安顯25mg*21粒

藥品名稱

通用名稱：來(lái)那度胺膠囊
英文名稱：Lenalidomidecapsules
漢語(yǔ)拼音：Lainadu’anJiaonang

成份

本品主要成份為：來(lái)那度胺?；瘜W(xué)名稱：3-（4’-氨基-1-氧-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C13H13N3O3分子量：259.3

性狀

本品內(nèi)容物為白色或類白色的粉末。

適應(yīng)癥

本品與地塞米松合用，治療此前未經(jīng)治療且不適合接受移植的多發(fā)性骨髓瘤成年患者。 本品與地塞米松合用，治療曾接受過(guò)至少一種療法的多發(fā)性骨髓瘤的成年患者。

規(guī)格

25mg

用法用量

必須在有多發(fā)性骨髓瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生監(jiān)督下開(kāi)始并提供治療用藥。 若患者的中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）<1.0×109/L，或患者的血小板計(jì)數(shù)<50×109/L，且其骨髓中漿細(xì)胞占有核細(xì)胞的比例<50％，或患者的血小板計(jì)數(shù)<30×109/L，且其骨髓中漿細(xì)胞占有核細(xì)胞的比例>50％，則不得開(kāi)始本品的治療。 推薦劑量 本品的推薦起始劑量為25mg。在每個(gè)重復(fù)28天周期里的第1～21天，每日口服本品25mg，直至疾病進(jìn)展。地塞米松的推薦劑量為在每28天治療周期的第1、8、15和22天口服40mg地塞米松。處方醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的腎功能狀況謹(jǐn)慎選擇本品的起始劑量和隨后的劑量調(diào)整（見(jiàn)表1），應(yīng)根據(jù)患者的年齡選擇地塞米松的起始劑量和隨后的劑量調(diào)整（見(jiàn)表2）。 服用方法 本品應(yīng)于每天大致相同的時(shí)間服用。不應(yīng)打開(kāi)、破壞和咀嚼膠囊，應(yīng)將膠囊完整吞服，最好用水送服，可與食物同服也可空腹服用。若某次錯(cuò)過(guò)規(guī)定的服藥時(shí)間小于12小時(shí)，患者可補(bǔ)服該次用藥。若某次錯(cuò)過(guò)規(guī)定的服藥時(shí)間大于12小時(shí)，則患者不應(yīng)再補(bǔ)服該次用藥，而應(yīng)在第二天的正常服藥時(shí)間服用下一-劑量。不要因?yàn)槁┓瑫r(shí)服用2日的劑量。 在治療期間和重新開(kāi)始治療時(shí)推薦的劑量調(diào)整 1.未經(jīng)治療且不適合移植的多發(fā)性骨髓瘤 來(lái)那度胺與地塞米松合用治療不適合移植的多發(fā)性骨髓瘤患者，直至疾病進(jìn)展。建議在出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)血小板減少或中性粒細(xì)胞減少，或發(fā)生與來(lái)那度胺相關(guān)的其他3級(jí)或4級(jí)毒性時(shí)調(diào)整給藥劑量，劑量調(diào)整方案如下。 在出現(xiàn)血液學(xué)毒性時(shí)，若持續(xù)的來(lái)那度胺/地塞米松治療使骨髓功能得到改善(至少連續(xù)的兩個(gè)周期未發(fā)生血液學(xué)毒性，且使用目前劑量水平的新一周期開(kāi)始時(shí)，ANC≥1.5x109/μL，血小板計(jì)數(shù)≥100x109/μL)，則來(lái)那度胺劑量可以重新恢復(fù)至上一-級(jí)劑量水平(不超過(guò)起始劑量)。 2.曾接受過(guò)至少-種療法的多發(fā)性骨髓瘤 在發(fā)生3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少或血小板減少時(shí)，或發(fā)生經(jīng)判定與來(lái)那度胺相關(guān)的其它3級(jí)或4級(jí)毒性時(shí)推薦的調(diào)整劑量總結(jié)如下。 以下來(lái)那度胺的劑量調(diào)整方案曾在中國(guó)患者臨床試驗(yàn)(MM-021)中采用，當(dāng)患者出現(xiàn)下述某種3或4級(jí)的血液學(xué)毒性時(shí)，則可據(jù)此調(diào)整來(lái)那度胺的劑量。如;果本品劑量是因血液學(xué)毒性而下調(diào)，治療醫(yī)生則可根據(jù)其對(duì)骨髓功能恢復(fù)的判斷將劑量回調(diào)至高一級(jí)的劑量水平(最高可至起始劑量)。 如果出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，醫(yī)生應(yīng)考慮使用生長(zhǎng)因子(G-CSF)對(duì)患者進(jìn)行治療。 開(kāi)始新一周期的來(lái)那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松的治療(第1周期之后): ●來(lái)那度胺相關(guān)劑量限制毒性必須已經(jīng)緩解或改善 ●ANC必須≥1,000/μL，且血小板計(jì)數(shù)必須≥50,000/μL多發(fā)性骨髓瘤患者的其它3/4級(jí)毒性反應(yīng) 如果發(fā)生了與本品相關(guān)的3/4級(jí)毒性反應(yīng)，則需暫停余下周期的治療，直到來(lái)那度胺停藥7天后，毒性反應(yīng)緩解(發(fā)生在一-個(gè)治療周期的≤15天)，重新開(kāi)始該周期內(nèi)每日一次的治療;如果毒性反應(yīng)發(fā)生在一個(gè)周期的>15天，那么在目前28天治療周期中的剩余天數(shù)，來(lái)那度胺將暫停給藥。待醫(yī)生判斷其下一個(gè)周期可恢復(fù)給藥時(shí)，再降低一個(gè)劑量水平給藥。肝功能不全患者的用藥尚未在肝功能不全患者中對(duì)本品進(jìn)行正式的研究，對(duì)這一人群暫無(wú)特殊的劑!量建議。不認(rèn)為來(lái)那度胺經(jīng)由肝臟代謝;未經(jīng)代謝的來(lái)那度胺主要是通過(guò)腎臟途徑清除。 腎功能不全患者的用藥 本品主要通過(guò)腎臟排泄;腎功能不全程度較重的患者可能無(wú)法耐受治療，因此在選擇劑量時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎并對(duì)腎功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)。 肌酐清除率(CLcr)≥60mL/min的患者無(wú)需作劑量調(diào)整。對(duì)于開(kāi)始治療時(shí)肌酐清除率<60mL/min的患者，推薦來(lái)那度胺的劑量做如下調(diào)整。 重度腎功能不全患者(肌酐清除率<30mL/min且不需要透析)的劑量調(diào)整 對(duì)重度腎功能不全患者(肌酐清除率<30mL/min)的推薦起始劑量為每28天周期的第1~21天中隔日服用來(lái)那度胺15mg。如果出現(xiàn)上述3/4級(jí)毒性反應(yīng)，則根據(jù)以下步驟下調(diào)來(lái)那度胺的劑量: 表3:針對(duì)重度腎功能不全患者的來(lái)那度胺劑量下調(diào)步驟(隔日給藥方案)(肌酐清除率<30ml/min且不需要透析)在治療(首個(gè)周期第1天)前即有中度或重度腎功能不全的患者，如果其肌酐清除率在治療期間有改善，則可適當(dāng)增加本品劑量，依據(jù)醫(yī)生的判斷，如果來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松的持續(xù)治療使骨髓造血功能得到改善(至少2個(gè)連續(xù)周期無(wú)劑量限制毒性，且在開(kāi)始新一-周期時(shí)，在目前的劑量水平下ANC≥1,500/μL，血小板計(jì)數(shù)≥100,000/uL)，可將劑量上調(diào)至適當(dāng)?shù)乃?見(jiàn)表2)停止用藥 既往使用沙利度胺時(shí)曾發(fā)生過(guò)4級(jí)皮疹的患者應(yīng)避免使用本品。如發(fā)生2~3級(jí),皮疹，應(yīng)考慮暫?；蛲Ｖ褂盟?。如發(fā)生血管性水腫、4級(jí)皮疹、剝脫性或大皰性皮疹或可疑的Stevens-Johnson綜合征(SJS)、中毒性表皮壞死溶解癥(TEN)以及伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀的藥物反應(yīng)(DRESS)，必須停止用藥，并且在這些反應(yīng)緩解后不應(yīng)該重新開(kāi)始用藥。

不良反應(yīng)

1.此前未經(jīng)治療且不適合接受移植的多發(fā)性骨髓瘤患者的安全性數(shù)據(jù)總結(jié)(MM-020) 在一項(xiàng)包含1623名患者的大型隨機(jī)、多中心、3組、開(kāi)放性I1I期研究(MM-020)中，其中兩組的患者接受至少一次來(lái)那度胺加低劑量地塞米松(Rd)給藥，兩組的給藥持續(xù)時(shí)間不同(一組持續(xù)給藥直至疾病進(jìn)展[Rd持續(xù)組;N=532]，另一組給藥18個(gè)周期(每28天為一周期)[72周，Rd18組;N=540]);第三組給予美法侖、潑尼松和沙利度胺(72周，MPT組;N=541) 最長(zhǎng)12個(gè)周期(每42天為一-周期)。Rd持續(xù)組的中位治療持續(xù)時(shí)間為80.2周(范圍0.7~246.7周)或18.4個(gè)月(0.16~56.7個(gè)月)?？傮w而言，Rd持續(xù)和Rd18組兩者報(bào)告的最常見(jiàn)不良反應(yīng)相似，包括腹瀉、貧血、便秘、外周水腫、中性粒細(xì)胞減少、疲乏、背痛、惡心、乏力和失眠。最常報(bào)告的3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、肺炎、乏力、背痛、低鉀血癥、皮疹、白內(nèi)障、淋巴細(xì)胞減少、呼吸困難、深靜脈血栓、高血糖和白細(xì)胞減少。與MPT組的感染發(fā)生率(56％)相比，Rd持續(xù)組的感染發(fā)生率最高(75％)。Rd持續(xù)組中3級(jí)、4級(jí)和嚴(yán)重不良反應(yīng)的感染發(fā)生率高于MPT或Rd18組。 Rd持續(xù)組中，感染(28.8％)是導(dǎo)致來(lái)那度胺暫停給藥的最常見(jiàn)不良反應(yīng);總體_上，至首次來(lái)那度胺暫停給藥的中位時(shí)間為7周。Rd持續(xù)組中，血液學(xué)事件(10.7％)是導(dǎo)致來(lái)那度胺劑量下調(diào)的最常見(jiàn)不良反應(yīng);總體而言，至首次來(lái)那度胺劑量下調(diào)的中位時(shí)間為16周。在Rd持續(xù)組，感染(3.4％)是導(dǎo)致來(lái)那度胺停藥的最常見(jiàn)不良事件。 除白內(nèi)障以外，兩個(gè)Rd組中的不良反應(yīng)發(fā)生頻率一般均在治療期的前6個(gè)月最高，然后隨時(shí)間延長(zhǎng)而降低，或在整個(gè)治療過(guò)程中保持穩(wěn)定。而白內(nèi)障的發(fā)生頻率則隨時(shí)間延長(zhǎng)而增加，Rd持續(xù)組在前6個(gè)月中為0.7％，而到治療第二年時(shí)高達(dá)9.6％。 表4中總結(jié)了Rd持續(xù)組、Rd18組和MPT組報(bào)告的不良反應(yīng)。 表4:Rd持續(xù)組或Rd18組中發(fā)生率≥5.0％的所有不良反應(yīng)和≥1.0％的3級(jí)/4級(jí)不良反應(yīng)*: *概括性不良反應(yīng): 腹痛:腹痛、上腹痛、下腹痛、胃腸道疼痛 肺炎:肺炎、大葉性肺炎、肺炎球菌肺炎、支氣管肺炎、伊氏肺孢子菌肺炎、軍團(tuán)菌肺炎、葡萄球菌肺炎、克雷伯菌肺炎、非典型性肺炎、細(xì)菌性肺炎、埃希氏菌肺炎、鏈球菌肺炎、病毒性肺炎 敗血癥:敗血癥、感染性休克、尿膿毒病、埃希氏菌敗血癥、中性粒細(xì)胞減少性敗血癥、肺炎球菌敗血癥、葡萄球菌敗血癥、細(xì)菌性敗血癥、腦膜炎球菌敗血癥、腸球菌敗血癥、克雷伯氏菌敗血癥、假單胞菌敗血癥 皮疹:皮疹、瘙癢性皮疹、紅斑性皮疹、斑丘疹、泛發(fā)皮疹、丘疹、表皮脫落性皮疹、濾皰性皮疹、斑疹、藥物性皮疹伴嗜酸性細(xì)胞增多和全身性癥狀、多形性紅斑、膿皰性疹 深靜脈血栓:深靜脈血栓、四肢靜脈血栓、靜脈血栓 2.復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的安全性數(shù)據(jù)總結(jié)(MM-009和MM-010)在2項(xiàng)關(guān)鍵性、安慰劑對(duì)照的II期臨床研究(MM-009和MM-010)中，來(lái)那度胺的劑量為:每28天周期中的第1~21天每日口服來(lái)那度胺25mg。地塞米松劑量為:在前4個(gè)每28天的周期中，每個(gè)周期的第1~4天、第9~12天、第17~20天每日一次口服地塞米松40mg;之后的每28天周期中，則僅在每個(gè)周期的第1~4天每日一次口服地塞米松40mg。 所評(píng)估的數(shù)據(jù)來(lái)自于兩個(gè)研究中至少接受過(guò)一次來(lái)那度胺/地塞米松(353例)或安慰劑/地塞米松(350例)給藥的703例患者。來(lái)那度胺/地塞米松組的研究治療中位暴露持續(xù)時(shí)間(44.0周)顯著長(zhǎng)于安慰劑/地塞米松組(23,1周)，造成這一差異的原因是來(lái)那度胺/地塞米松組中因疾病進(jìn)展而終止研究治療的發(fā)生率(39.7％)低于安慰劑/地塞米松組(70.4％)。 來(lái)那度胺/地塞米松組有325名(92％)患者出現(xiàn)了至少一起不良反應(yīng)，安慰劑/地塞米松組為288名(82％)。 最嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括: ●靜脈血栓(深靜脈血栓、肺栓塞)(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]);●4級(jí)中性粒細(xì)胞減少(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為:疲乏(43.9％)，中性粒細(xì)胞減少(42.2％)，便秘(40.5％)，腹瀉(38.5％)，肌肉痙攣(33.4％)，貧血(31.4％)，血小板減少(21.5％)，和皮疹(21.2％) 在來(lái)那度胺/地塞米松治療組，有269例(76％)患者發(fā)生了至少一次暫停用藥，其中有些曾有過(guò)劑量下調(diào)。與之相比，在安慰劑/地塞米松治療組，發(fā)生這類情況的患者為199例(57％)。在這些有過(guò)一次暫停用藥(包括有過(guò)劑量下調(diào))的患者中，來(lái)那度胺/地塞米松治療組有50％的患者至少有過(guò)一次額外的暫停用藥，其中有些曾有過(guò)劑量下調(diào)。與之相比，安慰劑/地塞米松治療組中有21％的患者發(fā)生過(guò)這類情況。與安慰劑/地塞米松治療組相比，大多數(shù)不良事件以及3/4級(jí)不良事件在來(lái)那度胺/地塞米松組中都發(fā)生得更為頻繁。 表5、6和7總結(jié)了來(lái)那度胺/地塞米松和安慰劑/地塞米松組中報(bào)告的不良反應(yīng)。 表5:發(fā)生率≥5％并且來(lái)那度胺/地塞米松組和安慰劑/地塞米松組之間的發(fā)生率差異≥2％的不良反應(yīng) 患者的中位藥物服用持續(xù)時(shí)間在來(lái)那度胺/地塞米松治療組為44周，而在安慰劑/地塞米松組則為23周，在比較來(lái)那度胺/地塞米松治療組與安慰劑/地塞米松治療組之間的不良事件發(fā)生率時(shí)應(yīng)對(duì)這一點(diǎn)加以考慮。 3.復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤中國(guó)患者的安全性數(shù)據(jù)總結(jié)(MM-021) 在中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤患者中進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、單組、開(kāi)放性II期臨床研究(MM-021)，來(lái)那度胺的劑量為:每28天周期中的第1~21天每日口服來(lái)那度胺25mg，聯(lián)合低劑量地塞米松:每28天周期中的第1天、第8天、第15天和第22天給藥。 表8、9和10數(shù)據(jù)源自于MM-021的臨床研究報(bào)告。 在本試驗(yàn)中，199例患者接受至少一劑研究藥物。69(34.7％)例患者由于不良事件導(dǎo)致來(lái)那度胺給藥中斷，這69例患者中有29(14.6％)例在中斷給藥后進(jìn)行了劑量下調(diào)。 最常見(jiàn)3/4級(jí)不良事件是:●貧血 ●中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少 最常見(jiàn)不良事件為貧血(121/199受試者，60.8％)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(82/199受試者，41.2％)、中性粒細(xì)胞減少(71/199受試者，35.7％)和白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(66/199受試者，33.2％)。 最常見(jiàn)的3級(jí)/4級(jí)不良事件為貧血(52/199，26.1％)和中性粒細(xì)胞減少(50/199,25.1％)，其次是血小板減少(29/199，14.6％)、肺炎(26/199，13.1％)、白細(xì)胞減少(19/199,9.5％)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(17/199,8.5％)。 4.靜脈血栓栓塞* 深靜脈血栓和肺栓塞(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]) 來(lái)那度胺治療的患者發(fā)生靜脈血栓栓塞事件(VTE[DVT和PE])和動(dòng)脈血栓栓塞事件(ATE,心肌梗死和卒中)增加。 在曾接受過(guò)至少一種療法的患者的兩項(xiàng)研究(MM-009和MM-010)中，來(lái)那度胺/地塞米松組深靜脈血栓(DVT)報(bào)告為嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)(7.4％)或重度藥物不良反應(yīng)(8.2％)的比例高于安慰劑/地塞米松組(分別為3.1％和3.4％)。兩組之間由于深靜脈血栓而停藥的比例相近。 在MM-020研究中，Rd持續(xù)、Rd18和MPT組的DVT不良反應(yīng)(所有級(jí)別)比例分別為10.3％、7.2％、4.1％，DVT嚴(yán)重不良反應(yīng)比例分別為3.6％、2.0％、1.7％，3級(jí)/4級(jí)DVT不良反應(yīng)比例分別為5.6％、3.7％、2.8％。Rd持續(xù)與Rd18組由于DVT不良反應(yīng)停藥和劑量下調(diào)的比例相近(均<1％)。Rd持續(xù)和Rd18組由于DVT不良反應(yīng)而暫停來(lái)那度胺治療的比例相近，分別為2.3％和1.5％。 MM-009和MM-010研究中，對(duì)于曾接受過(guò)至少-種療法的受試者，來(lái)那度胺/地塞米松組中，肺栓塞報(bào)告為嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)(3.7％)或3/4級(jí)不良反應(yīng)(4.0％)，該不良反應(yīng)的比例高于安慰劑/地塞米松組(0.9％)(嚴(yán)重不良反應(yīng).或3/4級(jí)不良反應(yīng))。兩組之間由于肺栓塞而停藥的比例相近。 在MM-020研究中，Rd持續(xù)、Rd18和MPT組的PE不良反應(yīng)(所有級(jí)別，分別為:3.9％、3.3％和4.3％)、PE嚴(yán)重不良反應(yīng)(分別為3.8％、2.8％和3.7％)以及PE3級(jí)/4級(jí)不良反應(yīng)(分別為3.8％、3.0％和3.7％)的比例相近。 來(lái)那度胺/地塞米松組中，報(bào)告為嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)(1.7％)或重度藥物不良反應(yīng)(1.7％)的心肌梗死比例高于安慰劑/地塞米松組(分別為0.6％和0.6％)。來(lái)那度胺/地塞米松組中因心肌梗死(包括急性)而停藥的比例為0.8％，而安慰劑/地塞米松組為0。在MM-020研究中，Rd持續(xù)、Rd18和MPT組的心肌梗死(包括急性)不良反應(yīng)(所有級(jí)別)的比例分別為2.4％、0.6％、1.1％，心肌梗死(包括急性)嚴(yán)重不良反應(yīng)的比例分別為2.3％、0.6％、1.1％，心肌梗死(包括急性)重度不良反應(yīng)的比例分別為1.9％、0.6％、0.9％。 來(lái)那度胺/地塞米松組中，作為嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)或重度不良反應(yīng)報(bào)告的卒中(CVA)比例分別為2.3％和2.0％，而安慰劑/地塞米松組的相應(yīng)比例分別為0.9％和0.9％。來(lái)那度胺/地塞米松組中因卒中(CVA)導(dǎo)致停藥的比例為1.4％，而安慰劑/地塞米松組為0.3％。在MM-020研究中，Rd持續(xù)、Rd18和MPT組的CVA不良反應(yīng)(所有級(jí)別)的比例分別為0.8％、0.6％、0.6％，CVA嚴(yán)重不良反應(yīng)的比例分別為0.8％、0.6％、0.6％，重度不良反應(yīng)CVA的比例分別為0.6％、0.6％、0.2％。 [*注:根據(jù)在中國(guó)骨髓瘤患者中進(jìn)行的MM-021的臨床研究報(bào)告，199例患者中，觀察到1例深靜脈血栓(DVT)。所有受試者依據(jù)方案均進(jìn)行了血栓預(yù)防治療。應(yīng)在對(duì)個(gè)體患者潛在的危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估后再謹(jǐn)慎作出是否應(yīng)采取預(yù)防措施的決定。] 5.其它不良反應(yīng) 在MM-009和MM-010研究中，還報(bào)告了_上文未列出但發(fā)生率≥1％且發(fā)生率比安慰組高出至少兩倍的藥物不良反應(yīng)，包括: 血液和淋巴系統(tǒng)疾病:全血細(xì)胞減少、自身免疫性溶血性貧血 心臟疾病:心動(dòng)過(guò)緩、心肌梗塞、心絞痛 內(nèi)分泌疾病:多毛癥 眼科疾病:失明、高眼壓 胃腸道疾病:胃腸道出血、舌痛 全身性疾病和給藥部位反應(yīng):不適 檢查:肝功能檢查異常、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高 神經(jīng)系統(tǒng)疾病:腦缺血 精神疾病:情緒波動(dòng)、幻覺(jué)、性欲缺乏 生殖系統(tǒng)和乳腺疾病:勃起功能障礙 呼吸系統(tǒng)、胸廓和縱膈疾病:咳嗽、聲音嘶啞 皮膚和皮下組織疾病:皮疹、皮膚色素過(guò)度沉著 6.上市后經(jīng)驗(yàn) 來(lái)那度胺全球上市后報(bào)告了以下藥物不良反應(yīng)。由于這些報(bào)告來(lái)自于一個(gè)未知人群規(guī)模的自發(fā)報(bào)告，所以較難可靠地評(píng)估其發(fā)生率或確立與藥物暴露之間的因果關(guān)系。(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]) 皮膚和皮下組織疾病:Stevens-Johnson綜合征，中毒性表皮壞死溶解癥，伴有嗜酸粒細(xì)胞增多和全身癥狀的藥物反應(yīng)(DRESS) 免疫系統(tǒng)疾病:血管性水腫，急性移植物抗宿主病(在異體造血干細(xì)胞移植之后)，實(shí)體器官移植排斥反應(yīng) 良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤(包括囊狀和息肉狀):腫瘤溶解綜合征、燃瘤反應(yīng) 呼吸、胸廓和縱隔疾病:肺炎 肝膽疾病:肝功能衰竭(包括死亡事件)、中毒性肝炎、細(xì)胞溶解性肝炎、膽汁淤積型肝炎、細(xì)胞溶解/膽汁溶解混合型肝炎、肝臟實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果一過(guò)性異常。 感染和傳染:病毒再活化(例如乙型肝炎病毒和帶狀皰疹)內(nèi)分泌疾病:甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)

禁忌

●孕婦。 ●未達(dá)到所有避孕要求的可能懷孕的女性。(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[孕婦及哺乳期婦女用藥]) ●對(duì)本品活性成分或其中任何輔料過(guò)敏者。

注意事項(xiàng)

妊娠警告 來(lái)那度胺是沙利度胺的化學(xué)類似物，結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似。沙利度胺是一種己知的對(duì)人類有致畸作用的活性物質(zhì)，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的威脅生命的出生缺陷。在猴中來(lái)那度胺所誘發(fā)的畸形與沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期間服用來(lái)那度胺，可能會(huì)發(fā)生致畸作用。 為最大程度地降低與服用本品相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，特別是胎兒暴露，必須在預(yù)防妊娠的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃(RMP)的指導(dǎo)下方能對(duì)本品開(kāi)具處方。 該風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃(RMP)有以下強(qiáng)制要求:●針對(duì)處方醫(yī)生與患者的培訓(xùn)信息●有控制的藥物發(fā)放系統(tǒng) 正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司對(duì)RMP有效性的隨訪評(píng)估該風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃將服用本品的患者分為不同風(fēng)險(xiǎn)人群: -有懷孕可能的女性(WCBP) -無(wú)懷孕可能的女性 -男性 為最大程度地減少本品治療時(shí)發(fā)生懷孕的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)類型的人群有不同的要求。 要求所有的患者都必須履行正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃(RMP)以預(yù)防懷孕的發(fā)生，除非有可靠的證據(jù)證明患者沒(méi)有懷孕的可能。 無(wú)懷孕可能的女性判定標(biāo)準(zhǔn) 下述女性被認(rèn)為是沒(méi)有懷孕可能且不需要進(jìn)行妊娠檢測(cè)或接受避孕的咨詢?！褚呀邮茏訉m切除術(shù)或雙側(cè)卵巢切除術(shù)的女性。 ●女性已自然絕經(jīng)(但癌癥治療后閉經(jīng)者不能排除懷孕可能)至少持續(xù)24個(gè)月(即在此之前連續(xù)24個(gè)月中的任何時(shí)候都未再有過(guò)月經(jīng)。 如果主治醫(yī)生不確定某女性患者是否符合無(wú)懷孕可能的女性的判定標(biāo)準(zhǔn)，則建議咨詢婦科醫(yī)生的意見(jiàn)。 咨詢 有懷孕可能的女性禁用本品，除非符合以下所有條件:●患者須知曉該藥對(duì)胎兒的預(yù)期致畸風(fēng)險(xiǎn)。 ●患者須知曉在開(kāi)始治療前4周直至整個(gè)治療期間、在給藥中斷期間以及治療結(jié)束后至少4周內(nèi)，都需要不間斷的實(shí)施有效的避孕措施。 ●即使有可能懷孕的女性出現(xiàn)閉經(jīng)，也必須遵循有效避孕的所有建議?！窕颊邞?yīng)有能力遵循有效的避孕措施。 ●患者已被告知并知曉妊娠的可能后果，且如發(fā)現(xiàn)有妊娠風(fēng)險(xiǎn)需立即咨詢醫(yī)師。●患者須知曉在因妊娠檢測(cè)結(jié)果陰性而獲得來(lái)那度胺后，需立即開(kāi)始治療。 ●患者須知曉每4周一次的妊娠檢測(cè)的必要性，并按時(shí)接受檢測(cè)，已確認(rèn)接受過(guò)輸卵管結(jié)扎者除外。 ●患者聲明其己知曉使用來(lái)那度胺可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)和必須注意的事項(xiàng)。 對(duì)于服用本品的男性患者，藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示:來(lái)那度胺在于精液中，含量極低。為了慎重起見(jiàn)，所有服用來(lái)那度胺的男性患者都必須符合以下條件: ●知曉如果與妊娠女性或有可能懷孕的女性發(fā)生性行為，對(duì)胎兒可能有致畸風(fēng)險(xiǎn)。 ●知曉如果與妊娠女性或有可能懷孕的女性發(fā)生性行為時(shí)需要使用安全套，即使已經(jīng)輸精管結(jié)扎。 ●知曉如果捐獻(xiàn)精子或精液可能導(dǎo)致的胎L畸形風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)有可能懷孕的女性，處方醫(yī)生必須確保: ●患者遵循正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃中預(yù)防懷孕的要求，包括確認(rèn)患者對(duì)這些要求已有充分的理解。 ●患者聲明同意前述的所有條件。 避孕 在開(kāi)始治療前4周、整個(gè)治療期間以及治療結(jié)束后4周內(nèi)(即使有暫停用藥)，有可能懷孕的女性患者都必須使用兩種可靠的避孕方法，包括一種高效的避孕方法與另一種額外的有效避孕方法，除非該患者承諾實(shí)行絕對(duì)且持續(xù)的禁欲并且要對(duì)此進(jìn)行每月一次的確認(rèn)。如果未實(shí)施有效的避孕措施，則患者必須向經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的相關(guān)醫(yī)療專業(yè)人員進(jìn)行有關(guān)避孕措施的咨詢，以便開(kāi)始有效的避孕。 以下是適當(dāng)?shù)谋茉蟹椒ㄊ纠?高效避孕方法 ●宮內(nèi)節(jié)育器(IUD) ●激素(激素埋置劑，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(IUS)，長(zhǎng)效醋酸甲羥孕酮，排卵抑制黃體素僅片劑，如脫氧孕烯) ●輸卵管結(jié)扎; ●配偶輸精管結(jié)扎 有效避孕方法●男用安全套●女用避孕隔膜●宮頸帽 采用激素方法避孕，應(yīng)在本品治療前4周開(kāi)始使用。 由于使用來(lái)那度胺和地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)有所升高，因此不建議合用口服復(fù)方避孕藥(見(jiàn)[藥物相互作用])。如果患者目前正在合用口服復(fù)方避孕藥，應(yīng)改用以上任何一種有效的避孕方法。靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)在停止服用口服復(fù)方避孕藥后的4~6周內(nèi)仍持續(xù)存在。如與地塞米松合用，類固醇避孕藥的療效可能會(huì)降低(見(jiàn)[藥物相互作用])。 埋植劑和左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)在植入時(shí)可增高感染和陰道不規(guī)則出血的風(fēng)險(xiǎn)。特別是對(duì)有中性粒細(xì)胞減少的患者應(yīng)考慮預(yù)防性使用抗生素。 一般不建議使用含銅宮內(nèi)節(jié)育器，因?yàn)樵谥萌牍?jié)育器時(shí)有發(fā)生感染及造成月經(jīng)失血的潛在風(fēng)險(xiǎn)，這可能會(huì)加重有中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的患者的病情。 妊娠檢測(cè) 根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)療實(shí)際，必須在醫(yī)生監(jiān)督下對(duì)有可能懷孕的女性進(jìn)行妊娠檢測(cè)，要求檢測(cè)的靈敏度至少為25mlU/mL。對(duì)實(shí)行絕對(duì)且持續(xù)禁欲的可能懷孕的女性，這一要求仍然適用。妊娠檢測(cè)、開(kāi)具處方和分發(fā)藥品最好都能在同一天進(jìn)行。應(yīng)在開(kāi)出處方后的7天以內(nèi)向有可能懷孕的女性患者發(fā)放本品。 開(kāi)始治療之前 應(yīng)進(jìn)行兩次有醫(yī)學(xué)監(jiān)督的妊娠檢測(cè);在患者己實(shí)行有效避孕至少4周后，第一次檢測(cè)須在開(kāi)始治療前10~14天進(jìn)行;第二次檢測(cè)須在開(kāi)始治療前的24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行。這些檢測(cè)是為了確?；颊咴陂_(kāi)始本品治療時(shí)沒(méi)有懷孕。 隨訪和治療結(jié)束時(shí) 應(yīng)每4周(包括治療結(jié)束后4周)重復(fù)進(jìn)行一-次有醫(yī)學(xué)監(jiān)督的妊娠檢測(cè)，除非是已確認(rèn)患者進(jìn)行了輸卵管結(jié)扎。這些妊娠檢測(cè)皆應(yīng)在患者來(lái)醫(yī)院領(lǐng)取處方的訪視前24小時(shí)之內(nèi)完成。 男性 在健康受試者中，在用藥期間來(lái)那度胺在精液中的含量極低;且在停藥3天后從精液中已檢測(cè)不出本品。為慎重起見(jiàn)，并考慮到特殊人群(如腎功能受損者)的藥物消除時(shí)間會(huì)有所延長(zhǎng)，所有服用來(lái)那度胺的男性患者，如果其配偶已經(jīng)懷孕或有懷孕可能但未采取高度有效的避孕措施，則其在整個(gè)治療期間、暫停用藥期間以及停止治療的4周之內(nèi)都應(yīng)使用安全套避孕，即使男性患者已經(jīng)輸精管結(jié)扎。男性患者服用本品期間不應(yīng)捐獻(xiàn)精液。 教育材料 為了幫助患者避免胎兒的來(lái)那度胺暴露，上市許可證持有者將向醫(yī)療專業(yè)人員提供教育材料，目的是強(qiáng)調(diào)來(lái)那度胺有預(yù)期致畸性的警告，在治療開(kāi)始之前提供避孕建議，并為是否需要進(jìn)行妊娠檢測(cè)提供指南。處方醫(yī)生應(yīng)將所有患者須知的關(guān)于來(lái)那度胺預(yù)期致畸風(fēng)險(xiǎn)以及嚴(yán)格避孕措施(見(jiàn)“避孕”)的信息提供給有懷孕可能的女性患者以及男性患者。 其它特殊警告和用藥注意事項(xiàng) 心肌梗死 接受來(lái)那度胺的患者中曾有心肌梗死的報(bào)告，特別是那些己知存在風(fēng)險(xiǎn)因素的患者和在合并使用地塞米松的前12個(gè)月內(nèi)的患者。對(duì)存在己知風(fēng)險(xiǎn)因素(包括曾發(fā)生血栓)的患者應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，并采取措施最大程度地降低所有可控性風(fēng)險(xiǎn)因素(如抽煙、高血壓和高脂血癥)。 靜脈和動(dòng)脈血栓栓塞 來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤患者，會(huì)增加靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)(尤其是深靜脈血栓和肺栓塞風(fēng)險(xiǎn))。而來(lái)那度胺聯(lián)合美法侖和潑尼松治療的靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)較低。 來(lái)那度胺單藥治療多發(fā)性骨髓瘤患者，會(huì)有發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)(尤其是深靜脈血栓和肺栓塞風(fēng)險(xiǎn))，但風(fēng)險(xiǎn)低于來(lái)那度胺合并用藥的多發(fā)性骨髓瘤患者(見(jiàn)[藥物相互作用]和[不良反應(yīng)])。 來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤患者，會(huì)增加動(dòng)脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)(尤其是心肌梗死和腦血管事件)，而來(lái)那度胺聯(lián)合美法侖和潑尼松時(shí)發(fā)生動(dòng)脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)較低。來(lái)那度胺單藥治療比來(lái)那度胺聯(lián)合其他藥物治療多發(fā)性骨髓瘤的動(dòng)脈血栓風(fēng)險(xiǎn)更低。 因此，對(duì)已知具有血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)因素的患者(包括既往出現(xiàn)血栓的患者)應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。應(yīng)采取措施將所有可干預(yù)的風(fēng)險(xiǎn)因素(如吸煙、高血壓和高脂血癥)降至最低。合并使用促紅細(xì)胞生成素或曾有血栓病史的患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)可能更高。因此，接受來(lái)那度胺和地塞米松的多發(fā)性骨髓瘤患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用促紅細(xì)胞生成素或可能會(huì)使血栓風(fēng)險(xiǎn)升高的其他藥物(如激素替代治療)。血紅蛋白濃度高于12g/d時(shí)應(yīng)停用促紅細(xì)胞生成素。 建議患者和醫(yī)生觀察血栓的癥狀和體征。應(yīng)告知患者如果出現(xiàn)癥狀(如氣短、胸痛、手臂或大腿腫脹)應(yīng)尋求醫(yī)療救治。建議使用預(yù)防性的抗凝血藥物,特別是對(duì)于存在其他血栓風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。請(qǐng)?jiān)谥?jǐn)慎評(píng)價(jià)個(gè)體患者的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素后再?zèng)Q定是否采取抗凝血的預(yù)防措施。 如果患者發(fā)生了任何血栓事件，必須停止治療并開(kāi)始標(biāo)準(zhǔn)的抗凝治療。-旦患者經(jīng)抗凝治療后病情得以穩(wěn)定并且血栓事件的并發(fā)癥已得到控制，可按原來(lái)的劑量(根據(jù)獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估)重新開(kāi)始來(lái)那度胺治療。在來(lái)那度胺治療期間，患者應(yīng)持續(xù)進(jìn)行抗凝治療。 中性粒細(xì)胞減少和血小板減少 來(lái)那度胺主要的劑量限制性毒性包括中性粒細(xì)胞減少和血小板減少?；€時(shí)以及來(lái)那度胺治療的前8周內(nèi)應(yīng)每周檢查--次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括白細(xì)胞及其分類計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白和血細(xì)胞比容，之后則每月監(jiān)測(cè)一次(見(jiàn)[用法用量])。 如果發(fā)生中性粒細(xì)胞減少，醫(yī)生應(yīng)考慮使用生長(zhǎng)因子對(duì)患者進(jìn)行治療。建議患者如有發(fā)熱應(yīng)立即報(bào)告。 建議患者和醫(yī)生密切觀察出血的體征和癥狀，包括瘀斑和鼻出血，尤其是伴隨使用可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物。(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。 本品與其他骨髓抑制性藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 ●此前未經(jīng)治療且不適合接受移植的多發(fā)性骨髓瘤患者:來(lái)那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松治療不適移植的患者 來(lái)那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松組觀察到4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率更低(Rd和Rd18組為8.5％，而美法侖/潑尼松/沙利度胺組為15％)。4級(jí)中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱的發(fā)生率與對(duì)照組一-致(Rd和Rd18組為0.6％，而美法侖/潑尼松/沙利度胺組為0.7％)。 Rd和Rd18組中的3級(jí)或4級(jí)血小板減少事件的發(fā)生率低于對(duì)照組(分別為8.1％VS11.1％)。 ●曾接受過(guò)至少一種療法的多發(fā)性骨髓瘤患者 來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤時(shí)，可導(dǎo)致4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率升高(來(lái)那度胺/地塞米松治療組為5.1％，而安慰劑/地塞米松組為0.6％)。4級(jí)中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱的情況偶見(jiàn)(來(lái)那度胺/地塞米松治療組為0.6％，而安慰劑/地塞米松組為0.0％)。 來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤時(shí)，可導(dǎo)致3級(jí)和4級(jí)血小板減少的發(fā)生率升高(來(lái)那度胺/地塞米松治療組為9.9％和1.4％，而安慰劑/地塞米松組為2.3％和0.0％，見(jiàn)[不良反應(yīng)])。 甲狀腺功能紊亂 服用來(lái)那度胺患者中已有甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)的病例報(bào)告。建議服用本品治療前，對(duì)影響甲狀腺功能的合并癥進(jìn)行有效控制。推薦在基線時(shí)和治療中對(duì)甲狀腺功能進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)。 周圍神經(jīng)病變 來(lái)那度胺的結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似，己知后者會(huì)誘導(dǎo)嚴(yán)重的周圍神經(jīng)病變。經(jīng)觀察長(zhǎng)期使用來(lái)那度胺治療此前未經(jīng)治療且不適合接受移植的多發(fā)性骨髓瘤患者，未見(jiàn)周圍神經(jīng)病變加重。 燃瘤反應(yīng)和腫瘤溶解綜合征 由于來(lái)那度胺具有抗腫瘤活性，可能會(huì)發(fā)生腫瘤溶解綜合征(TLS)這一并發(fā)癥。TLS和燃瘤反應(yīng)(TFR)在慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)患者中較為常見(jiàn)，而在接受來(lái)那度胺治療的淋巴瘤患者中少見(jiàn)。在來(lái)那度胺治療期間曾有致命性TLS事件報(bào)告。在治療前具有高腫瘤負(fù)荷的患者有發(fā)生TLS和TFR的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)這些患者進(jìn)行來(lái)那度胺治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，應(yīng)對(duì)這些患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，尤其應(yīng)注意第一個(gè)周期或劑量上調(diào)過(guò)程，并采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。接受來(lái)那度胺治療的多發(fā)性骨髓瘤患者罕見(jiàn)TLS的報(bào)告，而來(lái)那度胺治療的MDS患者中則無(wú)相關(guān)報(bào)告。 嚴(yán)重皮膚反應(yīng)(包括過(guò)敏反應(yīng)) 曾有過(guò)發(fā)生血管性水腫和嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括Stevens-Johnson綜合征(SJS)、中毒性表皮壞死溶解癥(TEN)以及伴有嗜酸粒細(xì)胞增多和全身癥狀的藥物反應(yīng)(DRESS)的報(bào)道。DRESS可能會(huì)出現(xiàn)皮膚反應(yīng)(例如皮疹或表皮剝脫性皮炎)、嗜酸性粒細(xì)胞增多、發(fā)熱和/或淋巴結(jié)病的全身并發(fā)癥，例如肝炎、腎炎、肺炎、心肌炎和/或心包炎。這些事件可以產(chǎn)生致命后果。既往使用沙利度胺時(shí)曾發(fā)生過(guò)4級(jí)皮疹的患者應(yīng)避免使用本品。如發(fā)生2~3級(jí)皮疹，應(yīng)考慮暫?；蛲Ｖ褂盟?。如發(fā)生血管性水腫、4級(jí)皮疹、剝脫性或大皰性皮疹或可疑的Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死溶解癥和DRESS,必須停止用藥，并且在這些反應(yīng)緩解后不得重新開(kāi)始用藥。 乳糖耐受不良; 來(lái)那度胺膠囊中含有乳糖?；加泻币?jiàn)的遺傳性半乳糖不耐癥、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不應(yīng)使用本品。 未使用的膠囊 應(yīng)告戒患者切勿將本品給予他人，并且在治療結(jié)束時(shí)應(yīng)將未使用的膠囊返還給藥劑師。 第二原發(fā)腫瘤 在對(duì)既往接受過(guò)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，與對(duì)照組(1.38/100患者-年)相比，來(lái)那度胺/地塞米松組(3.98/100患者-年)第二原發(fā)腫瘤(SPM)的發(fā)生率有所升高。非侵襲性第二原發(fā)腫瘤包括基底細(xì)胞或鱗狀細(xì)胞皮膚癌。大部分侵襲性第二原發(fā)腫瘤為惡性實(shí)體腫瘤。 在不適于移植的初診多發(fā)性骨髓瘤臨床試驗(yàn)中，來(lái)那度胺聯(lián)合美法侖和潑尼松治療至疾病進(jìn)展組的血液學(xué)SPM{急性髓系白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)病例}發(fā)生率(1.75/100患者-年)是美法侖聯(lián)合潑尼松治療組(0.36/100患者年)的4.9倍。 來(lái)那度胺(9個(gè)周期)聯(lián)合美法侖、潑尼松治療組的實(shí)體瘤SPM發(fā)生率(1.57/100患者-年)是美法侖聯(lián)合潑尼松治療組(0.74/100患者-年)的2.12倍。 在來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松治療直至疾病進(jìn)展或治療至18個(gè)月的患者中，血液學(xué)SPM的發(fā)生率(0.16/100患者-年)并未高于沙利度胺聯(lián)合美法侖和潑尼松治療組(0.79/100患者-年)。 來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松治療直至疾病進(jìn)展或治療至18個(gè)月的患者中，實(shí)體瘤SPM的發(fā)生率(1.58/100患者-年)是沙利度胺聯(lián)合美法侖和潑尼松治療組(1.19/100患者-年)的1.3倍。 和來(lái)那度胺相關(guān)的第二原發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增高也與干細(xì)胞移植后治療初診多發(fā)性骨髓瘤有關(guān)。盡管該風(fēng)險(xiǎn)尚未完全明確，但在該條件下考慮使用本品時(shí)應(yīng)注意這個(gè)問(wèn)題。 血液學(xué)惡性腫瘤，主要是AML、MDS和B細(xì)胞惡性腫瘤(包括霍奇金淋巴瘤)的發(fā)生率在來(lái)那度胺組為1.31/100患者年，安慰劑組為0.58/100患者年[自體干細(xì)胞移植(ASCT)后接受來(lái)那度胺治療的患者中為1.02/100患者-年，ASCT后未接受來(lái)那度胺治療的患者中為0.60/100患者年]。來(lái)那度胺組實(shí)體瘤SPM的發(fā)生率為1.36/100患者-年，安慰劑組為1.05/100患者-年(ASCT后接受來(lái)那度胺治療的患者中為1.26/100患者-年，ASCT后未接受來(lái)那度胺治療的患者中為0.60/100患者-年)。 在來(lái)那度胺合并美法侖使用前或在大劑量美法侖和ASCT后立即開(kāi)始使用來(lái)那度胺之前，必須考慮發(fā)生血液學(xué)SPM的風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)生在治療前和治療過(guò)程中應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)癌癥篩查方法仔細(xì)評(píng)估患者SPM的發(fā)生，如有提示，需要進(jìn)行治療。 肝毒性 來(lái)那度胺聯(lián)合其他藥物治療的患者中報(bào)告了肝功能衰竭，包括死亡病例:已報(bào)告了急性肝功能衰竭、中毒性肝炎、細(xì)胞溶解型肝炎、膽汁郁積型肝炎和細(xì)胞溶解/膽汁郁積混合型肝炎。目前尚不知曉藥物誘導(dǎo)的重度肝毒性的機(jī)制，但在一些病例中，既存的病毒性肝臟疾病升高了基線肝酶，且使用抗生素治療也可能是危險(xiǎn)因素。 常見(jiàn)異常肝功能檢測(cè)值的報(bào)告，總體為無(wú)癥狀性并在暫停給藥后可逆。一旦參數(shù)恢復(fù)至基線值，則可考慮按較低的劑量治療。 來(lái)那度胺通過(guò)腎臟排泄。對(duì)腎功能不全患者進(jìn)行劑量調(diào)整尤為重要，以避免血藥水平升高可能造成的較高血液學(xué)不良反應(yīng)或肝毒性。建議進(jìn)行肝功能監(jiān)測(cè)，尤其是在曾患有病毒性肝臟感染或并發(fā)病毒性肝臟感染時(shí)，或者來(lái)那度胺與已知可導(dǎo)致肝功能異常的藥物合用時(shí)。 感染伴或不伴中性粒細(xì)胞減少 多發(fā)性骨髓瘤患者更容易發(fā)生包括肺炎在內(nèi)的感染。對(duì)于此前未經(jīng)治療且不;適合接受移植的多發(fā)性骨髓瘤患者，來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松治療與MPT治療相比，前者感染發(fā)生率更高，對(duì)于既往經(jīng)過(guò)ASCT治療的初診多發(fā)性骨髓瘤患者，來(lái)那度胺維持治療與安慰劑相比，同樣是前者的感染發(fā)生率更高。發(fā)生3級(jí)感染伴中性粒細(xì)胞減少的患者不到三分之一。建議所有患者在首次出現(xiàn)感染癥狀(如咳嗽、發(fā)熱等)時(shí)立即就醫(yī)，及早治療以減輕嚴(yán)重程度。 接受來(lái)那度胺治療的患者中已有病毒再活化的病例報(bào)告，包括帶狀皰疹或乙肝病毒(HBV)再活化的嚴(yán)重病例。 部分病毒再活化病例發(fā)生死亡。 部分帶狀皰疹病例轉(zhuǎn)為播散性帶狀皰疹，帶狀皰疹性腦膜炎或眼部帶狀皰疹，需要暫?；蛴谰猛Ｖ箒?lái)那度胺治療，并予以充分的抗病毒治療。 既往感染乙肝病毒(HBV)并接受來(lái)那度胺治療的患者罕見(jiàn)乙肝病毒再活化的報(bào)告。其中部分病例已進(jìn)展為急性肝衰竭，導(dǎo)致來(lái)那度胺停藥，并予以充分的抗病毒治療。應(yīng)在開(kāi)始來(lái)那度胺治療之前明確乙肝病毒狀態(tài)。對(duì)于HBV感染檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性的患者，建議咨詢有乙肝治療經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)生。對(duì)于有HBV感染病史的患者，包括抗HBc抗體陽(yáng)性但HBsAg陰性者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用來(lái)那度胺。應(yīng)在整個(gè)治療過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)這部分患者的活動(dòng)性HBV感染體征和癥狀。 初診的多發(fā)性骨髓瘤成年患者: 合并使用來(lái)那度胺時(shí)，75歲以上、ISSII期、ECOGPS≤C或CLcr<60mLmin的患者中不耐受(3級(jí)或4級(jí)不良事件、嚴(yán)重不良事件、停藥)的發(fā)生率更高。應(yīng)根據(jù)年齡、ISSIlI期、ECOGPS≤C或CLcr<60mL/min等情況，認(rèn)真評(píng)估患者接受來(lái)那度胺合并治療的耐受性(見(jiàn)[用法用量]和[不良反應(yīng)])。 白內(nèi)障 在來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松治療的患者中，白內(nèi)障的發(fā)生率更高，尤其是長(zhǎng)期用藥時(shí)。推薦定期監(jiān)測(cè)患者視力。 增加慢性淋巴細(xì)胞白血病死亡率 在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)(1:1)臨床試驗(yàn)中，來(lái)那度胺用于一線治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)的患者，與苯丁酸氮芥單藥治療相比，來(lái)那度胺單藥治療與死亡風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)。在一項(xiàng)期中分析中，來(lái)那度胺治療組的210例患者中34人死亡，與苯丁酸氮芥治療組相比，211例患者中18例死亡，總生存期的風(fēng)險(xiǎn)比為1.92[95％可信區(qū)間:1.08~3.41]，與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加92％相一致。此項(xiàng)研究于2013年7月因安全原因而終止。 來(lái)那度胺治療組的心血管嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生更加頻繁，包括心房纖顫，心肌梗塞，心臟衰竭。來(lái)那度胺未被批準(zhǔn)也不推薦用于臨床對(duì)照試驗(yàn)以外的CLL治療。 其它注意 在本品治療期間和停藥后1周內(nèi)，患者不應(yīng)獻(xiàn)血。對(duì)駕駛或操作機(jī)器能力的影響 本品對(duì)駕駛或操作機(jī)器能力有輕到中度的影響。在本品使用者中曾有疲乏、頭暈、嗜睡、眩暈和視力模糊的報(bào)告。因此，建議在駕駛和操作機(jī)器時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 心臟電生理: 一項(xiàng)全面QTc研究在60名健康男性受試者中評(píng)價(jià)了來(lái)那度胺對(duì)QT間期的影響。使用最大推薦劑量的2倍劑量給藥時(shí)，來(lái)那度胺沒(méi)有延長(zhǎng)QTc間期。來(lái)那度胺組和安慰劑組之間的平均差異的雙側(cè)90％CI的最大上限低于10ms。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠(見(jiàn)[禁忌][注意事項(xiàng)]) 來(lái)那度胺的結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似。沙利度胺是一-種己知的有人類致畸作用的活性物質(zhì)，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的威脅生命的出生缺陷。 在猴中來(lái)那度胺所誘發(fā)的畸形與沙利度胺的致畸結(jié)果相似(見(jiàn)[藥理毒理])。因此，預(yù)期來(lái)那度胺可能會(huì)有致畸作用，故妊娠期間禁用本品(見(jiàn)[禁忌])。 有可能懷孕的女性應(yīng)同時(shí)使用兩種有效的避孕措施。如果女性患者在使用來(lái)那度胺期間發(fā)生妊娠，必須立即停止治療，并且要求其向在畸胎學(xué)方面有專長(zhǎng)或經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生尋求評(píng)估和建議。如果男性患者在使用來(lái)那度胺期間其配偶發(fā)生了妊娠，則建議該懷孕女性向在畸胎學(xué)方面有專長(zhǎng)或經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生尋求評(píng)估和建議。 在給健康受試者用藥期間，來(lái)那度胺在人類的精液中含量極低;且停藥3天后，在精液中未能檢出本品(見(jiàn)l藥代動(dòng)力學(xué))。為慎重起見(jiàn)并考慮到特殊人群(如腎功能受損者)的藥物消除時(shí)間會(huì)有所延長(zhǎng)，對(duì)于使用來(lái)那度胺的所有男性患者，如果其配偶已懷孕或有懷孕可能但未采取高度有效的避孕措施，則在整個(gè)治療期間、暫停給藥期間以及停止治療后的4周內(nèi)都應(yīng)使用安全套避孕，即使該男性患者已經(jīng)輸精管結(jié)扎。 哺乳期婦女 尚不確定來(lái)那度胺是否通過(guò)人的乳汁分泌，因此建議哺乳期婦女在接受本品:治療期間停止哺乳。

兒童用藥

尚無(wú)兒童和青少年患者的用藥經(jīng)驗(yàn)。因此，本品不應(yīng)在0~17歲患者中使用。

老年用藥

此前未經(jīng)治療且不適合接受移植的多發(fā)性骨髓瘤 總體上，MM-020研究中接受藥物治療的1613名患者中，94％(1521/1613)為65歲以上，35％(561/1613)為75歲以上。各研究組75歲以.上的患者比例相近(Rd持續(xù):33％;Rd18:34％;MPT:33％)。對(duì)于大部分AE類別(如所有AE，3/4級(jí)AE，嚴(yán)重AE)的發(fā)生率，所有治療組中老年受試者(>75歲)均高于年輕受試者(≤75歲)。所有組中老年受試者的全身性疾病和給藥部位狀況身體系統(tǒng)的3/4級(jí)AE發(fā)生率始終高于年輕受試者(差異至少5％)。所有組中老年受試者的傳染和感染、心臟疾病(包括心力衰竭和充血性心力衰竭)、皮膚和皮下組織疾病以及腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病(包括腎衰竭)SOC的3級(jí)或4級(jí)TEAE的發(fā)生率始終略高于年輕受試者(差異小于5％)。而在其他身體系統(tǒng)(如血液和淋巴系統(tǒng)疾病、感染和傳染、心臟疾病、血管病)的3/4級(jí)AE發(fā)生率方面，上述趨勢(shì)并不明確。所有組中老年受試者的嚴(yán)重AE的發(fā)生率總體上高于年輕受試者。 曾接受過(guò)至少-種療法的多發(fā)性骨髓瘤 在MM-009和MM-O10研究中接受來(lái)那度胺治療的703名多發(fā)性骨髓瘤患者中，45％的患者年齡≥65歲，12％的患者年齡≥75歲。來(lái)那度胺/地塞米松組和安慰劑/地塞米松組之間的≥65歲患者比例無(wú)顯著差異。在接受來(lái)那度胺/地塞米松的353名患者中，46％的患者年齡≥65歲。在這兩項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，其中接受來(lái)那度胺/地塞米松的患者，65歲以上患者比≤65歲患者更有可能發(fā)生深靜脈血栓、肺栓塞、房顫和腎衰，但未見(jiàn)兩者之間的療效差異。由于老年患者更有可能存在腎功能下降，所以在選擇劑量時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎并對(duì)腎功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

藥物相互作用

對(duì)正接受來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者，促紅細(xì)胞生成類藥物或其它藥物(如激素替代治療)可能會(huì)使血栓風(fēng)險(xiǎn)升高，故應(yīng)謹(jǐn)慎使用(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[不良反應(yīng)])。 口服避孕藥 尚未研究來(lái)那度胺與口服避孕藥之間的相互作用。來(lái)那度胺不是酶誘導(dǎo)劑。在一項(xiàng)人體肝細(xì)胞體外研究中，發(fā)現(xiàn)不同濃度的來(lái)那度胺對(duì)CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4/5沒(méi)有誘導(dǎo)作用。因此，預(yù)計(jì)單用來(lái)那度胺不會(huì)發(fā)生藥效降低(包括激素類避孕藥的藥效)的誘導(dǎo)作用。但是，己知地塞米松對(duì)CYP3A4有弱至中度的誘導(dǎo)作用，可能對(duì)其它酶以及轉(zhuǎn)運(yùn)體也會(huì)有影響。因此無(wú)法排除聯(lián)合地塞米松治療會(huì)造成口服避孕藥藥效降低的可能性。必須采取有效措施來(lái)避免懷孕(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 華法林 合用多次劑量來(lái)那度胺(10mg)對(duì)R-或S-華法林的單劑量藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。合用華法林單次劑量25mg對(duì)來(lái)那度胺的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。但是，尚不清楚在具體臨床使用(與地塞米松合并用藥時(shí))中是否會(huì)存在相互作用。地塞米松有較弱至中度的酶誘導(dǎo)作用，此誘導(dǎo)作用對(duì)華法林的作用暫不清楚。建議在治療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)華法林的濃度。 建議密切監(jiān)控華法林伴隨用藥的多發(fā)性骨髓瘤患者的凝血酶原時(shí)間(PT)和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)。 地高辛 在與來(lái)那度胺10mg/日合用時(shí)，地高辛(0.5mg,單劑量)的血漿暴露量可升高14％(90％Cl0.52％~28.2％)。尚不知這一-作用是否會(huì)因治療方案變化(如更高的來(lái)那度胺劑量或合用地塞米松)而有所差異。因此，建議在本品治療期間對(duì)地高辛濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。 他汀類藥物 來(lái)那度胺合用他汀類藥物時(shí)，會(huì)增加橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)，可能是兩藥風(fēng)險(xiǎn)的簡(jiǎn)單疊加。在治療的前幾周中尤其需要加強(qiáng)臨床和實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。 地塞米松 來(lái)那度胺多次給藥(25mg/日)時(shí)，單次或多次合用地塞米松(40mg/日)對(duì)來(lái)那度胺的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有臨床意義的影響。 與P-gp抑制劑的相互作用 在體外來(lái)那度胺是P-糖蛋白(P-gp)的底物，但并不是其抑制劑。合用多劑量P-gp強(qiáng)效抑制劑奎尼丁(600mg,每日兩次)或P-gp中效抑制劑/底物坦西莫司(25mg)對(duì)來(lái)那度胺(25mg)的藥代動(dòng)力學(xué)未產(chǎn)生臨床意義的影響。合用來(lái)那度胺不會(huì)改變坦西莫司的藥代動(dòng)力學(xué)。

藥物過(guò)量

在多發(fā)性骨髓瘤患者中尚無(wú)處理來(lái)那度胺藥物過(guò)量方面的經(jīng)驗(yàn)。在研究對(duì)象為健康受試者的劑量摸索研究中，部分受試者的服用劑量達(dá)200mg(100mg,每日兩次)，而單次給藥研究中部分受試者的服用劑量高達(dá)400mg。報(bào)告的主要不良事件為瘙癢、蕁麻疹、皮疹和肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高。臨床研究中的劑量限制性毒性為中性粒細(xì)胞減少和血小板減少。

藥理毒理

藥理作用 作用機(jī)制:來(lái)那度胺是沙利度胺的類似物，作用機(jī)制尚未完全闡明，已知藥理作用包括抗腫瘤、抗血管生成、促紅細(xì)胞生成和免疫調(diào)節(jié)等特性。來(lái)那度胺可抑制某些造血系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞(包括多發(fā)性骨髓瘤漿細(xì)胞和存在5號(hào)染色體缺失的腫瘤細(xì)胞)的增殖，提高T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能，提高自然殺傷T細(xì)胞的數(shù)量，通過(guò)阻止內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和粘附以及阻止微血管形成來(lái)抑制血管生成，通過(guò)CD34+造血干細(xì)胞增加胎兒血紅蛋白的生成，抑制由單核細(xì)胞產(chǎn)生的促炎性細(xì)胞因子(如TNF-a和IL-6)的生成。 來(lái)那度胺可直接連接至CullinringE3泛素連接酶復(fù)合體的組成部分cereblon蛋白上[CullinringE3泛素連接酶復(fù)合體包含脫氧核糖核酸(DNA)損傷結(jié)合蛋白(DDB1)、cullin4(CUL4)和ullins1調(diào)節(jié)子(Roc1)]。來(lái)那度胺存在時(shí)，cereblon與其底物蛋白一淋巴轉(zhuǎn)錄因子Aiolos和lkaros相結(jié)合，致使其泛素化后降解，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性和免疫調(diào)節(jié)作用。 毒理研究 一般毒理:大鼠連續(xù)26周經(jīng)口給予來(lái)那度胺75、150、300mg/kg/天，3個(gè)劑量組均出現(xiàn)可逆的、與藥物相關(guān)的腎盂礦化，雌性大鼠表現(xiàn)更明顯，未見(jiàn)不良反應(yīng)劑量(NOAEL)低于75mg/kg/天(按AUC計(jì)算，約為人每天用量的25倍以上)。猴連續(xù)20周經(jīng)口給予來(lái)那度胺4、6mg/kg/天，可見(jiàn)動(dòng)物死亡和明顯毒性反應(yīng)(體重顯著降低、紅細(xì)胞白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)降低、多器官出血、胃腸道炎癥、淋巴和骨髓萎縮)。猴連續(xù)1年經(jīng)口給予來(lái)那度胺1、2mg/kg/天，出現(xiàn)可逆性改變，如骨髓細(xì)胞構(gòu)成改變、粒/紅細(xì)胞比率輕微下降以及胸腺萎縮，1mg/kg/天(按體表面積計(jì)算，與人每天用量相當(dāng))引起白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。 遺傳毒性:來(lái)那度胺Ames試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)、敘利亞倉(cāng)鼠胚胎細(xì)胞形態(tài)轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性:在生育力及早期胚胎發(fā)育試驗(yàn)中，大鼠給予來(lái)那度胺達(dá)500mg/kg(按體表面積計(jì)算，約為人推薦劑量25mg的200倍)時(shí)，對(duì)大鼠及大鼠生育力未見(jiàn)不良影響。 在胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠猴在器官形成期經(jīng)口給予來(lái)那度胺，可見(jiàn)致畸作用，包括沙利度胺樣四肢缺陷，最低劑量的暴露量(AUC)為人最大推薦劑量(MRHD)25mg的暴露量的0.17倍;妊娠兔給予相當(dāng)于人最大推薦劑量20倍的來(lái)那度胺，可見(jiàn)胚胎致死作用;妊娠大鼠給予相當(dāng)于人最大推薦劑量200倍的來(lái)那度胺，對(duì)大鼠的生殖未見(jiàn)不良影響。 在圍產(chǎn)期試驗(yàn)中，妊娠大鼠從器官形成期至哺乳期給予來(lái)那度胺達(dá)500mg/kg(按體表面積計(jì)算，約為人推薦劑量25mg的200倍)時(shí)，雄性子代出現(xiàn)輕微的性成熟延遲，雌性子代體重增長(zhǎng)輕微降低。 與沙利度胺一樣，大鼠模型并不能充分顯示來(lái)那度胺對(duì)人胚胎-胎仔發(fā)育的潛在影響。 妊娠兔從妊娠第7天至妊娠第20天經(jīng)口給予來(lái)那度胺，胎仔血藥濃度約為母體最高血藥濃度的20-40％。妊娠大鼠單次經(jīng)口給予放射性標(biāo)記的來(lái)那度胺，檢測(cè)胎仔血漿和組織藥物濃度，顯示胎仔組織的放射性濃度一般低于母體組織的放射性濃度。這些結(jié)果提示來(lái)那度胺可透過(guò)胎盤。 致癌性:尚未進(jìn)行來(lái)那度胺致癌性的研究。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收 健康受試者在空腹條件下口服來(lái)那度胺后，本品可被快速吸收，血漿濃度在服藥后0.5~1.5小時(shí)內(nèi)達(dá)到最高。在患者以及健康受試者中，最大血漿濃度(Cmax)和藥漿濃度時(shí)間曲線下面積(AUC)均可隨劑量的增加而成比例地增加。多劑量給藥時(shí)并沒(méi)有導(dǎo)致顯著的藥物蓄積。來(lái)那度胺S-和R-對(duì)映異構(gòu)體在血漿中的相對(duì)暴露大約分別為56％和44％。 健康受試者如同時(shí)接受高脂和高熱量食物時(shí)會(huì)降低吸收程度，導(dǎo)致AUC下降約20％，Cmax下降50％。但是，在確立來(lái)那度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的有效性和安全性的關(guān)鍵性注冊(cè)試驗(yàn)中，給藥時(shí)并未考慮進(jìn)食狀態(tài)。因此，來(lái)那度胺可與食物同服，也可空腹服用。 分布 在體外，[14C]-來(lái)那度胺與血漿蛋白的結(jié)合率較低，在多發(fā)性骨髓瘤和健康受試者中與血漿蛋白平均結(jié)合率分別為23％和29％。健康受試者服用來(lái)那度胺25mg/日后，可在精液中檢測(cè)出來(lái)那度胺(含量低于服用劑量的0.01％)，停藥3天后，在精液中未能檢出本品(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 代謝 人體體外代謝研究結(jié)果表明來(lái)那度胺不會(huì)被細(xì)胞色素P450酶代謝，提示同時(shí)給予來(lái)那度胺和抑制細(xì)胞色素P450酶的藥物不太可能引起人體內(nèi)的代謝性藥物相互作用。體外研究表明來(lái)那度胺對(duì)CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A或UGT1A1沒(méi)有抑制作用。因此，來(lái)那度胺與這些酶的底物合并用藥時(shí)不太可能引起臨床意義的藥物間相互作用。 體外研究表明，來(lái)那度胺不是下列物質(zhì)的底物:人乳腺癌耐藥蛋白(BCRP);多藥耐藥蛋白(MRT)轉(zhuǎn)運(yùn)體MRP1、MRP2、或MRP3;有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OAT)OAT1和OAT3;有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1(OATP1B1);有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OCT)OCT1和OCT2;多藥和毒素?cái)D出蛋白(MATE)MATE1和新型有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OCTN)OCTN1和OCTN2。 體外研究表明來(lái)那度胺對(duì)膽鹽輸出泵(BSEP)、BCRP、MRP2、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3或OCT2均無(wú)抑制作用。來(lái)那度胺也不會(huì)抑制UGT1A1基因型為UGT1A1*1/*1、UGT1A1*1/*28以及UGT1A1*28/*28的人肝臟微粒體中膽紅素葡糖苷酸的形成。 在5~25mg/日劑量范圍內(nèi)，健康志愿者的血漿半衰期大約為3小時(shí);多發(fā)性骨髓瘤患者，骨髓增生異常綜合征或套細(xì)胞淋巴瘤患者為3至5小時(shí)。 排泄 來(lái)那度胺主要通過(guò)尿路排泄。在腎功能正常的受試者中，腎臟排泄占總清除率的90％，4％的來(lái)那度胺通過(guò)糞便排泄。 來(lái)那度胺很少被代謝，82％的劑量都以藥物原形的形式從尿液排出。羥基來(lái)那度胺和N-乙?；鶃?lái)那度胺分別占排泄量中4.59％和1.83％。來(lái)那度胺的腎清除率超過(guò)了腎小球?yàn)V過(guò)率，因此該藥至少存在某種程度的主動(dòng)分泌。 特殊人群兒童患者 暫無(wú)18歲以下患者使用來(lái)那度胺的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。 老年患者 尚未進(jìn)行專門的臨床研究用于評(píng)估來(lái)那度胺在老年人群中的藥代動(dòng)力學(xué)。群體藥代動(dòng)力學(xué)分析的人群包括了年齡從39歲到85歲的患者，分析結(jié)果顯示年齡對(duì)來(lái)那度胺的清除率(血漿暴露量)沒(méi)有影響。由于老年患者更有可能存在腎功能下降，所以在選擇劑量時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，并對(duì)腎功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)。 腎功能不全患者 在非惡性腫瘤原因?qū)е碌哪I功能不全的美國(guó)患者中進(jìn)行了來(lái)那度胺的藥代動(dòng)力學(xué)研究。在本項(xiàng)研究中，5例輕度腎功能不全患者(CLcr56~74mUmin)，6例中度腎功能不全患者(CLcr33~46mL/min)，6例嚴(yán)重腎功能不全患者(CLcr17~29mL/min)和6例需要透析的終末期腎病患者均接受25mg來(lái)那度胺單次口服給藥。對(duì)照組是7例年齡相仿、腎功能正常(CLcr83~145mL/min)的健康受試者,也接受25mg來(lái)那度胺單次口服給藥。本項(xiàng)研究的結(jié)果表明，腎臟功能輕度受損的患者，其來(lái)那度胺的藥代動(dòng)力學(xué)特征與健康人相似。中度至重度腎功能不全的患者的半衰期延長(zhǎng)了3倍，而其總清除率比健康受試者降低了66％至75％。需要血液透析的患者的半衰期延長(zhǎng)了約4.5倍，其總清除率比健康受試者降低了80％。腎功能不全患者經(jīng)過(guò)4小時(shí)透析后可以清除體內(nèi)大約30％的藥物。對(duì)腎功能不全患者的推薦調(diào)整劑量詳細(xì)描述見(jiàn)[用法用量]。 肝功能不全患者 群體藥代動(dòng)力學(xué)分析包括了輕度肝損傷(N=16、總膽紅素>1.0≤1.5xULN或AST>ULN)的患者人群，結(jié)果表明輕度肝損傷并不影響來(lái)那度胺在體內(nèi)的分布。尚無(wú)中度至重度肝損傷患者數(shù)據(jù)。 其它影響藥代動(dòng)力學(xué)的因素 群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，體重(33~135公斤)、性別、種族和不同類型的惡性血液腫瘤均不影響在成年患者中來(lái)那度胺的清除率。 中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤患者藥代動(dòng)力學(xué) 對(duì)接受每天25mg劑量來(lái)那度胺的11名中國(guó)難治/復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)研究。給藥約1小時(shí)后來(lái)那度胺的血漿濃度達(dá)到峰值，平均終末半衰期約為3小時(shí)。在中國(guó)患者中觀察到的平均血漿暴露水平(Cma和AUC)與從白種人患者中獲得的歷史數(shù)據(jù)相近。

貯藏

密封，常溫(10~30°C)保存。

包裝

雙鋁包裝(聚酰胺/鋁/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復(fù)合硬片，藥用鋁箔)。(1)7粒/板:1板/盒，2板/盒，3板/盒;(2)10粒/板:2板/盒,3板/盒，4板/盒。

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH00052019。

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20193006。

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)地址:連云港市新浦區(qū)巨龍北路8號(hào)

修訂日期

2019年01月09日