（Cmin）之間并無統(tǒng)計學(xué)顯著關(guān)連。此外，作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌二線治療的研究AR/BC2和研究AR/BC3的數(shù)據(jù)顯示，未見來曲唑?qū)Lcr有不良作用或?qū)е履I功能受損的證據(jù)。 因此，對于腎功能受損（CLcr≥10ml/min）患者無需調(diào)整劑量。重度腎功能受損（CLcr<10ml/min）患者的信息很少。 肝功能受損 一項涉及不同肝功能水平的研究中，有中度肝功能損害的志愿者的平均AUC比肝功能正常者高出37％，但仍在肝功能正常志愿者的范圍值之內(nèi)。一項對比8例肝硬化、嚴(yán)重肝功能不全的患者和8例健康志愿者單次應(yīng)用來曲唑后的藥代動力學(xué)的研究表明，前一組患者的AUC和T1/2分別升高95％和187％。因此，可以預(yù)期在有嚴(yán)重肝功能損害的乳腺癌患者中與沒有肝損害的患者相比，來曲唑的濃度將會升高。由于在每日接受5或10mg來曲唑的患者中沒有發(fā)現(xiàn)毒性增加，因此在有嚴(yán)重肝功能不良的患者中無須調(diào)整劑量。但是，應(yīng)對這些患者密切觀察。此外，在兩項涉及359例晚期乳腺癌患者的良好對照的研究中，在所研究的來曲唑濃度下未見腎功能受損（計算得出的肌酐清除率：20-50ml/min）或肝功能受損的影響。

貯藏

30℃以下保存。

包裝

鋁塑包裝。10片/板，1板/盒。

有效期

18個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH07052019

進(jìn)口藥品注冊證號

國藥準(zhǔn)字H20133109

生產(chǎn)企業(yè)

公司名稱：浙江海正藥業(yè)股份有限公司

核準(zhǔn)日期

2013年03月26日

修改日期

2019年11月25日