萬生力克0.1g*7粒

警告

已有關于核苷類似物單獨使用或聯(lián)用（包括拉米夫定和其他抗轉錄病毒藥物）引起乳酸性酸中毒和伴脂肪變性的嚴重肝腫大，包括死亡病例的報道（參加“警告”事項）。開始拉米夫定治療之前以及治療期間應定期向所有患者提供人免疫缺陷病毒（HIV）相關事項的專業(yè)咨詢和檢測。治療慢性乙型肝炎所用的拉米夫定的劑量低于治療HIV感染的劑量。如果以治療慢性乙型肝炎的劑量用于治療未發(fā)現(xiàn)或者未經(jīng)治療的HIV感染的慢性乙型肝炎患者，則會快速發(fā)生HIV耐藥性，這可能是由于亞治療劑量和不恰當?shù)膯嗡幹委熕斐傻摹?據(jù)報道，有的患者在中斷抗乙型肝炎治療（包括拉米夫定）后出現(xiàn)了嚴重的急性惡化。應在臨床和實驗室兩個方面對中斷抗乙型肝炎治療的患者進行密切的肝功能監(jiān)測，隨訪至少數(shù)個月。適當情況下，開始抗乙型肝炎治療是合理的（參見“警告”事項）。

藥品名稱

通用名稱：拉米夫定膠囊
英文名稱：LamivudineCapsules 漢文拼音：LamifudingJiaonang

成份

本品主要成份為拉米夫定。 化學名稱：(2R-順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1,3-氧硫雜環(huán)戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮 分子式：C8H11N3O3S 分子量：229.26

性狀

本品為膠囊劑，內(nèi)容物為白色或類白色顆粒和粉末。

適應癥

適用于伴有丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高和病毒活性復制的、肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝撞∪说闹委煛?

規(guī)格

0.1g

用法用量

本品應在對慢性乙型肝炎治療有經(jīng)驗的醫(yī)生指導下使用，推薦劑量為每次0.1g(一粒)，每日一次，飯前或飯后服用均可。 療程 1.對于HBeAg陽性的病人，根據(jù)已有的研究資料，建議應用本品治療至少一年，且在治療后發(fā)生于HBeAg血清轉換（即于HBeAg轉陰、于HBeAb陽性），HBVDNA轉陰，ALT正常，經(jīng)過連續(xù)2次，至少間隔3個月檢測確認療效鞏固?？煽紤]終止治療。 2.對于HBeAg陰性的病人，尚未確定合適的療程，在發(fā)生HBeAg血清轉換治療無效（HBVDNA水平仍持續(xù)升高）者，可以考慮終止治療。 3.對于考慮出現(xiàn)YMDD變異的病人，如果其HBVDNA和ALT水平仍低于治療前，可在密切觀察下繼續(xù)用藥，必要時加強支持治療。如果其HBVDNA和ALT持續(xù)在治療前水平以上，應加強隨訪，在密切監(jiān)察下由醫(yī)師視具體情況采取合適的療法。如果經(jīng)過2次，至少間隔3個月檢測確認下HBeAg血清轉換，HBVDNA轉陰，可考慮終止治療。對于在本品治療過程中合并肝功能失代償或肝硬化的病人，不宜輕易停藥，并應加強對癥保肝治療。 4.如果治療期間HBVDNA和ALT仍持續(xù)在治療前水平以上，治療前HBeAg陽性的病人未出現(xiàn)HBeAg血清轉換，提示治療無效，可考慮終止治療。對顯示有肝臟組織學檢查等其他臨床指征的，在本品治療過程中出現(xiàn)病情進展合并肝功能失代償或肝硬化的病人，不宜輕易停藥，并應加強對癥保肝治療。 5.如果終止拉米夫定治療，在停藥后至少4個月內(nèi)，醫(yī)生應對病人進行密切隨訪觀察（隨訪頻率根據(jù)病人情況而定），定期檢測ALT和膽紅素水平、HBVDNA和HBeAg情況，以防肝炎復發(fā)。4個月后，可根據(jù)臨床需要繼續(xù)隨訪病人。 腎功能損傷者：由于腎清除功能下降，中度至嚴重腎功能損傷者服用本品后，血清拉米夫定濃度（藥時曲線下面積AUC）有所升高?？紤]到劑量調(diào)整的準確性，拉米夫定100mg片劑禁用于血清肌酐清除率＜50ml/min的慢性乙型肝炎病人。 肝功能損傷者：對有嚴重肝功能損傷者，包括晚期肝病等待接受肝移植患者的研究數(shù)據(jù)表明，除非患者合并腎功能損害，否則單純肝功能不全不會對拉米夫定的藥代動力學有顯著影響。藥代動力學研究結果提示，對有中度或重度肝臟損害的患者不必調(diào)整劑量。

警告

1.乳酸性酸中毒/伴脂肪變性的嚴重肝腫大：在高劑量核苷類藥物聯(lián)合治療HIV感染病人的過程中，有報告出現(xiàn)乳酸性酸中毒，包括致死病例，通常合并嚴重的肝腫大和肝臟脂肪變性。在乙型肝炎合并失代償肝病的病人中，這類事件偶有報告，一旦發(fā)生了提示有乳酸酸中毒的臨床表現(xiàn)和實驗檢查結果應終止治療。 2.肝炎的治療結束后惡化：在停止拉米夫定治療后已經(jīng)發(fā)生了肝炎惡化的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查證據(jù)（除了在停止治療后經(jīng)常觀察到的HBVDNA重新出現(xiàn)之外，主要通過血清ALT升高的發(fā)生率見下表）。盡管大多數(shù)事件似乎是自限性的，但已有報告在一些病例中發(fā)生死亡。尚不清楚是否與終止拉米夫定治療之間存在因果關系。在停止治療后，必須通過臨床隨訪和實驗室隨訪對病人進行密切監(jiān)測至少幾個月。尚無充分的證據(jù)能夠確定重新開始治療是否能改變治療肝炎惡化的病程。 2項安慰劑對照研究中的治療后ALT升高情況 異常值 ALT升高病例數(shù)/觀察病例數(shù)* 拉米夫定 安慰劑 ALT≥2倍基線值 37/137(27％) 22/116(19％) ALT≥3倍基線值# 29/137(21％) 9/116(8％) ALT≥2倍基線值和 絕對值>500IU/L 21/137(15％) 8/116(7％) ALT≥2倍基線值；膽紅素 >2倍ULN和≥2倍基線值 1/137(0.7％) 1/116(0.9％) *每例病人都可被列于1個或多個類型中。 #相當于修改后WHO標準中的3級毒性反應。 ULN=正常值上限。 3.胰腺炎：在接受本品治療的人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的病人中，有關于胰腺炎和周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ɑ蚋杏X異常）的報道。

不良反應

在“警告”和“注意事項”中也描述了在使用拉米夫定時報告的多種嚴重不良事件(乳酸酸中毒和伴有脂肪變性的嚴重肝臟腫大，乙型肝炎的治療后加重，胰腺炎，與藥物敏感性下降和治療反應減弱相關的病毒變異的出現(xiàn))。在慢性乙型肝炎病人中進行的臨床研究顯示，多數(shù)患者對拉米夫定有良好的耐受性。多數(shù)不良事件的發(fā)生率在拉米夫定組和安慰劑組病人中相似(詳見下表)。最常見的不良事件為不適和乏力，呼吸道感染、頭痛、腹部不適和腹痛、惡心、嘔吐和腹瀉。在成人中進行的3項安慰劑對照臨床試驗治療期間出現(xiàn)的部分不良事件（發(fā)生率≥5％）* （研究1-3） 不良事件EPIVIR-HBV（n=332）安慰劑（n=200） （拉米夫定） 無具體部位 不適和疲乏24％28％ 發(fā)熱或寒戰(zhàn)7％9％ 耳、鼻和咽 耳、鼻和咽部感染25％17％ 咽痛13％8％ 胃腸道 惡心和嘔吐15％17％ 腹部不適和疼痛16％17％ 腹瀉14％12％ 肌肉骨骼 肌痛14％17％ 關節(jié)痛7％5％ 神經(jīng)系統(tǒng) 頭痛21％21％ 皮膚 皮疹5％5％ *納入治療52-68周的病人 拉米夫定用于HIV患者：在HIV感染者中，安全性信息提示拉米夫定的劑量（150毫克每日兩次）比用于治療慢性乙型肝炎HIV陰性患者的劑量高。用拉米夫定作為聯(lián)合給藥方案的一部分治療HIV感染的臨床試驗中，含拉米夫定治療組中出現(xiàn)的幾種臨床不良事件對比照組發(fā)生率高。這些不良事件包括鼻部征象和癥狀（20％比11％）、頭暈（10％比4％），以及抑郁癥（9％比4％）。對照性臨床試驗中。觀察到2613名接受150毫克，每日兩次的成年患者中有9人（<0.5％）發(fā)生胰腺炎。含拉米夫定治療組中的實驗室異常結果報告率較高，包括嗜中性白細胞減少癥和肝功化驗值升高（一項研究中對HIV/HBV雙重感染患者進行的回顧性分析中，含拉米夫定治療組的發(fā)生率也較高），以及淀粉酶升高。更多信息請參見用于治療HIV感染的拉米夫定片劑和口服液中的完整處方信息。 臨床試驗和上市后臨床應用的資料： ALT升高 在臨床試驗中，拉米夫定治療組的病人比安慰劑組的病人更易出現(xiàn)停藥后的ALT升高。但是，在肝功能代償病人的對照性臨床試驗中，有關停藥后發(fā)生伴有膽紅素升高和/或肝功能不全臨床表現(xiàn)的嚴重ALT升高情況，在拉米夫定治療組與安慰劑組之間無顯著差異。這些復發(fā)性肝炎事件與拉米夫定治療或以前基礎疾病之間的關系尚未確定（參見“警告”）。 肌酸磷酸激酶（CPK）升高 在臨床試驗中，拉米夫定治療組的病人不安慰劑組的病人CPK升高的發(fā)生率略高（9％比5％，美國人群中），但差異沒有顯著性。然而，對上市后臨床應用資料的分析顯示，這一事件的發(fā)生與拉米夫定治療有關。同時，在上市后的臨床應用還發(fā)現(xiàn)下列不良事件. 非常罕見的血小板減少癥. 非常罕見的肌肉功能障礙，包括肌痛、痙攣和橫紋肌溶解。 在中國進行的2200例Ⅳ期臨床研究中觀察到一下不良反應：口干Ⅰ例，全身猩紅熱樣皮疹Ⅰ例，CPK和血小板降低Ⅰ例，重癥肝炎住院Ⅰ例。 其他上市后臨床應用中的觀察： 在拉米夫定獲準在臨床使用期間發(fā)現(xiàn)了下列事件。由于這些事件來自一組樣本量不詳?shù)娜巳旱淖栽笀蟾?，因此，不能對發(fā)生率做出評估。之所以收錄這些事件，是因為這些事件的嚴重性、報告頻率，可能與拉米夫定存在因果關系或是所有這些因素的綜合結果。 消化系統(tǒng)：口腔炎；內(nèi)分泌和代謝：高血糖；全身：無力；血液和淋巴系統(tǒng)：貧血，純紅細胞再生障礙性貧血，淋巴結疾病，脾腫大；肝臟和胰腺：乳酸酸中毒和脂肪變性，胰腺炎，治療結束后肝炎加重（參加“警告”和“注意事項”）；過敏：過敏反應，風疹；肌肉骨骼：橫紋肌溶解；神經(jīng)系統(tǒng)：感覺異常，外周神經(jīng)病變；呼吸系統(tǒng)：呼吸音異常/哮鳴；皮膚：脫發(fā)，瘙癢，皮疹。

禁忌

對拉米夫定或制劑中其他任何成份過敏者禁用。

注意事項

1.應提醒病人注意：拉米夫定不是一種可以根治乙型肝炎的藥物。病人必須在有乙型肝炎治療經(jīng)驗的專科醫(yī)生指導下用藥，不能自行停藥，并需在治療中進行定期監(jiān)測。應至少每3個月測一次ALT水平，每6個月測一次HBVDNA和HBeAg。 2.HBsAg陽性但ALT水平正常的病人，即使HbeAg和/或HBVDNA陽性，也不宜開始拉米夫定治療，應定期隨訪觀察，根據(jù)病情變化而再考慮。 3.耐藥相關性HBV變異株的出現(xiàn)：在對照性臨床試驗中，初始下降到檢測限下之后的HBVDNA，在拉米夫定存在下又再次出現(xiàn)的患者中檢測到了YMDD突變型HBV，這些變異株與體外試驗中對拉米夫定的敏感性下降有關。在52周時具有YMDD變異HBV的拉米夫定治療患者與沒有YMDD變異跡象的拉米夫定治療患者相比，所表現(xiàn)出的治療應答下降，包括較低的HBeAg血清轉化率和HBeAg消失率（不超過安慰劑給藥組）、較高的陽性HBVDNA的再出現(xiàn)率，以及較高的ALT升高率。在對照試驗中，當患者出現(xiàn)YMDD變異時，他們的HBVDNA和ALT將比自身先前的治療時水平升高。已有報告在某些具有YMDD變異的患者，包括來自肝臟移植患者和來自其它臨床試驗的患者中，出現(xiàn)乙型肝炎惡化情況，包括死亡。在臨床實踐中，如果懷疑出現(xiàn)病毒變異株，則在拉米夫定治療期間監(jiān)測ALT和HBVDNA水平將有助于進行治療決策。 4.研究人群的限制：尚未在失代償性肝病或器官移植患者、小于2歲的兒科患者、乙肝病毒和丙肝病毒、丁型肝炎或xxx雙重感染者、或者其他未包含進入主要的III期臨床對照性研究的患者中確立拉米夫定的安全性和有效性。沒有妊娠婦女和對母嬰垂直傳播影響的相關數(shù)據(jù)，所以應使用適當?shù)膵雰好庖咭员苊庑律鷥焊腥疽腋尾《尽?5.治療期間對患者的評價：治療期間應由有慢性乙型肝炎治療經(jīng)驗的醫(yī)生對患者進行定期監(jiān)測。尚未確立使用拉米夫定治療1年以上的安全性和療效。治療期間，例如持久性ALT重新升高、HBVDNA水平在初期下降到檢測限以下之后又隨時間而上升、肝病的臨床征象或癥狀惡化和/或肝壞死性炎癥觀察結果惡化等此類事件合并出現(xiàn)時，可看作治療應答消失的潛在反映。在確定是否繼續(xù)本品進行治療時，應考慮此類觀察結果。最佳治療期、治療過程中出現(xiàn)持久的HBeAg血清轉化，以及治療應答與遠期結果如肝細胞性癌癥或失代償性肝硬化之間的關系尚不明確。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠：本品對妊娠婦女的安全性尚未建立。動物的生殖研究表明本品沒有致畸性，對雌性和雄性的生殖能力也沒有影響。當家兔血藥濃度與人臨床推薦劑量的血藥濃度相近時，可增加早期胚胎死亡的幾率。拉米夫定可通過被動轉運穿過胎盤，新生動物體內(nèi)的血清藥物濃度與母體和臍帶內(nèi)的相似。 目前尚無本品用于孕婦的資料，因此服藥期間不宜懷孕。 對于使用拉米夫定期間不慎懷孕的婦女必須考慮到停止拉米夫定治療后肝炎復發(fā)的可能性，是否終止妊娠，須權衡利弊并與患者及其家屬商量。 哺乳：口服給藥后，拉米夫定在母乳中的濃度與血漿中的相似[范圍在1-8ug/ml（4.4-34.9umol/L）]故建議在服藥的婦女不要哺乳嬰兒。

兒童用藥

在中國尚無兒童使用拉米夫定的數(shù)據(jù)。

老年用藥

參見成人用法用量。

藥物相互作用

由于本品的藥物代謝和血漿蛋白結合率低，并主要以藥物原型經(jīng)腎臟清除，故與其它藥物代謝物之間的潛在相互作用的發(fā)生率很低。 拉米夫定主要是以活性有機陽離子的形式清除。在與具有相同排泄機制的藥物同時使用時，特別是當該藥物的主要清除途徑是通過有機陽離子轉運系統(tǒng)的主動腎臟分泌時(如三甲氧芐氨嘧啶)，應考慮其相互作用。其他以這種機制清除的部分藥物(如雷尼替丁，西咪替丁)，經(jīng)研究表明與拉米夫定無相互作用。 主要以活性有機陰離子形式或經(jīng)腎小球濾過排出的藥物與拉米夫定不會發(fā)生具有顯著臨床意義的相互作用。 拉米夫定與三甲氧芐氨嘧啶(160mg)/磺胺甲惡唑(800mg)同時服用后，可使拉米夫定的暴露量增加40％。但拉米夫定并不影響三甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲惡唑的藥代動力學特性。所以除非患者有腎功能損傷，否則無須調(diào)整拉米夫定的用藥劑量。當拉米夫定與齊多夫定同時服用時，可觀察到齊多夫定的Cmax有適度的增加，約28％，但系統(tǒng)生物利用度（藥時曲線下面積AUC）無顯著變化。齊多夫定不影響拉米夫定的藥代動力學特性（參見“藥代動力學”）。 同時使用拉米夫定與α-干擾素，二者之間無藥代動力學的相互作用；臨床上未觀察到拉米夫定與常用的免疫抑制劑（如環(huán)孢素A）之間明顯的不良相互作用。但尚未對此進行正式的研究。 同時使用拉米夫定和扎西他濱（zalcitabine）時，拉米夫定可能抑制后者在細胞內(nèi)的磷酸化。因此建議，不要同時使用這兩種藥物。

藥物過量

沒有已知的拉米夫定解毒劑。曾報告一名成年人吞服了6克拉米夫定，沒有記錄到臨床征象或癥狀，且無正常保存的血液學化驗結果。鑒于通過（4小時）血液透析、非臥床腹膜透析和自動腹膜透析所清除的拉米夫定的量微不足道，所以尚不明確拉米夫定過量事件中連續(xù)性血液透析所能提供的臨床效益。如果發(fā)生藥物過量，則應對患者進行監(jiān)測，需要時進行標準化支持性治療。

藥理毒理

藥理作用 拉米夫定為核苷類似物，可在細胞內(nèi)磷酸化，成為拉米夫定三磷酸鹽(L-TP)，并以環(huán)腺苷磷酸形式通過乙型肝炎病毒(HBV)多聚酶嵌入到病毒DNA中，導致DNA鏈合成中止。拉米夫定三磷酸鹽是哺乳動物α、β和γ-DNA多聚酶的弱抑制劑。在體外實驗中，拉米夫定三磷酸鹽在肝細胞中的半衰期為17-19小時。拉米夫定為一種抗病毒藥，在多種實驗細胞系及感染動物模型上均表現(xiàn)出對乙型肝炎病毒的抑制作用。但其中有兩種動物模型(小鴨和黑猩猩)在停止本品治療后的4和14天內(nèi)分別出現(xiàn)乙型肝炎病毒的血清DNA水平回升。 長期使用拉米夫定，可導致HBV對其敏感性降低。病毒株基因型分析顯示，此種變化與HBV聚合酶催化反應區(qū)YMDD序列552位點上的蛋氨酸被纈氨酸或異亮氨酸取代以及528位點上的亮氨酸被蛋氨酸取代有關。在體外，含YMDD變異的HBV重組體的復制能力低于野生型HBV。目前尚不清楚HBV的其它變異是否與其對拉米夫定的體外敏感性下降有關。 毒理研究 遺傳毒性 拉米夫定在微生物致突變試驗和體外細胞轉化實驗中未顯示致突變活性，但在體外培養(yǎng)人淋巴細胞和小鼠淋巴瘤實驗中顯示出其微弱的致突變活性。大鼠經(jīng)口給予拉米夫定2000mg/kg(血藥濃度為慢性乙型肝炎患者推薦臨床劑量下的60-70倍)，未見明顯的遺傳毒性。 生殖毒性 大鼠經(jīng)口給予拉米夫定4000mg/kg/天(血藥濃度為人臨床血藥濃度的80-120倍)，其生育力和斷奶后仔代的存活、生長、發(fā)育未受明顯影響。大鼠和家兔分別經(jīng)口給予拉米夫定4000和1000mg/kg/天(血藥濃度約為人臨床推薦劑量血藥濃度的60倍)，均未表現(xiàn)出明顯的致畸作用。當家兔血藥濃度與人臨床推薦劑量的血藥濃度相近時，出現(xiàn)早期胚胎死亡率升高。但大鼠血藥濃度達到相當于人臨床推薦劑量血藥濃度的60倍時，未見此類現(xiàn)象發(fā)生。對妊娠大鼠和家兔的研究結果顯示，拉米夫定可以穿過胎盤進入胎仔體內(nèi)。尚無拉米夫定用于妊娠婦女的充分和嚴格對照的臨床研究資料。哺乳期大鼠乳汁中拉米夫定濃度和其在血漿中的濃度相近。 致癌性 大鼠和小鼠的長期致癌試驗結果顯示，當暴露水平達到人臨床暴露水平的34倍(小鼠)和200倍(大鼠)時，未表現(xiàn)出明顯的致癌性。

藥代動力學

吸收：拉米夫定可被胃腸道良好吸收，正常情況下成人口服拉米夫定后生物利用度為80-85％。口服給藥后，最大血藥濃度(Cmax)的平均達峰時間(Tmax)約為1小時。以每日1次，每次100mg的治療劑量給予拉米夫定，其最大血藥濃度Cmax為1.1-1.5mg/mL(4.8-6.5mmol/L)左右，谷值血藥濃度為0.015-0.020mg/mL(0.065-0.087mmol/L)。拉米夫定與食物同時服用可延遲Tmax并降低Cmax(最大至47％)，但不會改變其生物利用度(按藥時曲線下面積計算)，因此，飯前和飯后服用本品均可。 分布：靜脈給藥研究結果表明，拉米夫定平均分布容積為1.3L/kg，在治療劑量范圍內(nèi)藥代動力學呈線性，并且與白蛋白的血漿蛋白結合率較低(<36％)。有限的資料表明拉米夫定可通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進入腦脊液(CSF)中，口服拉米夫定2-4小時后，腦脊液/血清中藥物濃度的比值平均約為0.12。 代謝：代謝是拉米夫定清除的一個次要途徑，唯一已知的拉米夫定在人體中的代謝物是轉硫代謝物。由于拉米夫定的肝臟代謝程度低(5-10％)，且血漿蛋白結合率低，所以拉米夫定與其代謝物之間發(fā)生相互作用的可能性很小。 排泄：拉米夫定主要以原形經(jīng)腎小球過濾和分泌(有機陽離子轉運系統(tǒng))，自尿中排泄，腎清除約占其總清除的70％，平均系統(tǒng)清除率為0.3L/h/kg，清除半衰期為5-7小時。 特殊人群：對腎功能損傷者的研究顯示腎功能不全影響拉米夫定的清除。對肌酐清除率<50mL/分的患者應降低用藥劑量。 肝功能損傷對拉米夫定的藥代動力學特性無影響。在肝移植患者中的有限的研究表明，除非伴有腎功能損害，否則單純肝功能損害對拉米夫定的藥代動力學特性無影響（參見“用法用量”）。 老年人機體正常老化伴有腎臟功能減退者在臨床上對拉米夫定的藥代動力學特性無顯著影響，只有在肌酐清除率<50mL/min時才會有所影響（參見“用法用量”）。

貯藏

遮光，密封。在30℃以下干燥處保存。

包裝規(guī)格

鋁塑包裝。每板7粒，每盒1板。

有效期

24個月

執(zhí)行標準

國家食品藥品監(jiān)督管理局YBH02712011

批準文號

國藥準字H20110078

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：北京萬生藥業(yè)有限責任公司 生產(chǎn)地址：北京市通州區(qū)通州工業(yè)開發(fā)區(qū)廣源東街8號