蘇遠(yuǎn)20mg*10片*2袋

藥品名稱

通用名稱：曲氟尿苷替匹嘧啶片
英文名稱：TrifluridineandTipiracilHydrochlorideTablets
漢語(yǔ)拼音：QufuniaoganTipimidingPian

成份

本品為復(fù)方制劑，主要成份為曲氟尿苷和鹽酸替匹嘧啶曲氟尿苷化學(xué)名稱：2’-脫氧-5-（三氟甲基）尿苷分子式：C10H11F3N2O5分子量：296.20鹽酸替匹嘧啶化學(xué)名稱：5-氯-6-[（2-亞氨基吡咯烷-1-基甲基）-1,2,3,4-四氫嘧啶-2,4-二酮鹽酸鹽分子式：C9H11ClN4O2?HCl分子量：279.12輔料：乳糖、低取代羥丙纖維素、硬脂酸鎂、薄膜包衣預(yù)混劑（胃溶型）。

性狀

15mg規(guī)格：白色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。20mg規(guī)格：淺紅色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

適應(yīng)癥

既往接受過氟嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及既往接受過或不適合接受抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）治療、抗表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者。

規(guī)格

15mg規(guī)格：曲氟尿苷15mg，鹽酸替匹嘧啶7.065mg（相當(dāng)于替匹嘧啶6.14mg）20mg規(guī)格：曲氟尿苷20mg，鹽酸替匹嘧啶9.420mg（相當(dāng)于替匹嘧啶8.19mg）

用法用量

推薦劑量和服用方法成人的推薦起始劑量約為35mg/m2/次，早晚餐后1小時(shí)內(nèi)口服，每日兩次，于每一個(gè)療程的第1-5天和第8-12天口服，28天為一個(gè)療程。應(yīng)持續(xù)服用直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。根據(jù)體表面積（BSA）計(jì)算劑量（見表1）。最高劑量為80mg/次。如果漏服，不得補(bǔ)服漏服的劑量。劑量調(diào)整根據(jù)患者的安全性和耐受性調(diào)整劑量。最多允許3次減量至最低劑量為20mg/m2/次，每日兩次。在減量后不得增加劑量。如果出現(xiàn)血液學(xué)和/或非血液學(xué)毒性，應(yīng)根據(jù)表2、表3和表4的暫停、恢復(fù)和減量標(biāo)準(zhǔn)采取相應(yīng)措施。特殊患者人群肝功能異常?輕度肝功能異常對(duì)于輕度肝功能異?；颊卟唤ㄗh調(diào)整起始劑量（見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。中度或重度肝功能異常盡管基于非常有限的數(shù)據(jù)，因?yàn)榛€中度肝功能異?；颊咧械?級(jí)或4級(jí)高膽紅素血癥的發(fā)生率較高，對(duì)于基線中度或重度肝功能異常（美國(guó)國(guó)家癌癥研究所[NCI]標(biāo)準(zhǔn)C和D組，總膽紅素＞1.5×ULN）的患者不建議使用本品（見[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。腎功能異常輕度腎功能異常（CLcr60-89mL/min）或中度腎功能異常（CLcr30-59mL/min）對(duì)于輕度或中度腎功能異?；颊卟唤ㄗh調(diào)整起始劑量（見[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。重度腎功能異常（CLcr＜30mL/min）或終末期腎病對(duì)于重度腎功能異?；蚪K末期腎病患者不建議使用本品，因?yàn)樯袩o針對(duì)這些患者的數(shù)據(jù)（見[注意事項(xiàng)]）。兒童患者轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌兒童患者使用本品的安全性和有效性尚未確立。老年患者對(duì)于年齡≥65歲的患者，無需調(diào)整起始劑量。對(duì)于年齡＞75歲患者的有效性和安全性數(shù)據(jù)有限。

不良反應(yīng)

1． 臨床研究中的不良反應(yīng)本說明書描述了在臨床研究中觀察到的判斷為可能由本品引起的不良反應(yīng)及其近似的發(fā)生率。由于臨床研究是在各種不同條件下進(jìn)行的，在一個(gè)臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一個(gè)臨床研究觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。全球Ⅲ期臨床試驗(yàn)安全性（RECOURSE）RECOURSE研究是一項(xiàng)在有既往治療史的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中進(jìn)行的隨機(jī)（2:1）、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，該研究中533名患者（中位年齡為63歲；61％為男性患者；57％為白人，35％為亞洲人，1％為黑人）接受了本品單藥治療，起始劑量為35mg/m2/次，每日早晚餐后口服兩次，于每一個(gè)療程的第1-5天和第8-12天口服，28天為一個(gè)療程。本品的平均治療時(shí)間為12.7周。接受本品治療的患者中最常見（所有級(jí)別的發(fā)生率≥10％）且發(fā)生率高于安慰劑組的不良反應(yīng)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常為貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、乏力/疲乏、惡心、血小板減少癥、食欲下降、腹瀉、嘔吐、腹痛和發(fā)熱。在RECOURSE研究中，3.6％的患者因不良事件而停用本品，13.7％的患者需要減量。導(dǎo)致減量的最常見不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少癥、貧血、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、疲乏和腹瀉。在RECOURSE研究中，接受本品治療的患者中的感染發(fā)生率（27％）高于與安慰劑組（15％）。在接受本品治療的患者中發(fā)生率高于安慰劑組的最常見的感染為鼻咽炎（4％對(duì)比2％）和尿路感染（4％對(duì)比2％）。在RECOURSE研究中，接受本品治療的患者中的肺栓塞發(fā)生率（2％）高于安慰劑組（0％）。亞洲Ⅲ期臨床試驗(yàn)安全性（TERRA）在中國(guó)、韓國(guó)和泰國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期研究（TERRA）中，評(píng)估了本品的安全性。共有406例患者隨機(jī)（2:1）至兩個(gè)治療組。共271例患者（中位年齡為58歲；所有患者都是亞裔人/東方人，中國(guó)、韓國(guó)和泰國(guó)的患者比例為75.3％,20.3％,4.4％）接受了本品治療。起始劑量為35mg/m2/次，每日早晚餐后口服兩次，于每一療程的第1-5天和第8-12天口服，28天為一療程。本品的平均治療時(shí)間為14.9周。接受本品治療的患者中最常見（所有級(jí)別的發(fā)生率≥10％）且發(fā)生率高于安慰劑組的不良反應(yīng)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常為貧血、白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、惡心、血小板減少癥、食欲下降、疲乏、嘔吐、腹瀉和血膽紅素升高。在TERRA研究中，10％的患者因不良事件而停用本品。2． 上市后使用經(jīng)驗(yàn)首次上市后累計(jì)收到35例（35件）間質(zhì)性肺疾病的報(bào)告，估計(jì)發(fā)生率為34/100,000。

禁忌

對(duì)本品成份有超敏反應(yīng)的患者禁用。

注意事項(xiàng)

骨髓抑制本品治療導(dǎo)致骨髓抑制的發(fā)生率增加，包括貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥。為了監(jiān)測(cè)毒性反應(yīng)必須在開始本品治療之前以及根據(jù)需要檢測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，至少在每一個(gè)療程開始之前檢測(cè)。如果中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)＜1.5×109/L、或血小板計(jì)數(shù)＜75×109/L、或有既往治療未消退的3或4級(jí)非血液學(xué)臨床相關(guān)毒性，則不應(yīng)開始本品治療。接受本品治療的患者中有嚴(yán)重感染的報(bào)告。鑒于大多數(shù)為與骨髓抑制相關(guān)的報(bào)告，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的病情，并應(yīng)按臨床指征采取適當(dāng)處理措施，如采取給予抗菌藥物或粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）的治療。在RECOURSE研究中，本品組中的9.4％患者接受了G-CSF的治療。胃腸道毒性本品導(dǎo)致惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸道毒性的發(fā)生率增加。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)具有惡心、嘔吐、腹瀉和其他胃腸道毒性癥狀的患者，并且應(yīng)按臨床指征采取止吐、止瀉和其他措施（例如補(bǔ)充液體和電解質(zhì)）。根據(jù)需要應(yīng)調(diào)整劑量，例如延遲給藥和/或減量（見[用法用量]）。腎功能異常不建議重度腎功能異?；蚪K末期腎病患者（肌酐清除率[CLcr]＜30mL/min或需要透析）使用本品，因?yàn)樯袩o這些患者使用本品的數(shù)據(jù)。與腎功能正常（CLcr≥90mL/min）或輕度腎功能異常（CLcr6089mL/min）的患者相比，中度腎功能異常（CLcr30-59mL/min）患者中發(fā)生≥3級(jí)不良事件（AE）、嚴(yán)重不良事件、延遲給藥和減量的發(fā)生率更高（差異至少為5％）。此外，與腎功能正常或輕度腎功能異常的患者相比，中度腎功能異常患者中的曲氟尿苷和鹽酸替匹嘧啶的暴露量較高。應(yīng)增加對(duì)中度腎功能異?；颊叩难簩W(xué)毒性的監(jiān)測(cè)頻率。肝功能異常盡管基于非常有限的數(shù)據(jù)，因?yàn)榛€中度肝功能異常患者中的3級(jí)或4級(jí)高膽紅素血癥的發(fā)生率較高，對(duì)于基線中度或重度肝功能異常（美國(guó)國(guó)家癌癥研究所[NCI]標(biāo)準(zhǔn)C和D組，總膽紅素＞1.5×ULN）的患者不建議使用本品（見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。蛋白尿開始本品治療之前和治療期間建議采用試紙尿液分析監(jiān)測(cè)蛋白尿。乳糖不耐受本品含乳糖。伴有罕見的半乳糖不耐受性遺傳性疾病、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不得使用本品。對(duì)駕駛車輛和操作機(jī)器能力的影響本品對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響很小。本品治療期間可能會(huì)出現(xiàn)疲乏、頭暈或不適。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠尚無孕婦使用本品的數(shù)據(jù)。根據(jù)其作用機(jī)制，懷孕期間服用曲氟尿苷，可能導(dǎo)致胎兒的先天性畸形。動(dòng)物研究中顯示本品具有生殖毒性（見[藥理毒理]）。哺乳尚不清楚本品或其代謝產(chǎn)物是否經(jīng)人乳汁排泄。動(dòng)物研究表明，曲氟尿苷、鹽酸替匹嘧啶和/或其代謝產(chǎn)物經(jīng)乳汁排泄（見[藥理毒理]）。無法排除本品對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)，本品治療期間以及末次給藥之后一天必須停止哺乳。避孕根據(jù)動(dòng)物研究結(jié)果，孕婦服用曲氟尿苷，可能導(dǎo)致對(duì)胎兒的傷害。育齡婦女在本品治療期間和治療后6個(gè)月內(nèi)應(yīng)避免懷孕。因此，有生育能力的婦女在此期間應(yīng)采取高度有效的避孕措施。目前尚不清楚本品是否降低激素類避孕藥的作用，因此使用激素類避孕藥的婦女應(yīng)添加屏障避孕方法。有生育能力伴侶的男性應(yīng)在治療期間和治療后6個(gè)月內(nèi)采取有效的避孕措施。生育能力尚無本品影響人類生育能力的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究結(jié)果表明，不會(huì)對(duì)雄性和雌性動(dòng)物的生育能力產(chǎn)生影響（見[藥理毒理]）。

兒童用藥

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌兒童患者使用本品的安全性和有效性尚未確立。

老年用藥

在RECOURSE研究中，有533名患者接受本品治療；44％為65歲以上，而7％為75歲以上。65歲以上患者對(duì)比年輕患者，在有效性上未觀察到總體差異，不建議根據(jù)年齡對(duì)本品的起始劑量進(jìn)行調(diào)整。與未滿65歲的患者相比，接受本品治療的65歲以上患者的下列發(fā)生率更高：3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少（48％對(duì)比30％），3級(jí)貧血（26％對(duì)比12％），3級(jí)或4級(jí)血小板減少（9％對(duì)比2％）。

藥物相互作用

曲氟尿苷是胸苷磷酸化酶的底物，且不被細(xì)胞色素P450(CYP)酶代謝。替匹嘧啶在人的肝臟或肝細(xì)胞中均不會(huì)被代謝。體外研究表明，曲氟尿苷、替匹嘧啶和FTY不抑制CYP酶，對(duì)CYP1A2，CYP2B6或CYP3A4/5均無誘導(dǎo)作用。體外研究表明，曲氟尿苷并非人攝取性和外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制劑或底物。

用藥過量

臨床試驗(yàn)中本品的最大給藥劑量為180mg/m2/日。報(bào)告的與用藥過量相關(guān)的藥物不良反應(yīng)與已確定的安全性特征一致。用藥過量的主要預(yù)期并發(fā)癥是骨髓抑制。對(duì)于用藥過量，尚無已知的解毒劑。對(duì)于用藥過量的醫(yī)療管理，應(yīng)包括旨在糾正臨床表現(xiàn)和預(yù)防其可能發(fā)生的并發(fā)癥的常規(guī)治療和支持性醫(yī)療干預(yù)。

藥理毒理

藥理作用曲氟尿苷替匹嘧啶包括曲氟尿苷(胸腺嘧啶核苷酸類似物)和替匹嘧啶(胸苷磷酸化酶抑制劑)，二者摩爾比為1:0.5(重量比為1:0.471)。替匹嘧啶通過抑制參與曲氟尿苷代謝的胸苷磷酸化酶而增加曲氟尿苷的暴露。曲氟尿苷被攝取進(jìn)入癌細(xì)胞，可摻入DNA,干擾DNA合成和抑制細(xì)胞增殖。曲氟尿苷/替匹嘧啶在KRAS野生型和突變型的人結(jié)腸直腸癌異種移植瘤小鼠模型上顯示出抗腫瘤活性。毒理研究遺傳毒性:曲氟尿苷/替匹嘧啶Ames試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)的結(jié)果均為陽(yáng)性。生殖毒性:動(dòng)物試驗(yàn)顯示，曲氟尿苷/替匹嘧啶對(duì)雄性大鼠生育力未見影響，雌性大鼠可見劑量相關(guān)的黃體數(shù)和著床數(shù)增加，但對(duì)雌性大鼠生育能力未見影響。雌性大鼠于器官形成期每天1次經(jīng)口給予曲氟尿苷/替匹嘧啶15、50、150mg/kg(以曲氟尿苷計(jì))，曲氟尿苷≥50mg/kg(約為臨床劑量(35mg/m，每日2次)時(shí)暴露量的0.33倍)引起胎仔體重降低，曲氟尿背150mg/kg(約為臨床劑量(35mg/m，每日2次)時(shí)暴露量的0.92倍)引起胚胎致死和結(jié)構(gòu)異常(扭曲尾、腭裂、缺指/趾、全身水腫、大血管變化和骨骼異常)。哺乳期大鼠給予"C標(biāo)記的曲氟尿苷和"°C標(biāo)記的替匹嘧啶，乳汁中可檢測(cè)到放射性。乳汁中來源于曲氟尿苷的放射性在藥后1小時(shí)的暴露水平約為母體血漿的50％，藥后12小時(shí)，可達(dá)到母體血漿水平，乳汁中來源于替匹嘧啶的放射性在藥后2小時(shí)的暴露水平高于血漿水平，至少維持到藥后12小時(shí)。致癌性:尚未進(jìn)行曲氟尿苷/替匹嘧啶的致癌性研究。其他毒性:曲氟尿苷≥50mg/kg(約為臨床劑量(35mg/m，每日2次)時(shí)暴露量的0.33倍)引起大鼠牙齒毒性，包括白化、破損和咬合不正(成釉細(xì)胞、乳頭層細(xì)胞和成牙質(zhì)細(xì)胞的退化和紊亂)。

藥代動(dòng)力學(xué)

當(dāng)劑量范圍是15（0.43倍推薦劑量）-35mg/m2時(shí)，每日2次給藥后曲氟尿苷的全身暴露（濃度曲線下面積，AUC）的增加超過劑量增加比例。穩(wěn)態(tài)時(shí)曲氟尿苷AUC0-12h的蓄積為3倍，峰濃度（Cmax）的蓄積為2倍，而替匹嘧啶未觀察到蓄積。本品以35mg/m2單次給藥后，與單用曲氟尿苷35mg/m2相比，曲氟尿苷的AUC0-last均值增加37倍，Cmax增加22倍，且變異性降低。吸收癌癥患者以35mg/m2單次口服本品后，曲氟尿苷的血藥濃度達(dá)到峰值的平均時(shí)間（Tmax）約為2小時(shí)。食物影響與空腹患者相比，癌癥患者在給予高脂肪、高熱量餐的情況下，以35mg/m2單劑量口服本品，曲氟尿苷Cmax，替匹嘧啶Cmax和AUC降低約40％，但未改變曲氟尿苷AUC。分布曲氟尿苷主要與人血清白蛋白結(jié)合。在體外，人血漿中曲氟尿苷與蛋白的結(jié)合率大于96％，與藥物濃度及是否存在替匹嘧啶無關(guān)。替匹嘧啶的血漿蛋白結(jié)合率低于8％。消除單劑量給予本品35mg/m2，曲氟尿苷的平均消除半衰期（t1/2）為1.4小時(shí)，替匹嘧啶為2.1小時(shí)。穩(wěn)態(tài)時(shí)曲氟尿苷平均消除半衰期為2.1小時(shí)，替匹嘧啶為2.4小時(shí)。代謝曲氟尿苷和替匹嘧啶不被細(xì)胞色素P450（CYP）酶代謝。曲氟尿苷主要是通過胸苷磷酸化酶代謝排除形成一個(gè)無活性代謝產(chǎn)物，5-（三氟甲基）尿嘧啶（FTY）。在血漿或尿中未檢測(cè)到其它主要代謝物。排泄單次口服含[14C]-曲氟尿苷的本品（60mg）后，放射性總累積排泄量是給藥劑量的60％。24小時(shí)內(nèi)大部分回收的放射性以FTY和曲氟尿苷葡糖苷酸異構(gòu)體經(jīng)尿液消除（劑量的55％），并且二者經(jīng)糞便和呼出氣體的排泄均小于3％。尿液和糞便中回收的曲氟尿苷原型藥物低于給藥劑量的3％。單次口服含[14C]-鹽酸替匹嘧啶的本品（60mg）后，回收的放射性為給予劑量的77％，其中27％經(jīng)尿排泄和50％經(jīng)糞便排泄。替匹嘧啶是主要成分，6-HMU是尿液和糞便中的主要代謝產(chǎn)物。特殊人群年齡，性別和種族根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，年齡、性別或種族（白種人或亞裔）對(duì)曲氟尿苷或替匹嘧啶的藥代動(dòng)力學(xué)未產(chǎn)生有臨床意義的影響。一項(xiàng)15例中國(guó)實(shí)體瘤患者中開展的藥代動(dòng)力學(xué)研究（35mg/m2）中，未發(fā)現(xiàn)曲氟尿苷的藥代動(dòng)力學(xué)特征存在種族差異。腎功能異常在RECOURSE研究中，采用Cockcroft-Gault公式計(jì)算肌酐清除率，與腎功能正常（CLcr≥90mL/min）的患者相比，輕度腎功能異?；颊撸–Lcr=60-89mL/min）在穩(wěn)態(tài)時(shí)曲氟尿苷的AUC估計(jì)值高出31％，中度腎功能異?；颊撸–Lcr=30-59mL/min）高出43％。與腎功能正常的患者相比，輕度腎功能異常患者的替匹嘧啶AUC估計(jì)均值高出34％，中度腎功能異?；颊吒叱?5％。尚未對(duì)嚴(yán)重腎功能異常（CLcr＜30mL/min）或末期腎病患者的曲氟尿苷和替匹嘧啶的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究。肝功能異常在輕度肝功能異常（總膽紅素≤ULN且AST＞ULN或總膽紅素＞1至≤1.5倍ULN且任何AST）、中度肝功能異常（總膽紅素＞1.5至≤3倍ULN且任何AST）和肝功能正常（總膽紅素和AST≤ULN）患者中，未觀察到曲氟尿苷和替匹嘧啶的平均暴露量出現(xiàn)具有臨床意義的差異。但6例中度肝功能異常患者中有5例出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)膽紅素水平升高，未在重度肝損功能異常者中對(duì)曲氟尿苷和替匹嘧啶的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究。

貯藏

密封，30℃以下保存。

包裝

15mg規(guī)格:聚氯乙烯泡罩包裝，密封于聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合袋內(nèi)，內(nèi)置固體藥用紙袋裝硅膠干燥劑，10片/板，1板/袋，1袋/盒、2袋/盒;口服固體藥用高密度聚乙烯瓶包裝，內(nèi)置固體藥用紙袋裝硅膠干燥劑，20片/瓶，1瓶/盒;40片/瓶，1瓶/盒;90片/瓶，1瓶/盒。20mg規(guī)格:聚氯乙烯泡罩包裝，密封于聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合袋內(nèi)，內(nèi)置固體藥用紙袋裝硅膠干燥劑，10片/板，1板/袋，1袋/盒、2袋/盒;口服固體藥用高密度聚乙烯瓶包裝，內(nèi)置固體藥用紙袋裝硅膠干燥劑，20片/瓶，1瓶/盒;40片/瓶，1瓶/盒;90片/瓶，1瓶/盒。

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH14402020

批準(zhǔn)文號(hào)

(1)15mg規(guī)格:國(guó)藥準(zhǔn)字H20203731(2)20mg規(guī)格:國(guó)藥準(zhǔn)字H20203732

生產(chǎn)企業(yè)

公司名稱：齊魯制藥有限公司

上市許可持有人

公司名稱：齊魯制藥有限公司