為豆10mg*12粒*2板

藥品名稱

通用名稱：異維A酸軟膠囊
英文名稱：IsotretinoinSoftCapsules
漢語拼音：YiweiASuanRuanjiaonang

成分

本品主要成份為異維A酸，又稱13-順式維A酸?；瘜W(xué)名稱：3，7-二甲基-9-（2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基）2順-4反-6反-8反-壬四烯酸。

性狀

本品為深褐色軟膠囊，內(nèi)容物為橙黃色油狀混懸液。

適應(yīng)癥

本品適用于重度難治性結(jié)節(jié)性痤瘡（結(jié)節(jié)性痤瘡，即直徑≥5mm的炎性損害，結(jié)節(jié)可能化膿或出血）。由于使用異維A酸后有明顯的不良反應(yīng)，故應(yīng)該在其他常規(guī)治療（包括系統(tǒng)性抗生素治療）無效時(shí)才能考慮。另外，由于異維A酸可能導(dǎo)致嚴(yán)重的出生缺陷，女性患者中僅適用于不準(zhǔn)備或不能妊娠者。

規(guī)格

10mg

用法用量

本品應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下使用。應(yīng)與食物同服?？诜委煹膭┝繎?yīng)因人而異，從0.1~1mg/kg/d不等，一般建議起始劑量為0.5mg/kg/d，分兩次與食物剛時(shí)服用。治療2-4周后可根據(jù)臨床效果及不良反應(yīng)酌情淵整劑量。6-8周為一療程或遵醫(yī)囑（見(注意事項(xiàng))）。因未與食物同服可顯著降低藥物吸收，故在上調(diào)劑量前應(yīng)詳細(xì)詢患者服藥時(shí)與食物同服的依從性。尚未確定異維A酸每日一次給藥的安全性，故不推薦每日一次用藥。停藥后2個月以上，且皮損持續(xù)存在或出現(xiàn)重度結(jié)節(jié)性痤瘡復(fù)發(fā)，則可考慮進(jìn)行第二個療程治療。因有經(jīng)驗(yàn)顯示，

不良反應(yīng)

以下列出的是異維A酸臨床試驗(yàn)及上市后監(jiān)測到的不良反應(yīng)，部分不良事件與異維A酸治療之間的關(guān)系尚不明確。異維A酸的大部分不良反應(yīng)與維生素A過量的癥狀相似（主要為皮膚粘膜干燥，如唇，鼻腔和眼等）。 與劑量相關(guān)的不良反應(yīng)：唇炎和高甘油三酯血癥常與劑量呈相關(guān)性，臨床試驗(yàn)報(bào)道的多數(shù)不良反應(yīng)為可逆性，停藥后逐漸恢復(fù)，但部分在停藥后仍會持續(xù)。 全身性損害：過敏反應(yīng)（包括脈管炎、全身過敏反應(yīng)）、水腫，疲乏，淋巴結(jié)病、體重下降。 心血管系統(tǒng)：心悸、心動過速、血栓形成、中風(fēng)。 內(nèi)分泌／代謝系統(tǒng)：高甘油三酯血癥，血糖波動。 消化系統(tǒng)：炎癥性腸病、肝炎、胰腺炎、牙齦出血、牙齦炎、結(jié)腸炎、食管炎/食管潰瘍、回腸炎、惡心及其他非特異性胃腸道癥狀。 血液系統(tǒng)：貧血、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少癥，罕見有粒細(xì)胞缺乏癥的報(bào)告。 肌肉骨骼系統(tǒng)：骨質(zhì)增生、肌腱及韌帶的鈣化，骨骺閉合過早、骨密度降低、肌肉骨骼癥狀（部分為重度）包括背痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、一過性胸痛、關(guān)節(jié)炎、肌腱炎及其他骨異常，肌酸磷酸激酶升高/罕見橫紋肌溶解的報(bào)道等。 神經(jīng)系統(tǒng)：良性顱內(nèi)壓升高（又稱假性腦瘤）、頭昏、困倦、頭痛、失眠、嗜唾、不適、神經(jīng)過敏、感世異常、癲癇發(fā)作、中風(fēng)、暈厥、無力。 精神系統(tǒng)：自殺意念，自殺傾向、自殺、抑郁、精神錯亂、攻擊行為、暴力行為。在抑郁的相關(guān)報(bào)告中，部分患者停藥后抑郁癥狀減輕，但再次用藥后會重新出現(xiàn)抑郁。 生殖系統(tǒng)：月經(jīng)紊亂。 呼吸系統(tǒng)：支氣管痙攣(有或無哮喘史)、呼吸道感染、聲音改變。 皮膚及皮膚附屬器：痤瘡暴發(fā)、脫發(fā)（部分患者停藥后持續(xù)存在）、瘀斑、唇炎、口干、鼻干、皮膚干燥、鼻衄、多形性紅斑、面部潮紅、皮膚脆性增加、多毛癥、色素沉著及色素減退、感染（包括彌散性單純皰疹）、甲營養(yǎng)不良、甲溝炎、掌跖脫皮、光敏反應(yīng)、史蒂文斯一約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、瘙癢、化膿性肉芽腫、皮疹（包括面部紅斑、脂溢性皮炎和濕疹），蕁麻疹，脈管炎（包括Wegener"s肉芽腫?。谟涎舆t。 其他感覺： 聽覺：聽覺損害、耳鳴。 視覺：角膜混濁、停藥后可能持續(xù)的夜間視力下降、白內(nèi)障、色盲、結(jié)膜炎．眼干、眼瞼炎、角膜炎，視神經(jīng)炎、畏光，視力障礙。 泌尿系絨：腎小球腎炎、非特異性泌尿系統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)。 實(shí)驗(yàn)室檢查： 治療期間出現(xiàn)血清甘油三酯升高、高密度脂蛋白（HDL）降低，血清膽固醇升高。 堿性磷酸酶、ALT、AST、GGTP或LDH升高。 空腹血糖升高、CPK升高、血尿酸增高。 紅細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（包括嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥及罕見的粒細(xì)胞缺乏癥）、血沉加快、血小板計(jì)數(shù)升高、血小板減少。 尿中出現(xiàn)白細(xì)胞、蛋白尿，顯微鏡下或肉眼血尿。

禁忌

對本品任何成分過敏者禁用。 本品禁止用于孕婦或即將妊娠的婦女。育齡期婦女或其配偶在開始服用異維A酸治療前3個月、治療期間及停藥后三個月內(nèi)應(yīng)采用有效的避孕措施。 哺乳期婦女、肝腎功能不全、維生素A過量患者禁用。

注意事項(xiàng)

糖尿病、肥胖癥、酒精攝入增加及脂代謝異?；蚣易逍灾x異?；颊呱饔?。 國外異維A融原研產(chǎn)品的臨床研究顯示，多數(shù)重度難治性結(jié)節(jié)性痤瘡患者在用該藥治療15-20周能完全清除或緩解癥狀，故其推薦療程為15-20周，且說明在15-20周療程結(jié)束前，若痤瘡結(jié)節(jié)總計(jì)數(shù)的減少已超過70％則可停藥。因患者間存在個體差異，故下述相關(guān)信息可作為臨床個體化治療的參考。 尚未對長期他用異維A酸（即使小劑量使用）進(jìn)行過研究，不推薦長期使用。異維A酸長期使用對于骨流失的影響尚不清楚（詳見[不良反應(yīng)]）。 育齡期婦女在服藥前、服藥期間、停藥后應(yīng)作妊娠試驗(yàn)。 育齡期婦女．在處方本品前，必須進(jìn)行兩次確認(rèn)尿或血清妊娠試驗(yàn)為陰性(最低敏感濃度25mIU/mL)，第一次測試（篩選檢查）由處方者在確定是否對符合要求的患者使用本品時(shí)進(jìn)行，第二次測試（確證檢查）必須在質(zhì)控合格的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，兩次測試時(shí)間間隔不少于19天。 月經(jīng)規(guī)律的患者，在開始服用本品前采用2種有效避孕措施1個月，必須在月經(jīng)期的最初5天內(nèi)進(jìn)行第二次妊娠試驗(yàn)。 閉經(jīng)、月經(jīng)不規(guī)律或使用避孕方法可停止月經(jīng)來潮的患者，須在開始服用本品前采用2種有效避孕措施1個月并進(jìn)行第二次妊娠試驗(yàn)。 治療期間每個月都必須進(jìn)行尿液或血清學(xué)妊娠試驗(yàn)以排除妊娠。女性患者每次處方前應(yīng)每在質(zhì)控合格的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行妊娠試驗(yàn)檢查。 服藥期間應(yīng)定期（每周或每2周）進(jìn)行血糖、血脂，肝功能和肌酸磷酸激酶的檢查。 若出現(xiàn)抑郁、躁動、精神異?；蚬粜孕袨榈那闆r，患者應(yīng)立即停藥，患者或其家屬與處方醫(yī)師及時(shí)聯(lián)系。 本藥應(yīng)避免與四環(huán)素類藥物同時(shí)服用，如患者出現(xiàn)假性腦瘤（良性顱內(nèi)壓增高）的癥狀，如視神經(jīng)乳頭水腫、頭痛、惡心、嘔吐及視力模糊，應(yīng)立即停藥，并進(jìn)行視神經(jīng)檢查，必要時(shí)交神經(jīng)科專家作進(jìn)一步診斷治療。 可能患骨質(zhì)疏松的患者（如老年人或既往有骨質(zhì)疏松、骨軟化及其他骨代謝異?；颊撸?yīng)謹(jǐn)慎使用。伴有神經(jīng)性厭食癥及在合并使用其它可導(dǎo)致藥物性骨質(zhì)疏松、骨軟化和/或影響維生素D代謝藥物的患者也應(yīng)注意。 輕度不良反應(yīng)可不必停藥，或減量使用；如出現(xiàn)以下重度不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，并去醫(yī)院由醫(yī)師作相應(yīng)處理，包括：甘油三酯血癥不能控制至可接受的水平、胰腺炎，嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)（如：史蒂文斯一約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死松解癥）、耳鳴、聽力損害、肝酶持續(xù)增加、不降或懷疑發(fā)生肝炎、腹痛、直腸出血或嚴(yán)重腹瀉、視力困難、嚴(yán)重過敏反應(yīng)等。 本品應(yīng)避免與含維生素A的維生素補(bǔ)充制劑同時(shí)使用。 避免在陽光及紫外線下長時(shí)間照射。 用藥期間及停藥后三月內(nèi)不得獻(xiàn)血。 治療初期痤瘡癥狀或許有短暫性加重現(xiàn)象，若無其他異常情況，可在嚴(yán)密觀察下繼續(xù)用藥，不宜同時(shí)服用其他角質(zhì)分離劑或表皮剝脫性抗痤瘡藥。 必要時(shí)可用溫和的外用藥作輔助性治療。 本品應(yīng)由具有執(zhí)業(yè)醫(yī)師資格且具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生處方使用。

孕婦及哺乳期婦女用藥

育齡期婦女或其配偶服藥前后三個月與服藥期間內(nèi)應(yīng)嚴(yán)格避孕，萬勿妊娠。尚不知異維A酸是否通過乳汁分泌，鑒于該藥的潛在不良反應(yīng)，哺乳期婦女嚴(yán)禁使用異維A酸制劑。

兒童用藥

尚未對12歲以下兒童使用異維A酸進(jìn)行過研究。藥物過量可發(fā)生骨結(jié)構(gòu)的改變，包括兒童骨骺盤早熟融合。在對12-17歲重度難治性結(jié)節(jié)性痤瘡兒童患者，尤其當(dāng)已知其合并有代謝或骨骼方面疾病時(shí)，使用異維A酸治療時(shí)應(yīng)慎重。在異維A酸的臨床研究中，兒童患者中除背痛、關(guān)節(jié)痛及肌痛發(fā)生率較成人增高外，其他不良反應(yīng)與成人患者相當(dāng)。

老年用藥

臨床研究中尚未納入足夠數(shù)量65歲以上受試者以確定其藥物反應(yīng)與較年輕受試者是否一致。雖然臨床使用中尚未發(fā)現(xiàn)老年患者用藥與其他人群之間存在差異，考慮年齡因素影響，預(yù)計(jì)老年患者在使用異維A酸治療時(shí)風(fēng)險(xiǎn)增大。

藥物過量

過量服用可出現(xiàn)嘔吐、面部發(fā)紅、唇干裂、腹痛、頭痛、頭昏及共濟(jì)失調(diào)，這些癥狀能迅速消失而沒有明顯的后遺影響。

藥物相互作用

1、四環(huán)素：異維A酸與四環(huán)素類藥物合用，可導(dǎo)致“假性腦瘤“產(chǎn)生而引起良性顱內(nèi)壓升高，臨床表現(xiàn)為伴有頭痛的高血壓，眩暈和視覺障礙。 2、維生素A：異維A酸與維生素A同時(shí)使用，可能增加異維A酸的毒性，且可出現(xiàn)與維生素A超劑量時(shí)相似的癥狀。 3、卡馬西平：異維A酸與卡馬兩平（Carbamazepine）同時(shí)應(yīng)用，可導(dǎo)致卡馬兩平的血藥濃度下降，與華法林（Warfarin）同時(shí)使用，可增強(qiáng)華法林的治療效果，和甲氨蝶嶺（MTX）同時(shí)使用．可因MTX的血藥濃度增加而增加對肝臟的損害。 4、小劑量孕酮制劑（不含雌激素的小劑量口服避孕藥）：在異維A酸的治療過程中，小劑量孕酮制劑不是適宜的避孕方法，盡管其他激素避孕藥效果更好，但仍有使用外用、肌注、植入、插入激素避孕等方法導(dǎo)致懷孕的報(bào)道。且單用一種避孕方法的患者懷孕率更高。合用異維A酸是否影響激素的避孕效果尚不清楚。因此強(qiáng)烈建議使用異維A酸的育齡期婦女同時(shí)使用兩種以上的有效避孕方法，且至少其中一種為主要推薦的避孕方式。 5、炔諾酮／乙烯雌二醇：一項(xiàng)研究中31名未絕經(jīng)的重度難治性結(jié)節(jié)性痤瘡女性患者，在服用1mg/kg/d異維A酸治療的同時(shí)口服OrthoNovum?片避孕，乙烯雌二醇、炔諾酮的藥代動力學(xué)及血漿中孕酮、卵泡刺激素、健黃體激素水平并未發(fā)生有臨床意義的改變。 6、圣約翰草：異維A酸的使用與部分病例發(fā)生抑郁有相關(guān)性。應(yīng)告誡患者不要擅自使用草藥圣約翰草進(jìn)行治療，因有研究顯示圣約翰竹與性激素類避孕藥同服可發(fā)生相互作用，有關(guān)于在使用圣約翰草時(shí)服用避孕藥卻懷孕的報(bào)道。 7、苯妥英：對7名健康受試者進(jìn)行的研究顯示，異維A酸并不會改變舉妥英的藥動學(xué)，該結(jié)果與體外試驗(yàn)結(jié)果一致。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，無論異維A酸還是它的代謝產(chǎn)物，都不會誘導(dǎo)或抑制人肝P450酶CYP2C9的活性。已知苯妥英可致軟骨病，但尚無正式的臨床試驗(yàn)評價(jià)異維A酸與苯妥英在骨質(zhì)流失方面是否有相互作用，故二者合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 8、系統(tǒng)皮質(zhì)激素：已知系統(tǒng)應(yīng)用皮質(zhì)激素可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。但尚無正式的臨床試驗(yàn)研究異維A酸與系統(tǒng)性皮質(zhì)激素在骨質(zhì)流失方面是否有相互作用，故二者合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

藥理毒理

藥理作用 本藥的作用機(jī)制尚未完全清楚；用于治療痤瘡時(shí)具有縮小皮脂腺組織，抑制皮脂腺活性，減少皮脂分泌，減輕上皮細(xì)胞角化及毛囊皮脂腺口的角質(zhì)栓塞，并抑制痤瘡丙酸桿菌數(shù)的生長繁殖。近來研究還表明本藥可調(diào)控與痤瘡發(fā)病機(jī)制有關(guān)的炎癥免疫介質(zhì)以及選擇性地結(jié)合維A酸核受體而發(fā)揮治療作用。 毒理作用 毒理研究： 遺傳毒性：兩個實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了Ames試驗(yàn)，結(jié)果其中一個為陰性，另一個使用S.typhimuriumTA100菌株標(biāo)記檢測代謝產(chǎn)物活性時(shí)為弱陽性（少于基底的1.6倍）。未見劑量相關(guān)性，且使用其他菌株檢測的結(jié)果均為陰性。此外，其他的一系列遺傳毒性的研究（中國倉鼠細(xì)胞研究、小鼠微核試驗(yàn)、S.cerevisiaeD7系列菌株、人類淋巴細(xì)胞的體外斷裂研究、計(jì)劃外的DNA合成研究）均為陰性。 生殖毒性：大鼠口服異維A酸2、8或32mg/kg/d(換算為標(biāo)準(zhǔn)體表面積后，分別為臨床推薦劑量1.0mg/kg/d的0.3、1.3或5.3倍），未見性腺功能、生殖力、受精率、妊娠及分娩的變化。但已有試驗(yàn)表明本品有嚴(yán)重致畸作用（見“禁忌和警告”）。狗使用異維A酸20或60mg/kg/d(以體表面積計(jì)，為臨床推薦劑量1.0mg/kg/d的10和30倍）約30周后，可見雙睪丸萎縮。另在進(jìn)行了顯微鏡檢的樣本中均可發(fā)現(xiàn)明顯的精子生成抑制現(xiàn)象，但仍有部分正常精子存在，所有檢查均未見完全性的生精小管萎縮。 致癌性：雄性及雌性Fischer344鼠口服異維A酸8或32mg/kg/d(以體表面積計(jì)，為臨床推薦劑量1.0mg/kg/d的1.3或5.3倍）長達(dá)18個月以上，與空白對照組相比，嗜鉻細(xì)胞瘤的發(fā)生率與劑量呈相關(guān)性。高劑量組的腎上腺增生發(fā)生率在兩性別也明顯增高。嗜鉻細(xì)胞瘤在雄性Fischer344鼠中發(fā)生率相對較高，這種腫瘤與人體的相關(guān)性尚不明確。

藥代動力學(xué)

吸收：由于其高度的親脂性，異維A酸與高脂餐同服時(shí)吸收增加。一項(xiàng)交叉性研究中，74名健康成年受試者分別在禁食及進(jìn)餐條件下單次口服80mg異維A酸（40mg膠囊2粒），標(biāo)準(zhǔn)化高脂飲食后服用異維A酸Cmax及AUC均較禁食時(shí)增加兩倍以上(見表1），但消除半衰期未發(fā)生變化，這一現(xiàn)象提示食物能增加異維A酸的生物利用度但并不改變它的分布。進(jìn)食時(shí)達(dá)峰時(shí)間（Tmax）延長，可能與更長的吸收時(shí)相有關(guān)。因此，異維A酸膠囊應(yīng)與食物同服。臨床研究顯示異維A酸在結(jié)節(jié)性痤瘡患者與皮膚正常的健康受試者之間的藥代動力學(xué)沒有差異。 分布：異維A酸與血清白蛋白的結(jié)合率達(dá)99.9％以上，其中主要與白蛋白結(jié)合。 代謝：口服異維A酸后，人體血漿中至少檢測出三種代謝產(chǎn)物：4-氧-異維A酸、維A酸及4-氧-維A酸。維A酸與13-順-維A酸（異維A酸）為幾何異構(gòu)體并可進(jìn)行可逆性的相互轉(zhuǎn)化。服用其中的一種異構(gòu)體可引起另一種含量的增加。異維A酸也可不可逆地氧化為4-氧異維A酸，其幾何異構(gòu)體為4-氧-維A酸。74名健康成年受試者單次口服80mg異維A酸后，進(jìn)食條件下服藥較禁食時(shí)血漿中所有的代謝產(chǎn)物異構(gòu)體的量均有所增加。所有的這些代謝產(chǎn)物在一些體外模型中顯示出較母體異維A酸更強(qiáng)的維生素A樣活性，但這些模型的臨床意義尚不清楚。成年囊腫性痤瘡患者多次口服異維A酸后，進(jìn)食及禁食條件下達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)4-氧-異維A酸的濃度約為異維A酸的3.4倍。體外研究顯示，異維A酸的代謝產(chǎn)物中主要包括的P450異構(gòu)體為2C8、2C9、3A4及2B6。異維A酸及其代謝產(chǎn)物進(jìn)一步代謝為輒合物，隨糞便及尿液排泄。 排泄：口服14C標(biāo)記的異維A酸混懸液80mg后，14C的活性在血中90小時(shí)衰減一半。異維A酸的代謝產(chǎn)物及代謝終產(chǎn)物（輛合物）以相對均等的量從尿液及糞便中排泄（占總量65％-83％）。74名健康成年受試者進(jìn)食條件下單次口服80mg異維A酸后，異維A酸及4-氧-異維A酸的消除半衰期（t1/2)分別為21.0±8.2h及24.0±5.3h。囊腫性痤瘡患者單次及多次用藥后，異維A酸的累積比范圍為0.90-5.43。兒童：38名兒童患者（12-15歲）及19名成人患者（≥18歲）單次和多次服用異維A酸治療重度難治性結(jié)節(jié)性痤瘡，對異維A酸的藥動學(xué)研究顯示，兩個年齡組中，主要的代謝產(chǎn)物均為4-氧-異維A酸，也存在維A酸及4-氧-維A酸。兒童患者單次和多次服用標(biāo)準(zhǔn)劑量的異維A酸后的藥動學(xué)參數(shù)見表2。異維A酸在兒童與成人患者間的藥代參數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 ‘表中單次及多次服藥后的數(shù)據(jù)出自進(jìn)食非標(biāo)準(zhǔn)餐后的測定，與前表2中使用的標(biāo)準(zhǔn)高脂餐后數(shù)據(jù)不具有可比性。均值（范圍)12-15歲兒童患者中異維A酸及4-氧異維A酸的消除半衰期分別為15.7±5.lh及23.1±5.7h。異維A酸累積比為0.46-3.65。

貯藏

密封，在陰涼（不超過20℃）干燥處保存。

有效期

24個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國家藥品標(biāo)準(zhǔn)YBH00472011。

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字H20113060

上市許可持有人

重慶華邦制藥有限公司

生產(chǎn)企業(yè)

重慶華邦制藥有限公司

核準(zhǔn)日期

2011年01月28日

修改日期

2014年04月28日

功能主治

本品適用于重型痤瘡，尤其適用于結(jié)節(jié)囊腫型痤瘡。亦可用于毛發(fā)紅糠疹等疾病。