喜思平75mg*8粒

藥品名稱

通用名稱：普瑞巴林膠囊
英文名稱：pregabalinCapsules
漢語(yǔ)拼音：PuRuiBaLinJiaoNang

成份

本品主要成份為普瑞巴林，其化學(xué)名稱為(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸。 分子式：C8H17NO2 分子量：159.23

性狀

本品內(nèi)容物為白色至類白色粉末。

適應(yīng)癥

本品用于治療： 帶狀皰疹后神經(jīng)痛 纖維肌痛

規(guī)格

75mg，150mg

用法用量

本品可與食物同時(shí)服用，也可單獨(dú)服用。 治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛： 本品推薦劑量為每次75或150mg，每日2次；或者每次50mg或100mg，每日三次。 起始劑量可為每次75mg，每日2次；或者每次50mg，每日三次?？稍谝恢軆?nèi)根據(jù)療效及耐受性增加至每次150mg，每日2次。由于本品主要經(jīng)腎臟排泄清除，腎功能減退的患者應(yīng)調(diào)整劑量。以上推薦劑量適用于肌酐清除率≥60毫升/分的患者。 服用本品300mg/日，2至4周后疼痛未得到充分緩解的患者，如可耐受本品，可增至每次300mg，每日2次，或每次200mg，每日3次（600mg/日）。由于不良反應(yīng)呈劑量依賴性，且不良反應(yīng)可導(dǎo)致更高的停藥率，劑量超過(guò)300mg/日僅應(yīng)用于耐受300mg/日劑量的持續(xù)性疼痛患者（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。 治療纖維肌痛： 本品用于治療纖維肌痛的推薦劑量為300至450mg/日。起始劑量應(yīng)為每次75mg，每日2次（150mg/日），可在一周內(nèi)根據(jù)療效和耐受性增至150mg，每日2次（300mg/日）。300mg/日未充分獲益的患者可增至225mg，每日2次（450mg/日）。雖然有臨床試驗(yàn)應(yīng)用本品600mg/日，但尚無(wú)證據(jù)顯示該劑量有額外的顯著的療效獲益，且該劑量耐受性較差?？紤]到不良反應(yīng)的劑量依賴性，不推薦劑量超過(guò)450mg/日（見(jiàn)[不良反應(yīng)])。由于本品主要經(jīng)腎臟排泄，對(duì)于腎功能減退的患者，應(yīng)調(diào)整劑量（見(jiàn)[用法用量])。 如需停用普瑞巴林，建議至少用1周時(shí)間逐漸減停。 腎功能損傷患者用藥： 由于不良反應(yīng)呈劑量依賴性，且本品主要經(jīng)腎臟排泄清除，腎功能減退的患者應(yīng)調(diào)整劑量。腎功能損傷患者應(yīng)根據(jù)肌酐清除率（CLcr）調(diào)整劑量，詳見(jiàn)表1。應(yīng)用該表時(shí)，需要估計(jì)患者的CLcr（單位為毫升/分）。CLcr（單位為毫升/分）可通過(guò)測(cè)定血漿肌酐水平（mg/分升）代入Cockcroft和Gault方程進(jìn)行計(jì)算。 對(duì)正在接受血液透析治療的患者，應(yīng)根據(jù)患者的腎功能來(lái)調(diào)整普瑞巴林的日劑量。除調(diào)整日劑量外，每進(jìn)行4小時(shí)的血液透析治療，應(yīng)立即給予一次補(bǔ)充劑量的普瑞巴林（見(jiàn)表1）。 表1.根據(jù)腎功能調(diào)整普瑞巴林劑量 肝功能損傷患者用藥： 肝功能損傷患者，無(wú)需調(diào)整用藥劑量（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。

不良反應(yīng)

臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)： 由于臨床試驗(yàn)在多種不同情況下進(jìn)行，不能直接比較一種藥物與另一種藥物在不同臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率，該發(fā)生率也可能不能代表臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。 普瑞巴林上市前所有對(duì)照及非對(duì)照試驗(yàn)中，超過(guò)10000名來(lái)自不同人群的患者服用了本品。大約5000人服藥至少6個(gè)月，超過(guò)3100人服藥至少1年，超過(guò)1400人服藥至少2年。 所有上市前對(duì)照試驗(yàn)中最常導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng) 整合上市前對(duì)照試驗(yàn)所有人群的數(shù)據(jù)，因不良反應(yīng)提前停藥的患者比例在普瑞巴林組和安慰劑組分別為14％和7％。普瑞巴林導(dǎo)致停藥的最常見(jiàn)不良反應(yīng)是頭暈(4％)和嗜睡(3％)。安慰劑組1％患者因頭暈停藥，<1％患者因嗜睡停藥。對(duì)照試驗(yàn)中與安慰劑組比較，普瑞巴林組其它較常見(jiàn)導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)包括共濟(jì)失調(diào)、意識(shí)模糊、乏力、思維異常、視物模糊、運(yùn)動(dòng)失調(diào)及外周水腫（各1％）。 所有上市前對(duì)照試驗(yàn)中最常見(jiàn)的不良反應(yīng) 整合上市前對(duì)照試驗(yàn)所有人群的數(shù)據(jù)，普瑞巴林組比安慰劑組報(bào)告更多(≥5％且不良反應(yīng)發(fā)生率為安慰劑組的兩倍)的不良反應(yīng)為頭暈、嗜睡、口干、水腫、視物模糊、體重增加及“思維異常”(主要為集中精力困難/注意困難)。 帶狀皰疹后神經(jīng)痛的對(duì)照研究 導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng) 帶狀皰疹后神經(jīng)痛的臨床試驗(yàn)中，因不良反應(yīng)提前停藥的患者比例在普瑞巴林組和安慰劑組分別為14％和7％。普瑞巴林組導(dǎo)致停藥的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為頭暈（4％)和嗜睡（3％)；而安慰劑組因頭暈和嗜睡停藥的患者比例<1％。試驗(yàn)中與安慰劑組比較，普瑞巴林組導(dǎo)致停藥的其它較常見(jiàn)不良反應(yīng)包括意識(shí)模糊（2％），外周水腫、乏力、共濟(jì)失調(diào)和步態(tài)異常（各1％）。 最常見(jiàn)不良反應(yīng) 表2列出了帶狀皰疹后神經(jīng)痛試驗(yàn)中普瑞巴林組發(fā)生率≥1％且高于安慰劑組的所有不良反應(yīng)，但不確定藥物與不良反應(yīng)的因果關(guān)系。其中，本表普瑞巴林600mg/日組還包含了發(fā)生率超過(guò)安慰劑組兩倍的不良反應(yīng)，即使該不良反應(yīng)在整體普瑞巴林組中發(fā)生率不高于安慰劑組。臨床研究中普瑞巴林組大部分患者不良反應(yīng)的最嚴(yán)重程度為輕度或中度?？傮w上，12.4％普瑞巴林組患者和9.0％安慰劑組患者出現(xiàn)至少一次不良事件，而8.0％普瑞巴林組患者和4.3％安慰劑組患者有至少一次治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。 纖維肌痛的對(duì)照研究 導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng) 在纖維肌痛的臨床試驗(yàn)中，因不良反應(yīng)過(guò)早停藥的患者比例在普瑞巴林組(150–600mg/日)及安慰劑組分別為19％及10％。普瑞巴林組導(dǎo)致停藥的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為頭暈(6％)和嗜睡(3％)；而安慰劑組因上述各反應(yīng)停藥的比例<1％。普瑞巴林組停藥率高于安慰劑組的其它不良反應(yīng)包括疲勞、頭痛、平衡障礙及體重增加。每種不良反應(yīng)各導(dǎo)致約1％患者退出研究。 最常見(jiàn)的不良反應(yīng) 表3列出了纖維肌痛試驗(yàn)中所有普瑞巴林組發(fā)生率≥2％且高于安慰劑組的所有不良反應(yīng)，無(wú)論是否存在因果關(guān)系。臨床試驗(yàn)中普瑞巴林組大部分患者不良反應(yīng)的最嚴(yán)重程度為輕度或中度。 臨床研究中觀察到的普瑞巴林其它不良反應(yīng) 下文列出了普瑞巴林所有臨床試驗(yàn)中報(bào)告的服藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)。以下事件不包括本說(shuō)明書(shū)其它部分所列的事件，不包括藥物無(wú)關(guān)原因所致的事件，不包括過(guò)于普遍而無(wú)法判斷是否由藥物引起的事件，不包括只報(bào)告過(guò)一次而無(wú)實(shí)質(zhì)可能性的急性危及生命的事件。 不良事件按人體系統(tǒng)分類，并按發(fā)生率的高低降序排列。發(fā)生率定義為：常見(jiàn)（≥1/100），少見(jiàn)（1/1000-1/100）和罕見(jiàn)（<1/1000）。有重要臨床意義的不良事件描述詳見(jiàn)[注意事項(xiàng)]。 全身——常見(jiàn)：腹痛、過(guò)敏反應(yīng)、發(fā)熱、周圍性水腫、水腫、步態(tài)異常、跌倒、酒醉感、疲勞；少見(jiàn)：膿腫、蜂窩織炎、寒戰(zhàn)、不適、頸強(qiáng)直、藥物過(guò)量、骨盆痛、光敏反應(yīng)、自殺企圖、全身水腫、胸悶、疼痛、口渴、乏力；罕見(jiàn)：過(guò)敏樣反應(yīng)、腹水、肉芽腫、宿醉效應(yīng)、故意傷害、腹膜后纖維變性、休克、自殺。 心血管系統(tǒng)——少見(jiàn)：深部血栓性靜脈炎、心力衰竭、低血壓、體位性低血壓、視網(wǎng)膜血管異常、暈厥、心動(dòng)過(guò)速、I度房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過(guò)緩、高血壓、潮熱、潮紅、四肢厥冷；罕見(jiàn)：ST段降低、心室纖顫、竇性心動(dòng)過(guò)速、竇性心律不齊。 消化系統(tǒng)——常見(jiàn)：胃腸炎、食欲增加；少見(jiàn)：膽囊炎、膽石癥、結(jié)腸炎、吞咽困難、食管炎、胃炎、胃腸道出血、黑便、口腔潰瘍形成、胰腺炎、直腸出血、舌部腫脹；罕見(jiàn)：口瘡性口炎、食道潰瘍、牙周膿腫。 血液及淋巴系統(tǒng)——常見(jiàn)：瘀斑；少見(jiàn)：貧血、嗜酸性粒細(xì)胞增多、低色素性貧血、白細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少、淋巴結(jié)病、血小板減少；罕見(jiàn)：骨髓纖維化、紅細(xì)胞增多、凝血酶原減少、紫癜、血小板增多。 代謝及營(yíng)養(yǎng)異?！Ｒ?jiàn)：食欲增加；少見(jiàn)：厭食癥、低血糖；罕見(jiàn)：糖耐量減低、尿酸結(jié)晶尿。 骨骼肌肉系統(tǒng)——常見(jiàn)：關(guān)節(jié)痛、腿痙攣、肌痛、肌無(wú)力、肌肉痙攣、背痛、肢體疼痛、頸部痙攣；少見(jiàn)：關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)腫脹、肌肉顫搐、頸痛、肌強(qiáng)直；罕見(jiàn)：軟骨營(yíng)養(yǎng)障礙、全身痙攣、橫紋肌溶解癥。 神經(jīng)系統(tǒng)——很常見(jiàn)：頭暈、嗜睡；常見(jiàn)：焦慮、人格解體、肌張力增強(qiáng)、感覺(jué)減退、性欲減退、眼球震顫、感覺(jué)異常、鎮(zhèn)靜、木僵、顫搐、欣快情緒、意識(shí)模糊、易激惹、抑郁、定向障礙、失眠、共濟(jì)失調(diào)、協(xié)調(diào)異常、震顫、健忘、記憶力損害、注意力障礙、平衡障礙、昏睡；少見(jiàn)：異常夢(mèng)境、激越、情感淡漠、失語(yǔ)、口周感覺(jué)異常、構(gòu)音障礙、幻覺(jué)、敵意、痛覺(jué)過(guò)敏、感覺(jué)過(guò)敏、運(yùn)動(dòng)增加、運(yùn)動(dòng)功能減退、肌張力降低、性欲增加、肌陣攣、神經(jīng)痛、煩躁、心情郁悶、情緒高漲、心境不穩(wěn)、喚詞困難、精神運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)、體位性頭暈、意向性震顫、認(rèn)知障礙、言語(yǔ)障礙、反射減退、燒灼感；罕見(jiàn)：成癮、小腦綜合征、齒輪樣強(qiáng)直、昏迷、譫妄、妄想、自主神經(jīng)功能障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、肌張力障礙、腦病、錐體外系綜合征、格林-巴利綜合征、痛覺(jué)減退、顱內(nèi)壓增高、躁狂表現(xiàn)、偏執(zhí)表現(xiàn)、周圍神經(jīng)炎、人格障礙、精神病性抑郁、精神分裂癥表現(xiàn)、睡眠障礙、斜頸、牙關(guān)緊閉、驚恐發(fā)作、抑制解除、書(shū)寫(xiě)困難。 呼吸系統(tǒng)——常見(jiàn)：鼻咽炎；少見(jiàn)：呼吸困難、鼻衄、咳嗽、鼻充血、鼻炎、打鼾；罕見(jiàn)：呼吸暫停、肺不張、細(xì)支氣管炎、呃逆、喉痙攣、肺水腫、肺纖維化、打哈欠、喉嚨發(fā)緊、鼻干。 皮膚及附屬組織——常見(jiàn)：瘙癢；少見(jiàn)：脫發(fā)、皮膚干燥、濕疹、多毛、皮膚潰瘍、蕁麻疹、水泡大皰疹；罕見(jiàn)：血管性水腫、剝脫性皮炎、苔蘚樣皮炎、黑變病、指甲異常、瘀點(diǎn)、紫癜、膿皰疹、皮膚萎縮、皮膚壞死、皮膚結(jié)節(jié)、Stevens-Johnson綜合征、皮下結(jié)節(jié)、冷汗。 特殊感覺(jué)——常見(jiàn)：結(jié)膜炎、復(fù)視、視力模糊、中耳炎、耳鳴、眩暈；少見(jiàn)：調(diào)節(jié)異常、瞼緣炎、眼干、眼部出血、聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏、畏光、視網(wǎng)膜水腫、味覺(jué)喪失、味覺(jué)異常、周邊視覺(jué)喪失、視覺(jué)障礙、眼部腫脹、視野缺損、視靈敏度減退、眼痛、視疲勞、閃光幻覺(jué)、眼干、流淚增加、眼睛刺激；罕見(jiàn)：瞳孔不等大、失明、角膜潰瘍、突眼、眼外肌麻痹、虹膜炎、角膜炎、角膜結(jié)膜炎、瞳孔縮小、瞳孔放大、夜盲、眼肌麻痹、視神經(jīng)萎縮、視乳頭水腫、嗅覺(jué)異常、上瞼下垂、葡萄膜炎、振動(dòng)幻覺(jué)、視覺(jué)深度感知改變、斜視、視覺(jué)亮度。 泌尿生殖系統(tǒng)——常見(jiàn)：性快感缺失、勃起功能障礙、尿頻、尿失禁；少見(jiàn)：異常射精、蛋白尿、閉經(jīng)、痛經(jīng)、排尿困難、血尿、腎結(jié)石、白帶改變、月經(jīng)過(guò)多、子宮不規(guī)則出血、腎炎、少尿、尿潴留、小便異常、性功能障礙、射精延遲；罕見(jiàn)：急性腎功能衰竭、龜頭炎、膀胱腫瘤、宮頸炎、性交困難、附睪炎、女性泌乳、腎小球炎、卵巢疾患、腎盂腎炎、乳房疼痛、乳腺分泌物、乳房增大。 檢查——常見(jiàn)：體重增加；少見(jiàn)：血肌酸磷酸激酶升高、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、血糖升高、血小板計(jì)數(shù)下降、血鉀下降、體重下降；罕見(jiàn)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、血液肌酐升高。 性別和種族的比較 男性與女性總體不良事件的情況相似。種族相關(guān)的不良事件報(bào)告分布的數(shù)據(jù)不足，尚難定論。 上市后經(jīng)驗(yàn) 下列不良反應(yīng)是普瑞巴林上市后應(yīng)用中報(bào)告的。由于這些不良反應(yīng)來(lái)自人群規(guī)模不確定的自發(fā)報(bào)告，因此難以可靠地估計(jì)這些不良反應(yīng)的發(fā)生率以及與藥物暴露的因果關(guān)系。 免疫系統(tǒng)異常：少見(jiàn)：超敏；罕見(jiàn)：血管性水腫，變應(yīng)性反應(yīng) 神經(jīng)系統(tǒng)異常：很常見(jiàn)：頭痛；少見(jiàn)：意識(shí)喪失、精神損害；罕見(jiàn)：驚厥 精神異常：少見(jiàn)：攻擊性 眼部異常：罕見(jiàn)：角膜炎、視覺(jué)喪失 心臟異常：罕見(jiàn)：充血性心力衰竭、QT間期延長(zhǎng) 呼吸道、胸部及縱膈異常：罕見(jiàn)：肺水腫 胃腸道異常：常見(jiàn)：惡心、腹瀉；罕見(jiàn)：舌腫脹 皮膚及皮下組織異常：少見(jiàn)：面部腫脹、瘙癢癥、Stevens-Johnson綜合征 腎臟及泌尿系統(tǒng)異常：罕見(jiàn)：尿潴留 生殖系統(tǒng)及乳腺異常：罕見(jiàn)：男子女性型乳房 全身性異常及用藥部位狀況：少見(jiàn)：不適、面部水腫 接受短期和長(zhǎng)期普瑞巴林治療后，部分患者可出現(xiàn)停藥戒斷癥狀。曾報(bào)告過(guò)以下反應(yīng)：失眠、頭痛、惡心、焦慮、腹瀉、流感樣綜合征、驚厥、神經(jīng)過(guò)敏、抑郁、疼痛、多汗和頭暈。治療開(kāi)始時(shí)應(yīng)告知患者這些情況。 對(duì)于停止普瑞巴林長(zhǎng)期治療，數(shù)據(jù)表明戒斷癥狀的發(fā)生率和嚴(yán)重程度可能與普瑞巴林的劑量有關(guān)。 報(bào)告疑似不良反應(yīng) 在藥品獲得上市許可后，報(bào)告疑似不良反應(yīng)是重要的?？梢猿掷m(xù)監(jiān)測(cè)藥品的受益/風(fēng)險(xiǎn)平衡。

禁忌

對(duì)本品所含活性成份或任何輔料過(guò)敏者。

注意事項(xiàng)

糖尿病患者 根據(jù)當(dāng)前的臨床實(shí)踐，有些糖尿病患者因接受普瑞巴林治療而致體重增加時(shí)，需要調(diào)整降糖藥物。 血管性水腫 上市后報(bào)告中，一些患者在開(kāi)始使用或長(zhǎng)期使用普瑞巴林后出現(xiàn)血管性水腫。特異性癥狀包括面、口（舌、唇和牙齦）及頸部（咽和喉）腫脹。有血管性水腫導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)損傷危及生命，需緊急處理的個(gè)例報(bào)告。如果患者出現(xiàn)這些癥狀應(yīng)立即停用本品。 既往發(fā)生過(guò)血管性水腫的患者服用本品時(shí)應(yīng)注意相關(guān)癥狀。此外，同時(shí)服用其它引起血管性水腫的藥物時(shí)（如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑[ACEI]），血管性水腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能增加。 超敏反應(yīng) 上市后報(bào)告中，一些患者開(kāi)始使用普瑞巴林短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)超敏反應(yīng)。不良反應(yīng)包括皮膚發(fā)紅、水皰、蕁麻疹、皮疹、呼吸困難及喘息。如果患者出現(xiàn)這些癥狀應(yīng)立即停用本品。 停用抗癲癇藥物(AEDs) 同所有抗癲癇藥物一樣，普瑞巴林應(yīng)逐漸減停，從而使癲癇患者發(fā)作頻率增加的風(fēng)險(xiǎn)最小化。如需停用本品，建議至少用1周時(shí)間逐漸減停。 外周水腫 普瑞巴林可能引起外周水腫。短期臨床試驗(yàn)（患者無(wú)具有顯著臨床意義的心臟疾病或外周血管疾?。┪达@示外周水腫與心血管并發(fā)癥（如高血壓或充血性心力衰竭）有明確的關(guān)聯(lián)。外周水腫與提示肝腎功能減退的實(shí)驗(yàn)室檢查變化無(wú)關(guān)。 在臨床對(duì)照試驗(yàn)中，普瑞巴林組和安慰劑組出現(xiàn)外周水腫的發(fā)生率分別為6％和2％。因外周水腫停藥的患者比例，在普瑞巴林組和安慰劑組分別為0.5％和0.2％。 患者同時(shí)服用普瑞巴林和噻唑烷二酮類抗糖尿病藥出現(xiàn)體重增加和外周水腫的頻率高于單獨(dú)服用兩藥中的任一藥物?？傮w安全性數(shù)據(jù)庫(kù)中，大部分服用噻唑烷二酮類抗糖尿病藥的患者是糖尿病周圍神經(jīng)病變伴隨疼痛研究中的受試者。該人群中出現(xiàn)外周水腫的患者比例，在噻唑烷二酮類抗糖尿病藥組、普瑞巴林組和兩藥合用組分別為3％（2/60)，8％（69/859)和19％（23/120)。與之相似，出現(xiàn)體重增加的患者比例，在噻唑烷二酮類抗糖尿病藥組、普瑞巴林組和兩藥合用組分別為0％（0/60)，4％（35/859)和7.5％（9/120)。 由于噻唑烷二酮類抗糖尿病藥可引起體重增加和/或液體潴留，可能加重或?qū)е滦牧λソ?，普瑞巴林與該類藥物合用時(shí)應(yīng)關(guān)注病情變化。 由于相關(guān)數(shù)據(jù)有限，紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能III級(jí)或IV級(jí)的充血性心力衰竭患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品。 頭暈、嗜睡、意識(shí)喪失、意識(shí)錯(cuò)亂和精神損害 普瑞巴林治療可伴隨頭暈與嗜睡，這可能增加老年人發(fā)生意外傷害（跌倒）的風(fēng)險(xiǎn)。普瑞巴林上市后，已有報(bào)告某些患者出現(xiàn)意識(shí)喪失、意識(shí)錯(cuò)亂及精神損害。因此，建議患者在熟悉藥物的潛在作用前應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。 在對(duì)照試驗(yàn)中，普瑞巴林組和安慰劑組患者頭暈的發(fā)生率分別為31％和9％。普瑞巴林組和安慰劑組患者嗜睡的發(fā)生率分別為22％和7％。頭暈及嗜睡通常在開(kāi)始使用本品的短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)，高劑量組出現(xiàn)頻率較高。對(duì)照研究中，頭暈和嗜睡是導(dǎo)致停藥的最常見(jiàn)不良反應(yīng)（各4％）。在短期對(duì)照研究中，報(bào)告這兩類不良反應(yīng)的普瑞巴林組患者，直至最后一次服藥仍存在頭暈或嗜睡的患者比例分別為30％或42％。 體重增加 普瑞巴林可能引起體重增加。在最長(zhǎng)為14周的臨床對(duì)照試驗(yàn)中，體重較基線增加≥7％的患者，在普瑞巴林組和安慰劑組分別為9％和2％。普瑞巴林組中極少數(shù)患者（0.3％）因體重增加退出試驗(yàn)。普瑞巴林組出現(xiàn)的體重增加與劑量和持續(xù)暴露時(shí)間有關(guān)，與基線體重指數(shù)（BMI）、性別或年齡無(wú)關(guān)。體重增加并非僅限于水腫患者。（見(jiàn)[注意事項(xiàng)，外周水腫]） 短期臨床對(duì)照研究中，體重增加沒(méi)有引起有重要臨床意義的血壓改變，但是，應(yīng)用普瑞巴林后出現(xiàn)的體重增加對(duì)心血管系統(tǒng)的長(zhǎng)期影響未知。 糖尿病患者中，普瑞巴林組和安慰劑組體重增加分別為1.6Kg（范圍：-16至16Kg）和0.3Kg（范圍：-10至9Kg）。服用本品至少2年的333名糖尿病患者群，平均體重增加5.2Kg。 未對(duì)應(yīng)用普瑞巴林后出現(xiàn)的體重增加是否影響血糖控制進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)估。在糖尿病患者中進(jìn)行的長(zhǎng)期開(kāi)放性臨床對(duì)照試驗(yàn)顯示，服用本品與血糖失控?zé)o關(guān)（用HbA1C測(cè)試）。 戒斷癥狀 接受短期和長(zhǎng)期普瑞巴林治療后，部分患者可出現(xiàn)停藥戒斷癥狀。曾報(bào)告過(guò)以下事件：失眠、頭痛、惡心、焦慮、腹瀉、流感樣綜合征、驚厥、神經(jīng)過(guò)敏、抑郁、疼痛、多汗和頭暈。治療開(kāi)始時(shí)應(yīng)告知患者這些情況。 普瑞巴林使用期間或停用后不久可能會(huì)出現(xiàn)驚厥，包括癲癇持續(xù)狀態(tài)和癲癇大發(fā)作驚厥。 對(duì)于停止普瑞巴林長(zhǎng)期治療，數(shù)據(jù)表明戒斷癥狀的發(fā)生率和嚴(yán)重程度可能與普瑞巴林的劑量有關(guān)。 潛在致癌性 標(biāo)準(zhǔn)終生致癌性的臨床前動(dòng)物研究顯示，兩種不同品系小鼠出現(xiàn)血管肉瘤非預(yù)期的高發(fā)生率。（見(jiàn)[藥理毒理]）該發(fā)現(xiàn)的臨床意義未知。上市前開(kāi)發(fā)過(guò)程中的臨床經(jīng)驗(yàn)對(duì)于評(píng)估普瑞巴林人體應(yīng)用的潛在致癌性無(wú)直接意義。 各類不同人群的臨床研究中，12歲以上的患者，總暴露為6396患者-年，報(bào)告新發(fā)或既往腫瘤加重的共57例。由于未應(yīng)用本品的類似人群腫瘤發(fā)生率及復(fù)發(fā)率未知，因此這類人群的腫瘤發(fā)生率是否受普瑞巴林的影響未知。 眼科影響 對(duì)照研究中報(bào)告視物模糊的患者比例，普瑞巴林組(7％)高于安慰劑組(2％)，大部分患者的癥狀可隨持續(xù)用藥而消失。少于1％的患者因?yàn)橐曈X(jué)相關(guān)事件（主要為視物模糊）停藥。 超過(guò)3600名患者按計(jì)劃接受了眼科檢查，包括視力、視野及散瞳后眼底鏡檢查。結(jié)果顯示普瑞巴林組和安慰劑組出現(xiàn)視力下降的患者比例分別為7％和5％，出現(xiàn)視野改變的患者比例分別為13％和12％，出現(xiàn)眼底鏡下改變的患者比例在兩組均為2％。 雖然上述眼科發(fā)現(xiàn)的臨床意義未知，但應(yīng)告知患者如果出現(xiàn)視覺(jué)改變，應(yīng)通知醫(yī)生。如果視覺(jué)失調(diào)持續(xù)存在，應(yīng)考慮進(jìn)一步評(píng)估。已經(jīng)定期進(jìn)行眼科檢查的患者應(yīng)增加檢查頻率。 上市后經(jīng)驗(yàn)中，已有報(bào)告某些患者出現(xiàn)視覺(jué)不良反應(yīng)，包括失明、視覺(jué)模糊或其他視力變化，其中許多都是暫時(shí)性的。停用普瑞巴林后這些視覺(jué)癥狀可能會(huì)改善或消失。 肌酸激酶升高 服用普瑞巴林后可出現(xiàn)肌酸激酶升高。肌酸激酶最高值與基線的平均差值在普瑞巴林組和安慰劑組分別為60U/L和28U/L。在不同患者群的所有對(duì)照試驗(yàn)中，肌酸激酶值超過(guò)正常上限至少3倍的患者比例在普瑞巴林組和安慰劑組分別為1.5％和0.7％。上市前臨床試驗(yàn)中，普瑞巴林組有三例患者報(bào)告出現(xiàn)橫紋肌溶解事件。由于這些病例存在可能導(dǎo)致或促成肌病事件的因素，這些肌病事件與本品的關(guān)系并不明確。醫(yī)生應(yīng)告知患者如出現(xiàn)難以解釋的肌肉疼痛、觸痛或無(wú)力，特別是這些肌肉癥狀伴有全身不適或發(fā)熱時(shí)，應(yīng)迅速報(bào)告。如疑似或確診為肌病或肌酸激酶顯著升高時(shí)，應(yīng)停用本品。 血小板計(jì)數(shù)減少 服用普瑞巴林后可出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)減少。普瑞巴林組血小板平均最多減少20×103/μL，而安慰劑組平均最多減少11×103/μL。在對(duì)照試驗(yàn)的總體數(shù)據(jù)庫(kù)中，普瑞巴林組和安慰劑組出現(xiàn)有潛在臨床意義的血小板減少（定義為低于基線水平20％和<150×103/μL）的患者比例分別為3％和2％。僅一例患者服用本品后出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少，血小板計(jì)數(shù)低于20x103/μL。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，未觀察到服用本品后與出血相關(guān)的不良反應(yīng)增加。 PR間期延長(zhǎng) 服用普瑞巴林后可出現(xiàn)PR間期延長(zhǎng)。臨床試驗(yàn)的心電圖數(shù)據(jù)分析顯示，本品劑量≥300mg/日時(shí)PR間期平均延長(zhǎng)3-6毫秒。該變化不增加PR間期延長(zhǎng)超過(guò)基線25％的風(fēng)險(xiǎn)，不增加PR間期超過(guò)200毫秒的患者比例，不增加Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯風(fēng)險(xiǎn)。 對(duì)基線PR間期延長(zhǎng)及服用其它導(dǎo)致PR間期延長(zhǎng)藥物的患者進(jìn)行亞組分析，未發(fā)現(xiàn)PR間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。然而由于該類患者數(shù)量有限，該分析結(jié)果并非定論。 性別 臨床試驗(yàn)表明，性別對(duì)普瑞巴林血藥濃度未見(jiàn)有臨床意義的影響。 腎功能衰竭 已有腎功能衰竭病例報(bào)告，在某些病例中，停用普瑞巴林后，此不良反應(yīng)可逆轉(zhuǎn)。 肝功能損害 對(duì)肝功能損害的患者未進(jìn)行特別藥代動(dòng)力學(xué)研究。由于普瑞巴林不發(fā)生顯著代謝，主要以原形藥物形式從尿中排出，預(yù)計(jì)肝功能損害不會(huì)顯著改變普瑞巴林血漿濃度。 老年人 普瑞巴林的清除往往隨年齡增加而減少。口服普瑞巴林后清除減少與肌酐清除率隨年齡增加而下降相一致。對(duì)伴有與年齡有關(guān)的腎功能損害患者，有必要減少普瑞巴林劑量。 充血性心力衰竭 普瑞巴林上市后，已有報(bào)告某些接受普瑞巴林治療的患者發(fā)生充血性心力衰竭。這些反應(yīng)多見(jiàn)于老年心血管損害患者使用普瑞巴林治療神經(jīng)性適應(yīng)癥期間。這些患者應(yīng)慎用普瑞巴林。停用普瑞巴林后，這些反應(yīng)可消失。 下消化道功能減弱 根據(jù)上市后報(bào)告，當(dāng)與可能導(dǎo)致便秘的藥物（如阿片樣鎮(zhèn)痛藥）聯(lián)合使用時(shí)，普瑞巴林可能導(dǎo)致與下消化道功能減弱有關(guān)的事件（例如腸梗阻、麻痹性腸梗阻以及便秘等）。當(dāng)普瑞巴林與阿片類藥物合用時(shí)，可能需要考慮防止便秘的措施（尤其是女性患者和老年患者）。 腦病 曾有腦病病例報(bào)告，多見(jiàn)于患有可引起腦病的潛在疾病的患者中。 乳糖不耐受 普瑞巴林含有乳糖一水合物。患有半乳糖不耐受、原發(fā)性乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕見(jiàn)遺傳性疾病的患者不應(yīng)使用本品。 對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響 普瑞巴林對(duì)駕駛和操作機(jī)器的能力可能具有輕度或中度影響。本品可能導(dǎo)致頭暈和嗜睡，因此可能會(huì)影響駕駛或操作機(jī)器的能力。建議患者在明確本品是否會(huì)影響他們從事這些活動(dòng)的能力前，不要開(kāi)車、操作復(fù)雜的機(jī)器或從事其他有潛在危險(xiǎn)的活動(dòng)。 藥物濫用和依賴 未知本品對(duì)藥物濫用的受體位點(diǎn)有活性作用。與任何一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物一樣，醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)評(píng)估患者藥物濫用史并觀測(cè)是否存在本品誤用或?yàn)E用征象（例如出現(xiàn)耐受，劑量提高，覓藥行為）。 濫用 一項(xiàng)鎮(zhèn)靜/安眠藥（包括酒精）娛樂(lè)性使用者的研究顯示，對(duì)普瑞巴林（450mg，單劑）的主觀評(píng)價(jià)包括“藥效好”、“高度的”、“喜愛(ài)”等，程度與安定（30mg，單次）類似。5500余例患者的臨床對(duì)照研究整體顯示，將欣快作為不良反應(yīng)報(bào)告的患者比例在普瑞巴林組和安慰劑組分別為4％和1％。在部分患者群中，該不良反應(yīng)報(bào)告率較高（1％至12％）。 依賴 臨床研究中快速或突然停用本品，一些患者報(bào)告失眠、惡心、頭痛和腹瀉等癥狀（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]），提示軀體依賴性。 自殺行為和想法 因任何適應(yīng)癥而接受抗癲癇藥（AED）治療的患者，抗癲癇藥（包括本品）會(huì)增加患者自殺想法或行為的風(fēng)險(xiǎn)。AED治療期間，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)下述癥狀或癥狀惡化：抑郁、自殺想法 或行為，和/或情緒或行為的任何異常變化。 對(duì)199項(xiàng)包括11種不同AED的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)（單藥治療和輔助治療）進(jìn)行合并分析，發(fā)現(xiàn)AED治療組患者的自殺想法或行為的風(fēng)險(xiǎn)約為安慰劑組患者的2倍（調(diào)整后的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為1.8，95％可信區(qū)間：1.2,2.7）。這些臨床試驗(yàn)中位治療時(shí)間為12周，27,863例AED治療組患者的自殺行為或想法發(fā)生率的估算值為0.43％，而16,029例安慰劑組患者發(fā)生率的估算值為0.24％，表明每530例治療患者中約增加1例有自殺想法或行為的患者。試驗(yàn)中藥物治療組有4例自殺患者，安慰劑組無(wú)自殺患者；但因病例數(shù)太少，尚不能得出藥物對(duì)自殺影響的任何結(jié)論。 在AED治療開(kāi)始一周之后，即觀察到AED治療可增加自殺想法或行為的風(fēng)險(xiǎn)，且持續(xù)存在于整個(gè)治療評(píng)估期間。因納入分析的大多數(shù)臨床試驗(yàn)均不超過(guò)24周，故未能評(píng)價(jià)24周后自殺想法或行為的風(fēng)險(xiǎn)。 納入數(shù)據(jù)分析的藥物所引起自殺想法或行為的風(fēng)險(xiǎn)基本一致。上述風(fēng)險(xiǎn)發(fā)現(xiàn)于不同作用機(jī)制的AED和多種適應(yīng)癥中，說(shuō)明此風(fēng)險(xiǎn)普遍存在于所有AED治療的任何適應(yīng)癥中。在分析的臨床試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)隨年齡（5-100歲）有明顯變化。 表4顯示所評(píng)估的AED對(duì)不同適應(yīng)癥的絕對(duì)和相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。 癲癇臨床試驗(yàn)中自殺想法或行為的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，比精神病或其它疾病臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)高；但癲癇和精神病兩種適應(yīng)癥的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差基本相似。 在考慮處方本品或其他任何AED時(shí)，必須權(quán)衡自殺想法或行為風(fēng)險(xiǎn)與不治療疾病的風(fēng)險(xiǎn)。癲癇和其它許多適用AED治療的疾病，由于疾病本身的發(fā)病率及死亡率，導(dǎo)致患者自殺想法和行為的風(fēng)險(xiǎn)原本就比較高。所以，如果治療期間發(fā)生自殺想法和行為，處方醫(yī)生需要考慮出現(xiàn)這些癥狀的患者是否與其正在治療的疾病相關(guān)。 應(yīng)告知患者、看護(hù)者和其家庭成員，本品及其他AED有增加自殺想法和行為的風(fēng)險(xiǎn)。并建議他們注意觀察抑郁癥狀及體征的發(fā)生或惡化，任何異常情緒或行為變化，或自殺想法及行為的發(fā)生，或自殘想法的出現(xiàn)。如有可疑行為，應(yīng)立即報(bào)告醫(yī)務(wù)人員。

孕婦及哺乳期婦女用藥

動(dòng)物研究顯示本品具有生殖毒性。（見(jiàn)[藥理毒理]）。本品對(duì)人類的可能風(fēng)險(xiǎn)目前未知。 尚無(wú)本品對(duì)女性生育力影響的臨床數(shù)據(jù)。 在一項(xiàng)評(píng)價(jià)本品對(duì)精子活動(dòng)力影響的臨床試驗(yàn)中，健康男性受試者暴露于600mg/天劑量的本品。給藥3個(gè)月后，未發(fā)現(xiàn)精子活動(dòng)力受到影響。 妊娠婦女使用普瑞巴林的數(shù)據(jù)不足，除非必要（孕婦服藥的益處明顯大于藥物對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)），否則妊娠期間不應(yīng)服用本品。育齡婦女必須應(yīng)用有效的避孕措施。 普瑞巴林可分泌到人乳中（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。普瑞巴林對(duì)新生兒/嬰兒的作用尚不清楚。必須考慮哺乳對(duì)孩子的益處及治療對(duì)母親的益處，以決定是停止哺乳還是停止普瑞巴林治療。

兒童用藥

18歲以下兒童及青少年患者用藥的安全有效性尚未確立，不推薦使用本品。

老年用藥

老年患者由于腎功能減退可能需要減量（見(jiàn)[用法用量]腎功能損傷患者用藥）。在普瑞巴林治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的臨床對(duì)照研究中，65至74歲患者282例，75歲及以上的患者379例。未見(jiàn)上述老年患者與年輕患者安全性及療效的總體差異。在普瑞巴林治療纖維肌痛的臨床對(duì)照研究中，65歲及以上的患者106例。盡管兩個(gè)年齡組的不良反應(yīng)相似，但65歲以上組下述神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率更高：頭暈，視物模糊，平衡障礙，震顫，意識(shí)模糊狀態(tài)，協(xié)調(diào)異常及昏睡。

藥物相互作用

由于普瑞巴林主要以原型藥物的形式經(jīng)尿液排泄，可忽略本品在人體內(nèi)的代謝（尿液中僅發(fā)現(xiàn)不到給藥劑量2％的藥物代謝產(chǎn)物）。離體研究顯示，普瑞巴林不抑制藥物代謝，也不與血漿蛋白結(jié)合，普瑞巴林幾乎不與其它藥物發(fā)生藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用。 同樣，在動(dòng)物研究中沒(méi)有觀察到普瑞巴林與苯妥英、卡馬西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴噴丁、勞拉西泮、羥考酮或乙醇之間發(fā)生臨床相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用。人群藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示口服抗糖尿病藥、利尿藥、胰島素、苯巴比妥、噻加賓及托吡酯對(duì)普瑞巴林的清除無(wú)顯著臨床影響。 普瑞巴林與口服避孕藥炔諾酮和/或炔雌醇一起服用時(shí)，兩種物質(zhì)的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)均不受影響。 普瑞巴林可能加強(qiáng)乙醇及勞拉西泮的作用。在臨床對(duì)照研究中，當(dāng)多劑口服普瑞巴林與羥考酮、勞拉西泮或乙醇合用時(shí)，未對(duì)患者的呼吸造成有臨床意義的影響。上市后有普瑞巴林和中樞性抗抑郁藥合用引起呼吸衰竭及昏迷的報(bào)告。普瑞巴林可增強(qiáng)羥考酮所致的認(rèn)知功能障礙和總體運(yùn)動(dòng)功能障礙。 藥物相互作用的研究?jī)H在成人中進(jìn)行，而沒(méi)有特別在老年志愿者中進(jìn)行。

藥物過(guò)量

上市后，普瑞巴林過(guò)量引起的最常見(jiàn)不良反應(yīng)包括嗜睡、意識(shí)模糊狀態(tài)、激動(dòng)和坐立不安。 在罕見(jiàn)情況下，曾有昏迷病例報(bào)告。 人體急性藥物過(guò)量的癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn) 普瑞巴林過(guò)量使用的經(jīng)驗(yàn)有限。臨床研發(fā)項(xiàng)目中，報(bào)告偶然藥物過(guò)量的最高劑量為8000mg，未產(chǎn)生明顯臨床后果。臨床研究中，一些患者過(guò)量服藥高達(dá)2400mg/日。高劑量組(≥900mg)患者的不良反應(yīng)類型與推薦劑量組沒(méi)有臨床差異。 藥物過(guò)量的治療或處理 普瑞巴林過(guò)量沒(méi)有特異性解毒藥物。如果確認(rèn)藥物過(guò)量，可試用洗胃或催吐法清除未吸收藥物，通常應(yīng)注意保持氣道通暢。一般支持治療包括監(jiān)測(cè)生命體征和觀察臨床狀況。 雖然少數(shù)已知的本品過(guò)量病例未應(yīng)用血液透析，但可能要根據(jù)患者的臨床狀況或腎功能損傷程度決定是否使用血液透析。標(biāo)準(zhǔn)的血液透析可明顯清除普瑞巴林（4小時(shí)內(nèi)約清除50％）。

臨床試驗(yàn)

帶狀皰疹后神經(jīng)痛的治療 三項(xiàng)多中心雙盲安慰劑對(duì)照研究確立了普瑞巴林治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN）的療效。研究入組患者為帶狀皰疹皮疹痊愈后疼痛持續(xù)至少3個(gè)月，患者最小基線分?jǐn)?shù)≥4分（數(shù)字疼痛評(píng)分法共11個(gè)評(píng)分點(diǎn)，評(píng)分等級(jí)范圍為0到10，無(wú)痛到劇痛）。73％的患者完成了研究。這三項(xiàng)研究的基線疼痛平均分為6-7。除服用普瑞巴林外，患者可每日最多服用4克對(duì)乙酰氨基酚用于止痛?；颊呙咳沼涗浱弁慈沼洝?PHN1研究：該研究為期13周，分為普瑞巴林每次75mg、150mg、300mg和安慰劑組，每日2次。肌酐清除率在30-60毫升/分之間的患者隨機(jī)給予每次75mg、150mg或安慰劑，每日2次；肌酐清除率在60毫升/分以上的患者隨機(jī)給予每次75mg、150mg、300mg或安慰劑，每日2次。普瑞巴林所有劑量組均顯著改善了肌酐清除率在60毫升/分以上患者的終點(diǎn)平均疼痛評(píng)分，且提高了疼痛評(píng)分較基線降低至少50％的患者比例。雖然根據(jù)腎功能給藥劑量有所不同，但肌酐清除率在30-60毫升/分的患者不良反應(yīng)相關(guān)的停藥率較高，顯示該類患者對(duì)普瑞巴林的耐受性不如肌酐清除率在60毫升/分以上的患者。根據(jù)從基線到研究終點(diǎn)的不同疼痛改善程度，圖1顯示了獲得不同程度疼痛緩解的患者比例。該圖顯示的為累積值，例如，相對(duì)基線的改善為50％，其中也包括改善程度在50％以下的所有患者。未完成研究的患者被歸納為0％改善。部分患者的疼痛在第一周即減輕，并維持整個(gè)治療期。 圖1:獲得不同程度的疼痛緩解的患者百分比--PHN1研究 PNH2研究：該研究為期8周，分為普瑞巴林每次100mg、200mg和安慰劑組，每日3次。根據(jù)肌酐清除率計(jì)算給藥劑量。肌酐清除率在30-60毫升/分之間的患者給予每次100mg，每日3次。肌酐清除率在60毫升/分以上的患者給予每次200mg，每日3次。普瑞巴林組均顯著改善了終點(diǎn)平均疼痛評(píng)分，且提高了疼痛評(píng)分較基線降低至少50％的患者比例。根據(jù)從基線到研究終點(diǎn)的不同疼痛改善程度，圖2顯示了獲得不同程度的疼痛緩解的患者比例。該圖顯示的為累積值，例如，相對(duì)基線的改善為50％，其中也包括改善程度在50％以下的所有患者。未完成研究的患者被歸納為0％改善。部分患者的疼痛在第一周即減輕，并維持整個(gè)治療期。 圖2:獲得不同程度的疼痛緩解的患者百分比–PHN2研究 PHN3研究：該研究為期8周，無(wú)論肌酐清除率為多少，分為普瑞巴林每次50mg、100mg和安慰劑組，每日3次。普瑞巴林每次50mg和100mg每日3次組均顯著改善了終點(diǎn)平均疼痛評(píng)分，且提高了疼痛評(píng)分較基線降低至少50％的患者比例。肌酐清除率30-60毫升/分的患者不良反應(yīng)相關(guān)的停藥率較高，顯示該類患者對(duì)普瑞巴林的耐受性不如肌酐清除率在60毫升/分以上的患者。根據(jù)從基線到研究終點(diǎn)的不同疼痛改善程度，圖3顯示了獲得不同程度疼痛緩解的患者比例。該圖顯示的為累積值，例如，相對(duì)基線的改善為50％，其中也包括改善程度在50％以下的所有患者。未完成研究的患者被歸納為0％改善。部分患者的疼痛在第一周即減輕，并維持整個(gè)治療期。 圖3:獲得不同程度的疼痛緩解的患者百分比–PHN3研究 纖維肌痛的治療一項(xiàng)為期14周的多中心，雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（F1）和另一項(xiàng)為期6個(gè)月的隨機(jī)停藥試驗(yàn)（F2）確立了普瑞巴林治療纖維肌痛的療效。F1和F2試驗(yàn)招募的患者為按照美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）標(biāo)準(zhǔn)（3個(gè)月廣泛疼痛病史，18個(gè)特異壓痛點(diǎn)中至少有11個(gè)有壓痛）診斷為纖維肌痛者。視覺(jué)模擬評(píng)分顯示疼痛減輕。而且，患者對(duì)病情變化的整體印象（PGIC）和纖維肌痛影響問(wèn)卷（FIQ）結(jié)果也顯示疼痛改善。F1試驗(yàn)：該試驗(yàn)為期14周，普瑞巴林每日總劑量300、450和600mg組與安慰劑組比較。11分制數(shù)字疼痛評(píng)價(jià)評(píng)分中最小平均基線分值≥4，和100mm疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）中最小平均基線分值≥40mm的患者入組試驗(yàn)。該試驗(yàn)中平均基線疼痛分?jǐn)?shù)為6.7。最初一周安慰劑導(dǎo)入期內(nèi)對(duì)安慰劑有反應(yīng)者不再隨機(jī)進(jìn)入以后的試驗(yàn)。64％隨機(jī)進(jìn)入普瑞巴林組的患者完成該試驗(yàn)。無(wú)證據(jù)顯示每日600mg劑量組比每日450mg劑量組的疼痛治療效果更好，但有證據(jù)顯示不良反應(yīng)存在劑量依賴性（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。部分患者疼痛在第一周即減輕，并維持整個(gè)治療期。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)圖4和表5。圖4顯示了從基線到試驗(yàn)終點(diǎn)，達(dá)到不同程度疼痛改善的患者比例。該圖顯示的為累積值。未完成試驗(yàn)的患者被分配到0％改善組。部分患者疼痛在第一周即減輕，并維持整個(gè)治療期。 F2試驗(yàn)：該隨機(jī)停藥試驗(yàn)比較了普瑞巴林組與安慰劑組的療效。在6周開(kāi)放性劑量?jī)?yōu)選期內(nèi)，患者服用本品的日總劑量滴定至300、450或600mg。符合下述標(biāo)準(zhǔn)則為治療有效者：1)疼痛至少減輕50％(VAS)，且2)PGIC評(píng)分為“顯著改善”或“非常顯著改善”。治療有效者進(jìn)入雙盲試驗(yàn)，隨機(jī)分配到‘開(kāi)放性試驗(yàn)中所達(dá)到的劑量組’或安慰劑組。自隨機(jī)后最長(zhǎng)治療6個(gè)月。以治療失效時(shí)間作為療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)定義為：1)與開(kāi)放期基線相比，雙盲期連續(xù)兩次訪視，疼痛減輕（VAS）少于30％，或2)纖維肌痛癥狀加重被迫改變治療方案。6周開(kāi)放期內(nèi)，54％患者滴定至有效且可耐受的普瑞巴林劑量。隨機(jī)治療期內(nèi)，完成26周治療的患者比例在普瑞巴林組和安慰劑組分別為38％和19％。如果以疼痛復(fù)發(fā)或由于不良事件導(dǎo)致的停藥作為治療失效（LTR）的標(biāo)準(zhǔn)，普瑞巴林組出現(xiàn)治療失效的時(shí)間長(zhǎng)于安慰劑組。持續(xù)服藥且維持有效治療至26周的患者比例在普瑞巴林組及安慰劑組分別為53％及33％。根據(jù)FIQ1評(píng)分，普瑞巴林組出現(xiàn)治療失效的時(shí)間亦較晚。根據(jù)PGIC2評(píng)分，普瑞巴林組患者狀態(tài)整體評(píng)估印象無(wú)改善的時(shí)間出現(xiàn)得亦較晚。 1FIQ加重的時(shí)間定義為FIQ的每一個(gè)亞量表比雙盲基線高1分和總分比雙盲基線高5分的時(shí)間。 2PGIC無(wú)改善的時(shí)間定義為出現(xiàn)評(píng)分小于“顯著改善”的時(shí)間。

藥理毒理

藥理作用 普瑞巴林與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中α2-δ位點(diǎn)(電壓門(mén)控鈣通道的一個(gè)輔助性亞基)有高度親和力。普瑞巴林的作用機(jī)制尚不明確，但是轉(zhuǎn)基因小鼠和結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物（例如加巴噴?。┑难芯拷Y(jié)果提示，在動(dòng)物模型中的鎮(zhèn)痛及抗驚厥作用可能與普瑞巴林與α2-δ亞基的結(jié)合有關(guān)。體外研究顯示，普瑞巴林可能通過(guò)調(diào)節(jié)鈣通道功能而減少一些神經(jīng)遞質(zhì)的鈣依賴性釋放。 雖然普瑞巴林是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)g-氨基丁酸（GABA）的結(jié)構(gòu)衍生物，但它并不直接與GABAA,GABAB或苯二氮卓類受體結(jié)合，不增加體外培養(yǎng)神經(jīng)元的GABAA反應(yīng)，不改變大鼠腦中GABA濃度，對(duì)GABA攝取或降解無(wú)急性作用。但是研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的神經(jīng)元長(zhǎng)時(shí)間暴露于普瑞巴林，GABA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白密度和功能性GABA轉(zhuǎn)運(yùn)速率增加。普瑞巴林不阻滯鈉通道，對(duì)阿片類受體無(wú)活性，不改變環(huán)加氧酶活性，對(duì)多巴胺及5-羥色胺受體無(wú)活性，不抑制多巴胺、5-羥色胺或去甲腎上腺素的再攝取。 遺傳毒性： 體外研究顯示普瑞巴林對(duì)細(xì)菌及哺乳動(dòng)物細(xì)胞無(wú)致突變作用，體內(nèi)及體外研究均顯示普瑞巴林不會(huì)導(dǎo)致哺乳動(dòng)物染色體畸變，在大鼠或小鼠中不誘導(dǎo)肝細(xì)胞程序外DNA合成。 生殖毒性： 雄性大鼠交配前至交配過(guò)程中經(jīng)口給予普瑞巴林(50至2500mg/kg)，與未給藥雌性大鼠交配，可見(jiàn)對(duì)生殖及發(fā)育的多種不良影響，包括精子計(jì)數(shù)減少，精子活動(dòng)力下降，精子異常增加，生育力下降，著床前丟失率增加，窩仔數(shù)減少，胎仔體重降低及胎仔異常發(fā)生率增加。在研究期內(nèi)（3-4個(gè)月），對(duì)精子及生育力參數(shù)的影響是可逆的。對(duì)雄性大鼠生殖的無(wú)影響劑量（100mg/kg）時(shí)，血漿普瑞巴林的暴露量(AUC)約相當(dāng)于臨床最大推薦劑量（MRD）時(shí)人暴露量的3倍。此外，在4周或更長(zhǎng)時(shí)間的一般毒性研究中，雄性大鼠在劑量為500-1250mg/kg時(shí)，組織病理學(xué)檢查可見(jiàn)生殖器官（睪丸，附睪）不良反應(yīng)，無(wú)影響劑量為250mg/kg，約相當(dāng)于MRD時(shí)人血漿暴露量的8倍。 雌性大鼠交配前、交配過(guò)程中及妊娠早期經(jīng)口給予普瑞巴林500、1250、2500mg/kg，各劑量下均可見(jiàn)發(fā)情周期紊亂及交配天數(shù)增加，高劑量下可見(jiàn)胚胎死亡。低劑量下普瑞巴林的血漿暴露量約相當(dāng)于人MRD時(shí)暴露量的9倍，未確定無(wú)影響劑量。 妊娠期大鼠和家兔在普瑞巴林血漿暴露量（AUC）相當(dāng)于≥5倍MRD時(shí)的暴露量時(shí)，可見(jiàn)胎仔結(jié)構(gòu)畸形和其它發(fā)育毒性的發(fā)生率增加，包括胎仔死亡、生長(zhǎng)遲緩、神經(jīng)及生殖系統(tǒng)功能損害。 妊娠大鼠于器官形成期經(jīng)口給予普瑞巴林500、1250或2500mg/kg，低劑量時(shí)血漿普瑞巴林暴露量（AUC）約相當(dāng)于MRD時(shí)人暴露量的17倍。劑量≥1250mg/kg時(shí)，異常提前骨化（顴骨及鼻骨間縫過(guò)早融合）導(dǎo)致的特異性顱骨異常發(fā)生率增加。各劑量下均可見(jiàn)骨骼變異及骨化延遲。高劑量下胎仔的體重降低。尚未確立普瑞巴林對(duì)大鼠胚胎-胎仔發(fā)育的無(wú)影響劑量。 妊娠期家兔于器官形成期經(jīng)口給予普瑞巴林250、500或1250mg/kg。高劑量下可見(jiàn)胎仔體重降低、骨化延遲、骨骼畸形及內(nèi)臟變異發(fā)生率增加。對(duì)家兔發(fā)育的無(wú)影響劑量為500mg/kg，血漿暴露量約相當(dāng)于MRD時(shí)人暴露量的16倍。 在圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，大鼠經(jīng)口給予普瑞巴林50、100、250、1250或2500mg/kg，≥100mg/kg時(shí)子代生長(zhǎng)減緩，≥250mg/kg時(shí)子代存活率降低?！?250mg/kg時(shí)對(duì)子代存活率產(chǎn)生顯著影響，最高劑量時(shí)窩仔死亡率為100％。子代成年后測(cè)試，≥250mg/kg時(shí)可見(jiàn)神經(jīng)行為異常（聽(tīng)覺(jué)驚恐反應(yīng)降低），1250mg/kg時(shí)可見(jiàn)生殖功能損害（生育力降低，窩仔數(shù)減少）。對(duì)大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育的無(wú)影響劑量為50mg/kg，血漿暴露量約相當(dāng)于MRD時(shí)人暴露量的2倍。 致癌性： B6C3F1與CD-1小鼠摻食法給予普瑞巴林200、1000、5000mg/kg，連續(xù)2年，可見(jiàn)血管源性惡性腫瘤（血管肉瘤）發(fā)生率劑量依賴性增加。最低劑量下小鼠血漿普瑞巴林暴露量（AUC）約相當(dāng)于MRD時(shí)的暴露量，尚未確定小鼠血管肉瘤誘導(dǎo)的無(wú)影響劑量。 Wistar大鼠摻食法給予普瑞巴林，連續(xù)2年，雄性大鼠劑量為50、150、450mg/kg，雌性大鼠劑量為100、300、900mg/kg，最高劑量分別相當(dāng)于MRD時(shí)人暴露量的14倍和24倍，未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加。 其他毒性 皮膚毒性在大鼠及猴重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中可見(jiàn)皮膚損傷，病變程度從紅斑到壞死，其病因尚不明確。普瑞巴林導(dǎo)致皮損的劑量是MRD的兩倍。在血漿普瑞巴林暴露量（AUC）為MRD時(shí)人暴露量的3–8倍時(shí)出現(xiàn)更為嚴(yán)重的皮膚病變，包括壞死。臨床試驗(yàn)中未見(jiàn)皮膚病變發(fā)生率增加。 眼部病變?cè)趦身?xiàng)Wistar大鼠致癌性試驗(yàn)中可見(jiàn)眼部病變(特征性表現(xiàn)為視網(wǎng)膜萎縮[包括光感受器細(xì)胞缺失]和/或角膜炎癥/礦物沉積)，出現(xiàn)改變時(shí)的血漿普瑞巴林暴露量(AUC)是MRD時(shí)人暴露量的≥2倍，未確立無(wú)影響劑量。在兩種品系小鼠2年致癌性試驗(yàn)或猴給藥1年致癌性研究中未見(jiàn)類似病變。

藥代動(dòng)力學(xué)

在健康志愿者、接受抗癲癇藥物治療的癲癇患者及慢性疼痛患者中，普瑞巴林的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)相似。 吸收： 空腹服用普瑞巴林，吸收迅速，在單劑或多劑給藥后1小時(shí)內(nèi)達(dá)血漿峰濃度。據(jù)估算普瑞巴林的口服生物利用度≥90％，而且與劑量無(wú)關(guān)。多劑給藥后，24至48小時(shí)內(nèi)可達(dá)穩(wěn)態(tài)。與食物一起服用時(shí)，普瑞巴林的吸收速率降低，Cmax降低25-30％，tmax延遲至約2.5小時(shí)。但是，普瑞巴林和食物同時(shí)服用并不會(huì)對(duì)普瑞巴林的吸收程度造成有臨床意義的影響。 分布： 臨床前研究顯示普瑞巴林可以通過(guò)小鼠、大鼠和猴的血腦屏障。普瑞巴林可以通過(guò)大鼠的胎盤(pán)，并可出現(xiàn)在哺乳大鼠的乳汁內(nèi)。在人體，普瑞巴林口服給藥后的表觀分布容積大約是0.56L/kg。普瑞巴林不與血漿蛋白結(jié)合。 代謝： 普瑞巴林在人體內(nèi)的代謝可以忽略不計(jì)。在給予放射標(biāo)記的普瑞巴林后，約98％普瑞巴林以原型的形式在尿中回收。普瑞巴林的主要代謝產(chǎn)物—N-甲基化衍生物，也在尿中被發(fā)現(xiàn)，占給藥劑量的0.9％。在臨床前研究中，未發(fā)現(xiàn)普瑞巴林由S-旋光對(duì)映體向R-旋光對(duì)映體轉(zhuǎn)化的消旋作用。 排泄： 普瑞巴林主要從體循環(huán)清除，并以原型藥物的形式經(jīng)腎臟排泄。普瑞巴林的平均清除半衰期為6.3小時(shí)。普瑞巴林血漿清除率和腎臟清除率均與肌酐清除率有直接比例關(guān)系（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]腎功能損傷）。 對(duì)于伴有腎功能減退或正在接受血液透析治療的患者，有必要調(diào)整劑量（見(jiàn)[用法用量]表1）。 線性/非線性： 在推薦的每日給藥劑量范圍內(nèi)，普瑞巴林的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性。個(gè)體間普瑞巴林的藥代動(dòng)力學(xué)變異性較?。?20％）。多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)可根據(jù)單次給藥的數(shù)據(jù)推測(cè)。因此，無(wú)須常規(guī)監(jiān)測(cè)普瑞巴林的血漿濃度。

貯藏

密封保存。

包裝

鋁塑（聚氯乙烯固體要用硬片/藥品包裝用鋁箔）包裝，8粒/板，1板/盒。

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH00302020

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20203040

生產(chǎn)企業(yè)

齊魯制藥(海南)有限公司

核準(zhǔn)日期

2020年02月20日