令澤舒290ug*7粒*1瓶

警告

兒科患者重度脫水風險本品禁用與6歲以下兒童；非臨床研究顯示，在新生小鼠中利那洛肽引起脫水導致的死亡。6歲~18歲以下兒科患者應避免使用本品。目前尚未確定本品在18歲以下兒科患者中的安全性和療效（見[禁忌]、[注意事項]、[兒童用藥]）。

藥品名稱

通用名稱：利那洛肽膠囊商品名稱：令澤舒
英文名稱：LinaclotideCapsules（Linzess）
漢語拼音：LinaluotaiJiaonang

成分

本品活性成份為利那洛肽?；瘜W名稱：L-半胱氨酰-L-半胱氨酰-L-谷氨酰-L-酪氨酰-L-半胱氨酰-L-半胱氨酰-L-門冬酰胺酰-L-脯氨酰-L-丙氨酰-L-半胱氨酰-L-蘇氨酰-甘氨酰-L-半胱氨酰-L-酪氨酸環(huán)(1-6),(2-10),(5-13)-三(二硫鍵)分子式：C59H79N15O21S6分子量：1526.8

性狀

本品囊體為白色或類白色，囊帽為橙色，囊帽上印有灰色“290”字樣，內(nèi)容物為白色或類白色微丸。

適應癥

治療成人便秘型腸易激綜合征（IBS-C）。

規(guī)格

290ug

用法用量

成人推薦每日1粒(含290μg利那洛肽)，至少首餐前30分鐘服用。醫(yī)生應定期評估患者是否需要繼續(xù)治療。利那洛肽的療效經(jīng)過了為期最長6個月的雙盲、安慰劑對照研究驗證。治療4周后如果癥狀未改善，應重新檢查患者，并重新評估繼續(xù)治療的風險。

不良反應

安全性特性總結(jié)在對照臨床試驗中有1166例IBS-C患者口服了利那洛肽治療。其中892例患者接受的是推薦劑量290μg,每日一次。臨床研發(fā)計劃中的總暴露量超過1500患者年。與利那洛肽治療相關(guān)的最常見不良反應是腹瀉,大多為輕度至中度,大約在20％的患者中發(fā)生。在罕見的嚴重病例中,其可能會導致脫水、低鉀血癥、低血碳酸氫鹽水平、頭暈和體位性低血壓。其他常見不良反應(>1％)包括腹痛、腹脹和腸胃脹氣。不良反應總結(jié)推薦劑量下(290ug,每日一次),在對照臨床試驗中觀察到下列不良反應。發(fā)生頻率定義為:十分常見（≥1/10)、常見（≥1/100至＜1/10）、偶見（≥1/1000至小于1/100）、罕見（≥1/10000至1/1000），十分罕見（＜1/10000）和未知（根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法評估發(fā)生頻率）。傳染與感染常見：病毒性胃腸炎代謝疾病和營養(yǎng)不良偶見：低鉀血癥、脫水和食欲減退神經(jīng)系統(tǒng)疾病常見：頭暈、頭痛血管病偶見：體位性低血壓胃腸道疾病十分常見：腹瀉常見：腹痛、腹脹、腸胃脹氣偶見：大便失禁、排便急迫皮膚和皮下組織疾病未知：皮疹檢查罕見：低血碳酸氫鹽水平特定不良反應說明腹瀉是利那洛肽最常見的不良反應,與活性成份的藥理學作用一致。臨床研究顯示,利那洛肽治療組約20％患者出現(xiàn)腹瀉,而安慰劑組為3％。觀察到的腹瀉病例大多為輕度(43％)至中度(47％);2％治療患者發(fā)生重度腹瀉。約50％的腹瀉在治療第一周內(nèi)出現(xiàn)。持續(xù)治療中大約三分之一的腹瀉患者在7日內(nèi)緩解。有約一半腹瀉患者(80名)經(jīng)歷持續(xù)腹瀉的時間長于28天(占所有接受利那洛肽治療患者的99％)。有5％患者因腹瀉中止治療?；颊叩母篂a癥狀在中止治療后數(shù)天內(nèi)減輕。與臨床研究納入的總體IS-C人群相比,腹瀉在老年患者(>65歲)、高血壓或糖尿病患者或同時接受質(zhì)子泵抑制劑治療的患者中更常見。上市后經(jīng)驗便血、直腸出血、惡心、以及過敏反應、風疹或蕁麻疹。鑒于這些反應是由不確定數(shù)量的使用者自發(fā)報告,因此不能總是對其發(fā)生率進行準確地評估或是與藥物暴露量建立明確的因果關(guān)系。

禁忌

對利那洛肽或任何輔料過敏者禁用。已知或疑似患有機械性胃腸道梗阻的患者禁用。6歲以下兒童禁用。

注意事項

1.使用利那洛肽前應排除器質(zhì)性疾病。尚未在慢性炎癥性腸病(如克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎)患者中研究利那洛肽。因此,不建議上述患者使用利那洛肽。2.腹瀉應提醒患者,治療期間可能發(fā)生腹瀉。應告知患者,在利那洛肽治療期間如果發(fā)生重度或持續(xù)腹瀉(見[不良反應]),則必須就醫(yī)。如果發(fā)生持續(xù)(如超過1周)或重度腹瀉,應考慮暫停利那洛肽直至腹瀉緩解并且應就醫(yī)。有水或電解質(zhì)紊亂傾向的患者以及對水或電解質(zhì)紊亂耐受性差的患者(如老年人、心血管疾病患者、糖尿病和高血壓)慎用。對于上述情況,應考慮檢查電解質(zhì),還可能需要檢查酸堿平衝。如果合并服用質(zhì)子泵抑制劑、瀉藥或非甾體抗炎藥(NSAID類藥物),腹瀉風險可能增加。3.兒科患者重度脫水風險6歲以下兒童禁用,由于6歲以下兒童鳥苷酸環(huán)化醇C(GC-C)在小腸中表達增加,因此可能比年長兒童和成人更易發(fā)生腹瀉和潛在嚴重結(jié)果(見[藥理毒理])。不建議6歲~18歲以下兒科患者使用利那洛肽,因為尚未在該年齡組中進行研究。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦動物研究顯示，僅在發(fā)生母體毒性時以及利那洛肽劑量遠高于人體最大推薦用藥劑量時，才對胚胎產(chǎn)生不良作用。動物實驗研究未得出有關(guān)對生殖毒性的直接或間接損害作用的結(jié)論(見(藥理毒理])。利那洛肽;在孕婦中使用數(shù)據(jù)有限。因此，不建議在妊娠期間使用。哺乳期婦女利那洛肽全身暴露量十分低，因此不太可能分泌至乳汁中，但尚未進行相應的研究。預期治療劑量對母乳喂養(yǎng)的嬰兒/幼兒無影響，但不建議哺乳期間服用利那洛肽。生育力動物實驗研究已證明，對雄性或雌性生育力無影響(見[藥理毒理)。

兒童用藥

本品禁止用于6歲以下兒童。尚無利那洛肽在18歲以下兒科人群中使用的安全性和療效數(shù)據(jù)。不建議6歲~18歲以下兒科患者使用(見[注意事項])。

老年用藥

老年患者的數(shù)據(jù)有限，腹瀉在z65歲患者中比在年輕患者中更為常見(見[不良反應])。由于腹瀉及相關(guān)的水電解質(zhì)紊亂風險較高，老年患者慎用，應定期評估治療的風險獲益比。

藥物相互作用

尚未實施體內(nèi)藥物相互作用研究。推薦劑量下,在血漿中幾乎檢測不到利那洛肽濃度。體外研究顯示,利那洛肽不是細胞色素P450酶系統(tǒng)的底物和抑制劑/誘導劑,與一系列常見的外排性和攝取性轉(zhuǎn)運蛋白無相互作用見[藥代動力學])。一項食物相互作用臨床研究顯示，餐后或空腹時用藥在血漿中均未檢測到利那洛肽。與空腹狀態(tài)下服用利那洛肽相比,餐后服用利那洛肽后大便較頻繁且更稀松,胃腸道不良反應更常見(見[臨床試驗])。應在餐前30分鐘服用膠囊(見[用法用量])。如果合并服用質(zhì)子泵抑制劑、瀉藥或非甾體抗炎藥(NSAID類藥物),腹瀉風險可能增加。發(fā)生重度或持續(xù)腹瀉時,可能會影響其他口服藥物的吸收。與治療窗窄的口服藥物(如左甲狀腺素)合用時需謹慎,因為胃腸道吸收下降,可能會降低藥物療效?？诜茉兴幍寞熜Э赡軙档?建議使用其他避孕方法,以防止口服避孕藥可能失效。

藥物過量

藥物過量可能會增強本品已知的藥效學作用，產(chǎn)生藥物過量癥狀，尤其是腹瀉。在健康志愿者中實施的一項單劑量2.897mg（高達10倍推薦治療劑量）研究顯示，受試者的安全性特征與總?cè)巳阂恢?，腹瀉是最常見的不良反應。如果發(fā)生用藥過量，應進行對癥治療。需要時，應根據(jù)患者個體差異采取相應的支持療法。

臨床試驗

利那洛肽的療效經(jīng)兩項在北美進行的隨機、雙盲、安慰劑對照、3期IBS-C患者臨床試驗驗證。研究1中,802例患者接受利那洛肽或安慰劑(290ug,每日一次)治療長達26周。研究2中,800例患者接受290μg利那洛肽或安慰劑治療長達12周，之后重新隨機分配再額外接受4周治療。治療前兩周基線期期間,患者的腹痛評分平均為5.6(0~10量表)、腹脹評分卒均為6.6(0~10量表)、每周自發(fā)排便(SBM)1.8次、無腹痛日平均占2.2％。3期臨床試驗中(研究1和2)納入的患者群體具有以下特征:平均年齡43.9歲[范圍：18~87歲；5.3％≥65歲],90.1％為女性。所有患者均符合IBS-C羅馬Ⅱ診斷標準。兩周基線期期間,要求受試者按照數(shù)字疼痛強度量表(0~10分)腹痛評分平均≥3(該標準對應中度至重度IBS人群),每周完全自發(fā)排便CSBM)<3次并且SBM≤5次。兩項臨床試驗的復合終點是12周后IBS癥狀緩解程度的有效率,以及12周后腹痛/腹部不適的有效率。IBS癥狀緩解程度有效者是指在12周治療期間至少50％的治療周內(nèi)(至少6周)IBS癥狀大幅或完全改善的患者(按照1~7級量表,評分≤2)。腹部疼痛/不適有效者是指患者在治療期間至少50％治療周內(nèi)感覺至少緩解30％的患者。治療12周后,研究1顯示,利那洛肽治療組39％患者為IBS癥狀緩解程度有效者(p<0.0001),而安慰劑組為17％。利那洛肽治療組54％患者為腹部疼痛/不適有效者(p<00001),而安慰劑組為39％。研究2顯示,利那洛肽治療組37％患者為IBS癥狀緩解程度有效者(p<0.0001),而安慰劑組為19％,利那洛肽治療組55％患者為腹部疼痛/不適有效者(p=0.0002),而安慰劑組為42％。兩項研究(研究1和2)均顯示,癥狀在治療一周后初步改善,并且改善作用持續(xù)整個治療期(圖1和2)。與安慰劑組患者相比，利那洛肽組患者獲得改善的其他IBS-C體征和癥狀（p＜0.0001），如表1所示。上述體征和癥狀在治療一周后達到改善，并且改善作用持續(xù)整個治療期。表1：匯總的3期療效臨床研究治療后的前12周內(nèi)利那洛肽對IBS-C癥狀的作用（研究1和2）26周治療之后,研究1顯示,利那洛肽治療組37％患者為IBS癥狀緩解程度有效者(p<0.0001),而安慰劑組為17％。利那洛肽治療組54％患者為腹部疼痛/不適有效者(p<0.0001),而安慰劑組為36％研究2中額外4周的隨機撒藥階段內(nèi),利那洛肽12周治療組患者重新隨機分配接受安慰劑或繼續(xù)接受相同劑量的利那洛肽治療。在重新隨機分配接受安慰劑的患者中,CSBM頻率在1周內(nèi)恢復至基線水平,與基線相比未惡化。繼續(xù)利那洛肽治療的患者在額外的4周內(nèi)仍對治療具有反應。安慰劑組患者接受利那洛肽治療后CSBM頻率增加水卒與在治療期間服用利那洛肽的患者的結(jié)果相似。在中國、澳大利亞、新西蘭、美國、加拿大進行了一項國際多中心臨床試驗(研究3),入選了839例IBSC患者,其中包括659例中國患者。患者服用利那洛肽或安慰劑(290μg每日一次)治療12周。研究3顯示,與安慰劑組相比,利那洛肽治療組主要療效指標(12周腹痛/腹部不適有效者和12周IBS癥狀緩解程度有效者)顯著改善。

藥理毒理

藥理作用利那洛肽是一種鳥苷酸環(huán)化酶C(GC-C)激動劑，具有內(nèi)臟鎮(zhèn)痛作用和促分泌作用。利那洛肽是一種含有14個氨基酸的合成肽類結(jié)構(gòu)，與內(nèi)源性鳥苷肽家族相關(guān)。利那洛肽及其活性代謝產(chǎn)物都可與小腸上皮管腔表面的GC-C受體結(jié)合。GC-C活化可使細胞內(nèi)外環(huán)鳥苷酸(cGMP)濃度升高。細胞外cGMP通過降低疼痛神經(jīng)纖維的活性，從而減輕模型動物的內(nèi)臟疼痛。通過激活CFTR(囊性纖維化跨膜傳導調(diào)節(jié)因子)，細胞內(nèi)cGMP可增加小腸腔內(nèi)氯化物和碳酸氫鹽的分泌量，最終使小腸液分泌增多和結(jié)腸轉(zhuǎn)運速度增快。毒理研究遺傳毒性利那洛肽Ames試驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性利那洛肽給藥劑量達100mg/kg/日,對雌雄大鼠生育力或生殖功能未見影響。在大鼠、兔、小鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中,利那洛肽給藥劑量分別達100mg/kg/日、40mg/kg/日、5mg/kg/日未見母體毒性和胚胎-胎仔發(fā)育毒性。當給藥劑量達40mg/kg/日,妊娠小鼠可產(chǎn)生重度母體毒性,包括死亡、妊娠子宮和胎仔重量減少,以及對胎仔形態(tài)產(chǎn)生影響。在大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗中,利那洛肽給藥劑量達100mg/kg/日,未見發(fā)育異?；?qū)ψ哟砷L、學習和記憶、或生育能力未見影響。按體重60kg計算,人體最大推薦用藥劑量約為0.005mg/kg/日。利那洛肽在動物體內(nèi)全身暴露量有限(在最高劑量水邳下,大鼠、家兔和小鼠的AUC=40、640和25ng·hr/mL),而在人體血漿中未檢測到利那洛肽及其活性代謝產(chǎn)物。因此,在評價相對暴露量時,不宜直接比較動物和人體劑量。致癌性在小鼠和大鼠2年致癌性試驗中,小鼠給藥劑量達6mg/kg/日,大鼠給藥劑量達3.5mg/kg/日,利那洛肽未見致癌性。其他毒性利那洛肽日給藥劑量達0.01mg/kg/日,可導致新生小鼠死亡。原因與GC-C激動劑引起大量體液進入腸腔,導致新生小鼠嚴重脫水有關(guān)。利那洛肽給藥后,對新生小鼠皮下注射補液可阻止發(fā)生死亡。進一步的幼年動物研究顯示,利那洛肽耐受性與動物年齡有關(guān),隨著年齡增長對其耐受性增強。利那洛肽在成年小鼠、大鼠、家兔和猴中給藥劑量達5mg/kg/日未見動物死亡。

藥代動力學

吸收口服治療劑量后，在血漿中檢測到極少量利那洛肽，因此無法計算標準藥代動力學參數(shù)。單次口服利那洛肽966ug劑量和多次口服290ug劑量后，在血漿中未檢測到利那洛肽及其活性代謝產(chǎn)物（去絡氨酸）。18名受試者連續(xù)7天口服利那洛肽290ug/天劑量后第8天口服2.897mg劑量，僅在2名受試者中檢測到利那洛肽，且濃度剛好高于定量限0.0000002mg/ml（濃度范圍為0.000000212~0.000000735mg/ml）。兩項關(guān)鍵性3期研究中心，162例患者口服利那洛肽每日一次，在起始劑量給藥后大約2小時僅在2例患者中檢測到利那洛肽（濃度范圍為0.000000241~0.000000239mg/ml），治療4周后在所有患者中均未檢測到利那洛肽。162例患者中，所有時間點均未檢測出活性代謝產(chǎn)物。分布在利那洛肽治療劑量下極少可檢測到可測血漿濃度，因此未實施藥物分布研究?？杉僭O利那洛肽全身分布量可忽略不計或無全身分布。代謝利那洛肽在胃腸道中局部代謝為主要活性代謝產(chǎn)物(去酪氨酸)。利那洛肽及其活性代謝產(chǎn)物(去酪氨酸)在胃腸道中經(jīng)酶降解為小分子肽，之后經(jīng)蛋白質(zhì)水解酶降解成天然氨基酸。已在體外研究中研究利那洛肽及其主要活性代謝產(chǎn)物對人外排性轉(zhuǎn)運蛋白BCRP、MRP2、MRP3、MRP4和人攝取性轉(zhuǎn)運蛋白OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1、PEPT1、OCTN1的潛在抑制作用。在具有臨床意義的濃度下，肽對常見的外排性和攝取性轉(zhuǎn)運蛋白均無抑制作用。另外，還實施體外研究，研究利那洛肽及代謝產(chǎn)物是否對常見腸酶(CYP2C9和CYP3A4)和肝酶(CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4)具有抑制作用或?qū)Ω蚊?CYP1A2、2B6和3A4/5)具有誘導作用。.上述研究結(jié)果證明，利那洛肽及代謝產(chǎn)物去酪.氨酸對細胞色素P450酶系統(tǒng)無抑制作用和誘導作用。清除18名健康受試者連續(xù)7天口服290ug/天繼而第8天口服2897mg后，糞便中可發(fā)現(xiàn)約3％~5％劑量的活性代謝產(chǎn)物去酪氨酸。特殊年齡和不同性別患者的動力學尚未研究年齡和性別對利那洛肽藥代動力學特征的影響。腎功能不全尚未在腎功能不全患者中研究利那洛肽。利那洛肽幾乎不吸收，在胃腸道中代謝。因此，預計腎功能不全不會影響母體藥物及其代謝產(chǎn)物的清除率。肝功能不全尚未在肝功能不全患者中研究利那洛肽。利那洛肽幾乎不吸收，在胃腸道中代謝。因此，預計肝功能不全不會影響利那洛肽及其代謝產(chǎn)物的代謝或清除率。

貯藏

不超過25°C，在原始包裝中密閉保存。原始包裝中有一個或多個干燥劑包，請在原始包裝內(nèi)保留干燥劑包。

包裝

白色高密度聚乙烯(HDPE)瓶包裝，帶兒童安全蓋。7粒/瓶；

有效期

36個月。一旦開封，請在18周內(nèi)使用完畢。

執(zhí)行標準

進口藥品注冊標準JX20170086。

批準文號

國藥準字J20200012

生產(chǎn)企業(yè)

持證商名稱：IronwoodPharmaceuticalsGmbH 持證商地址：Weingartenstrasse11,8803Rüschlikon,Switzerland 生產(chǎn)廠名稱：AlmacPharmaServicesLimited 生產(chǎn)地址：SeagoeIndustrialEstate,Portadown,Craigavon,CountyArmagh,BT635UA,UnitedKingdom 分包裝廠：阿斯利康制藥有限公司 分包裝地址：無錫市新區(qū)黃山路2號

核準日期

2019年01月09日

修改日期

2020年05月14日