舒列治0.5mg*10粒*2板

藥品名稱

通用名稱:度他雄胺軟膠囊
英文名稱:DutasterideSoftCapsules
漢語拼音：DutaxionganRuanjiaonang

成份

本品活性成份為度他雄胺 化學(xué)名稱：（5α,17β）-N-{2,5-二（三氟甲基）苯基}-3-氧-4-氮雜雄甾-1-烯-17-甲酰胺。 分子式：C27H30F6N2O2 分子量：528.5

性狀

本品為軟膠囊，內(nèi)容物為無色或當(dāng)黃色透明油狀物。

適應(yīng)癥

治療伴前列腺增大的良性前列腺增生癥（BPH）的中、重度癥狀，降低急性尿潴留（AUR）和良性前列腺增生相關(guān)手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。

用法用量

成年人（包括老年人）: 推薦劑量為每次一粒（0.5mg），每日一次，口服。膠囊應(yīng)整粒吞服，不可咀嚼或打開，因?yàn)閮?nèi)容物對口咽粘膜有刺激作用。膠囊可與食物一起服用，也可不與食物一起服用。盡管在治療早期可觀察到癥狀改善，但達(dá)到治療效果需要6個(gè)月。老年人無需調(diào)整劑量。 腎損害: 尚未研究腎功能損害對度他雄胺藥代動(dòng)力學(xué)的影響。腎功能損害患者預(yù)計(jì)無需調(diào)整劑量（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 肝損害: 尚未研究肝功能損害對度他雄胺藥代動(dòng)力學(xué)的影響。但輕、中度肝功能損害患者慎用本品（參見[注意事項(xiàng)]/[藥代動(dòng)力學(xué)]）。重度肝功能損害患者禁用本品（[禁忌]）。

不良反應(yīng)

國外同品種臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù) 單用度他雄胺或與坦索羅辛聯(lián)用的臨床試驗(yàn)中報(bào)告的不良反應(yīng)。 國內(nèi)未批準(zhǔn)度他雄胺與坦索羅辛聯(lián)合用藥。 最常見的不良反應(yīng)為陽痿，性欲下降，乳腺疾病(包括乳房增大和疼痛)和射精障礙。與坦索羅辛聯(lián)合治療時(shí)最常見的不良反應(yīng)為陽痿、性欲下降、乳腺疾病(包括乳房增大和疼痛)、射精障礙和頭暈。射精障礙在聯(lián)合治療時(shí)的發(fā)生率為11％,在單用度他雄胺治療時(shí)發(fā)生率為2％,在單用坦索羅辛治療時(shí)發(fā)生率為4％。 在單藥安慰劑對照臨床試驗(yàn)中，治療組有4％的患者因發(fā)生不良反應(yīng)良反應(yīng)導(dǎo)致撤回試驗(yàn)，安慰劑組有3％的患者因發(fā)生不良反應(yīng)導(dǎo)致撤回試驗(yàn)，最常見的導(dǎo)致撤回試驗(yàn)的不良反應(yīng)為陽痿(發(fā)生率為1％)。 與坦索羅辛聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)中，導(dǎo)致撒回試驗(yàn)的不良導(dǎo)致的發(fā)生率為6％，單獨(dú)服用度他雄胺或坦索二羅辛治療時(shí)，導(dǎo)致撒回試驗(yàn)的不良反應(yīng)的發(fā)生率為6％。在全部治療組中導(dǎo)致墊回試驗(yàn)的最常見不良反應(yīng)為勃起功能障礙(發(fā)生率為1％至1.5％)。 單用度他雄胺治療BPH 在3項(xiàng)相同的為期2年的安慰劑對照雙盲、II期臨床試驗(yàn)中，超過4300名男性BPH患者隨機(jī)給予安慰劑或每天給予0.5mg劑量的度他雄胺，每個(gè)試驗(yàn)之后都會(huì)有一個(gè)為期為2年的開放性延伸研究。在雙盲試驗(yàn)期間，接受度他雄胺治療的2167例患者中約有1772例和1510例患者在治療的第一年和第二年發(fā)生不良反應(yīng)，在接下來的兩年開放性延伸研究中，1009例和812例患者在第三年和第四年發(fā)生不良反應(yīng)。表1中顯示發(fā)生率≥1％的治療組發(fā)生率高于安慰劑組的不良反應(yīng)。表1.在超過24個(gè)月治療的期間，發(fā)生率≥1％的度他雄胺治療組發(fā)生率高于安慰劑組的不良反應(yīng)(隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn))

禁忌

以下人群中禁止使用本品： 1.對本品中任何成份、其他5α-還原酶抑制劑或任何輔料過敏者。 2.孕婦。 在動(dòng)物的生殖和發(fā)育的毒性研究中，本品能夠阻止雄性胎仔的生殖器官發(fā)育。因此，孕婦使用本品能會(huì)導(dǎo)致胎兒的損害。如果在懷孕或準(zhǔn)備懷孕的患者中使用本品，應(yīng)告知患者本品對胎兒有潛在危害（參見[注意事項(xiàng)]、[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。 3.婦女（參見[注意事項(xiàng)]、[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。 4.兒童和青少年（參見[兒童用藥]）。 5.重度肝功能損害者（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。

注意事項(xiàng)

膠囊漏泄 度他雄胺可經(jīng)皮膚吸收,因此婦女、兒童和青少年必須避免接觸有漏泄的膠囊（參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。如果不慎接觸了有漏泄的膠囊,應(yīng)馬上用肥皂和清水洗滌接觸部位。 肝損傷 尚未在肝病患者中進(jìn)行度他雄胺臨床研究,但因?yàn)槎人郯返拇x途徑廣泛，且具有三至五周的半衰期，輕、中度肝損害患者應(yīng)慎用本品（參見[用法用量]/[禁忌]/[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 對前列腺特異性抗原（PSA）的影響和在前列腺癌的檢測中PSA的作用血清前列腺特異抗原（PSA）濃度是檢測前列腺癌的一項(xiàng)重要指標(biāo)。在臨床研究中，良性前列腺增生患者，甚至前列腺癌患者，服用本品治療3～6個(gè)月后，血清PSA濃度大約可降低50％。盡管存在個(gè)體差異，在整個(gè)基線PSΑ值（1.5-10ng/ml）范圍內(nèi)，預(yù)計(jì)PSΑ約可降低50％。本品還可能導(dǎo)致前列腺癌患者血清PSΑ降低。為了解讀男性服用度他雄胺的PSΑ，應(yīng)在開始治療后至少3個(gè)月建立一個(gè)新的PSΑ基線，然后定期對PSΑ進(jìn)行監(jiān)測。接受本品治療期間任何經(jīng)確認(rèn)的自最低PSA水平的升高可能是存在前列腺癌或?qū)Ρ酒分委熞缽男圆畹男盘?hào)，必須謹(jǐn)慎評(píng)價(jià)，即使這些數(shù)值仍處于未接受5α-還原酶抑制劑的男性的正常范圍內(nèi)。對于服用本品的患者，在解讀PSA值時(shí)，必須與既往的PSA值對比。不服用本品也可能影響PSΑ測試結(jié)果。因此，在解讀接受本品治療3個(gè)月或更長時(shí)間的患者的孤立PSΑ值時(shí)，應(yīng)將PSΑ值加倍后再與未服藥患者的正常值范圍比較。在確定新的基線值之后，應(yīng)用本品治療并不影響使用PSA作為輔助診斷前列腺癌的工具。盡管受本品影響，游離PSΑ與總PSΑ的比值仍保持穩(wěn)定。如果臨床醫(yī)生選擇采用游離PSΑ百分比作為一種輔助手段來監(jiān)測接受本品治療的患者是否發(fā)生前列腺癌，則無需校止PSΑ值。度他雄胺和坦索羅辛的聯(lián)合用藥與度他雄胺單劑量變化血清PSΑ結(jié)果相似。直腸指檢和前列腺癌的其他檢查，必須在良性前列腺增生癥（BPH）患者開始使用本品治療前進(jìn)行，并在治療以后定期檢查。 高分級(jí)前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加 在一項(xiàng)為期4年，年齡在50歲-75歲受試者參與的研究中，入組前的前列腺癌組織活檢為陰性，PSA基線值在2.5ng/ml至10ng/ml之間（REDUCE研究）。與安慰劑組相比（0.5％），使用本品治療組Gleason評(píng)分8-10的前列腺癌發(fā)生率較高（1％）（參見[不良反應(yīng)]）。而Gleason評(píng)分5-6或者7-10的前列腺癌發(fā)生率未增加。尚未確認(rèn)度他雄胺與高級(jí)別前列腺癌的因果關(guān)系。組間數(shù)值不均衡的臨床意義未知。服用本品的患者應(yīng)定期評(píng)價(jià)前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，包括進(jìn)行PSA檢測。 在度他雄胺化療預(yù)防研究（REDUCE）原入組患者的補(bǔ)充兩年期隨訪研究中，前列腺癌的新診斷率較低（度他雄胺組[n=14，1.2％]，安慰劑組[n=7，0.7％]），且沒有出現(xiàn)Gleason評(píng)分達(dá)到8-10分的前列腺癌新發(fā)病例。 在服用另一5a-還原酶抑制劑的患者中（非那雄胺5mg），進(jìn)行為期7年的安慰劑-對照臨床試驗(yàn)，Gleason評(píng)分為8-10的前列腺癌的發(fā)生率也會(huì)增加（非那雄胺組為1.8％，安慰劑組為1.1％）。長期隨訪（長達(dá)18年）結(jié)果表明，非那雄胺組與安慰劑組在總生存期（風(fēng)險(xiǎn)比，1.02；95％置信區(qū)間：0.97-1.08）或前列腺癌確診后生存期（風(fēng)險(xiǎn)比，1.01，95％置信區(qū)間，0.85-1.20）方面并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。 5α-還原酶抑制劑可能會(huì)增加高分級(jí)前列腺癌的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。尚未明確5α-還原酶抑制劑對降低前列腺體積或試驗(yàn)相關(guān)因素的影響是否影響這些試驗(yàn)的結(jié)果。 心血管不良事件 在兩項(xiàng)為期4年的臨床研究（CombAT研究和REDUCE研究）中，聯(lián)合使用本品和一種α-受體拮抗劑（主要為坦索羅辛）的受試者心衰（所報(bào)告事件的綜合，主要為心衰和充血性心衰）的發(fā)生率比未聯(lián)合用藥的受試者高。在這兩項(xiàng)研究中，心衰的發(fā)生率低（≤1％），且在研究間存在差異。在任一研究中，均未發(fā)現(xiàn)心血管不良事件的組間不均衡現(xiàn)象。尚未確認(rèn)本品（無論是單用還是與一種α-受體拮抗劑合用）與心衰之間的因果關(guān)系。 在對12項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑或?qū)φ账帉φ张R床研究（n=18，802）的薈萃分析中，對度他雄胺用藥期間出現(xiàn)的心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)價(jià)（通過與對照組進(jìn)行比較），結(jié)果發(fā)現(xiàn)心力衰竭（RR1.05；95％置信區(qū)間：0.71，1.57）、急性心肌梗死（RR1.00；95％置信區(qū)間：0.77，1.30）和卒中（RR1.20；95％置信區(qū)間：0.88，1.64）這些心血管不良事件沒有出現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的升高現(xiàn)象。 乳腺癌 在臨床試驗(yàn)期間及上市后，收到的男性乳腺癌事件報(bào)告較罕見。然而，流行病學(xué)研究表明使用5α-還原酶抑制劑時(shí)出現(xiàn)男性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)增加。臨床醫(yī)生必須指導(dǎo)他們的患者立即報(bào)告他們?nèi)榉拷M織的任何變化，例如腫塊或乳頭溢液。 其他泌尿系疾病評(píng)估 在開始本品治療之前，應(yīng)考慮可能導(dǎo)致類似癥狀的其他泌尿系統(tǒng)疾病。另外，BPH和前列腺癌可能共存。 胎兒風(fēng)險(xiǎn) 孕婦不能接觸本品。度他雄胺通過皮膚吸收，并可能導(dǎo)致意外胎兒死亡。如果孕婦接觸到泄漏的本品，應(yīng)立即用肥皂和水清洗接觸區(qū)（參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]/[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 獻(xiàn)血 在最后一次服用度他雄胺后至少6個(gè)月內(nèi)不能獻(xiàn)血。目的是為了阻止在這個(gè)延長的期間內(nèi)殘留體內(nèi)的度他雄胺通過輸血的方式影響孕婦。 精液特征的影響 在正常志愿者18至52歲（n=27度他雄胺，n=23安慰劑）通過52周治療和治療后24周隨訪中，評(píng)估日服0.5mg度他雄胺對精液特征的影響。在52周時(shí)，根據(jù)安慰劑組的基線變化進(jìn)行校正時(shí)，度他雄胺組的精子總數(shù)，精液體積和精子活力的基線平均減少百分比分別為23％，26％和18％。精子濃度和精子形態(tài)不受影響。治療后24周隨訪，度他雄胺組精子總數(shù)平均變化百分比仍低于基線23％。在所有時(shí)間點(diǎn)精液參數(shù)的平均值保持在正常范圍內(nèi)并且不符合預(yù)定的臨床顯著變化標(biāo)準(zhǔn)（30％），但52周時(shí)度他雄胺組中2名受試者的精子計(jì)數(shù)降低超過90％，24周隨訪時(shí)部分恢復(fù)。度他雄胺對個(gè)體患者生育力的精液特征的影響的臨床意義尚不清楚。 對駕車和使用機(jī)器能力的影響 基于度他雄胺的藥效學(xué)特性，預(yù)計(jì)度他雄胺的治療不會(huì)影響駕駛或操作機(jī)械的能力。

孕婦及哺乳期婦女用藥

懷孕級(jí)別X。懷孕或準(zhǔn)備懷孕的婦女禁止服用本品。女性禁用本品。 生育力 評(píng)價(jià)了在年齡18至52歲的正常志愿者中（度他雄胺n=27，安慰劑n=23），在52周的治療期間以及24周的治療后隨訪中，度他雄胺0.5mg/日對精液特性的影響。在52周時(shí)，總精子數(shù)量、精液量以及精子活力的與基線（當(dāng)調(diào)整了安慰劑組從基線的變化）相比平均降低百分比分別為23％、26％及18％。精子濃度及精子形態(tài)未受影響。在24周的隨訪期之后，度他雄胺組總精子數(shù)量的平均百分比變化維持在比基線值低23％。盡管所有精液參數(shù)的平均值在所有時(shí)間點(diǎn)保持在正常范圍內(nèi)，且并未達(dá)到預(yù)先定義的臨床顯著變化的條件（30％），度他雄胺組有兩名受試者第52周時(shí)精子數(shù)量與基線相比降低超過90％，并在24周的隨訪期內(nèi)部分恢復(fù)。度他雄胺在患者個(gè)人生育能力方面對精液特性的影響的臨床意義尚不明確。 孕婦 尚未在女性中研究過度他雄胺。 本品是5a-還原酶抑制劑，阻滯睪酮還原成二氫睪酮（DHT），這是一種男性生殖器正常發(fā)育必須的性激素。在動(dòng)物的生殖和發(fā)育毒性試驗(yàn)中，度他雄胺阻止雄性胎仔的生殖器器官的正常發(fā)育。所以，當(dāng)對孕婦使用本品會(huì)導(dǎo)致胎兒毒性。如果在懷孕或準(zhǔn)備懷孕期間使用本品，，應(yīng)告知對胎兒可能存在潛在的危害。如同其它5α-還原酶抑制劑，當(dāng)患者的配偶懷孕或有懷孕的可能時(shí)，應(yīng)建議患者使用避孕套避免其配偶接觸精液。 由于5a-還原酶抑制劑在生理上抑制睪酮向二氫睪酮DHT的轉(zhuǎn)化，會(huì)導(dǎo)致男性嬰兒生殖器的畸形。與有5a-還原酶基因缺陷的男性胎兒的癥狀是相似的。度他雄胺經(jīng)皮吸收。為了避免潛在的胎兒曝光率，正在懷孕或準(zhǔn)備懷孕的婦女不能接觸本品。如果接觸到泄露的軟膠囊，應(yīng)立即用肥皂和清水洗滌接觸部位（參見[注意事項(xiàng)]）。度他雄胺會(huì)在精液中分泌。在服用度他雄胺治療的男性患者中，其在精液中最高的濃度為14ng/ml。這相當(dāng)于體重為50kg的女性與接收度他雄胺治療的男性每日性交，接受5ml精液暴露（假設(shè)100％吸收）后，這個(gè)女性體內(nèi)檢測到度他雄胺的濃度為0.0175ng/ml。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，這個(gè)濃度比導(dǎo)致雄性生殖器畸形的最低濃度還要高100倍。度他雄胺與人類的精液中的蛋白高度結(jié)合（大于96％）。這個(gè)可能會(huì)減少度他雄胺經(jīng)陰道吸收量。 哺乳期婦女 本品禁用于育齡婦女，包括哺乳期婦女。尚不清楚度他雄胺是否經(jīng)人乳汁排泄。

兒童用藥

兒童和青少年禁用本品。

老年用藥

在接受度他雄胺治療的2167例男性患者的3項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，其中60％的年齡在65歲或65歲以上，1596年齡在75歲或75歲以上。就安全性和有效性而言,這些受試者和比他們年輕的受試者之間并沒有很大的差別，但不能排除年紀(jì)大的受試者有著更大的敏感性。老年人無需調(diào)整劑量(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。

藥物相互作用

細(xì)胞色素P4503A抑制劑 體外藥物代謝研究表明，度他雄胺通過人細(xì)胞色素P450同工酶CYP3A4代謝。因此，存在CYP3A4抑制劑時(shí)，度他雄胺的血液濃度可能升高。強(qiáng)效CYP3A4抑制劑對度他雄胺的作用尚未研究。由于藥物相互作用，服用強(qiáng)效慢性CYP3A4酶抑制劑的.患者,謹(jǐn)慎使用本品。 未正式進(jìn)行本品與CYP3A4強(qiáng)效抑制劑的藥物相互作用研究。度他雄胺與CYP3A4酶強(qiáng)效抑制劑藥物(例如，口服利托那韋、茚地那韋、奈法唑酮、伊曲康唑和酮康唑)長期聯(lián)合應(yīng)用，可增高度他雄胺的血藥濃度。尚未進(jìn)行臨床藥物相互作用試驗(yàn)來評(píng)估CYP3A酶抑制劑對度他雄胺藥代動(dòng)力學(xué)的影響。 由于安全性邊界較寬(在最長六個(gè)月內(nèi)給予患者最多10倍的推薦劑量),存在CYP3A4抑制劑時(shí)清除率的降低以及從而起的度他雄胺暴露量升高不太可能具有臨床顯著意義，因此;無需進(jìn)行劑量調(diào)整。 在體外研究中,度他雄胺并不通過人細(xì)胞色素P450同工酶CYP1A2、CYP2A6、CYP2E1、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6及CYP2D6代謝。度他雄胺在體外研究中并不抑制人細(xì)胞色素P450藥物代謝酶，在大鼠及狗的體內(nèi)研究中亦不誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450同工酶CYP1A、CYP2B及CYP3A。

藥物過量

在志愿者試驗(yàn)中,度他雄胺連續(xù)7天單劑日劑量高達(dá)40mg/天(治療劑量的80倍)，無明顯的安全性問題。在臨床試驗(yàn)中，受試者每天服用5mg度他雄胺連續(xù)6個(gè)月與服用治療劑量0.5mg相比,未出現(xiàn)額外的不良反應(yīng)。由于尚無度他雄胺的特異性解毒劑，所以出現(xiàn)可疑藥物過量癥狀時(shí),應(yīng)適當(dāng)給予相應(yīng)的對癥和支持治療。

藥理毒理

藥理作用 度他雄胺抑制睪酮/向雙氫睪酮（DHT）的轉(zhuǎn)化。作為雄激素，DHT在前列腺初期發(fā)育及隨后增大過程中發(fā)揮作用。睪酮經(jīng)5α-還原酶轉(zhuǎn)化為DHT，5α-還原酶有I型和II型兩種同工酶。II型同`工酶主要分布在生殖組織，而I型同工酶對睪酮在皮膚和肝臟中的轉(zhuǎn)化也有作用。 度他雄胺是5α-還原酶I型和II型同工酶的特異性競爭抑制劑，能與5α-還原酶形成穩(wěn)定的酶復(fù)合物。對該酶復(fù)合物進(jìn)行的體內(nèi)及體外解離度檢測結(jié)果顯示該復(fù)合物解離度極低。度他雄胺不與人雄激素受體結(jié)合。 毒理研究 中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：大/鼠和犬重復(fù)經(jīng)口給予度他雄胺，相當(dāng)于原形藥物正常臨床暴露劑量的425和315倍時(shí)，部分動(dòng)物可見非特異性、可逆的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，但`未見明顯組織病理學(xué)改變。 遺傳毒性： 度他雄胺Ames試驗(yàn)、CHO細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)和大鼠微核試驗(yàn)，結(jié)果均為陰性。兩種人體主要代謝產(chǎn)物的Ames試驗(yàn)或簡化Ames試驗(yàn)，結(jié)果為陰性。 生殖毒性： 性成熟雄性大鼠經(jīng)口給予度他雄胺達(dá)31周，劑量為0.05、10、50和500mg/kg/天（原形藥物濃度相當(dāng)于正常臨床暴露劑量的0.1至110倍），結(jié)果可見動(dòng)物生育力呈劑量和時(shí)間依賴性降低；在50和500mg/kg/天組，附睪尾精子絕對數(shù)量下降，但精液中精子濃度未見明顯減少；附睪、前列腺及精囊重量減輕；以及雄性生殖系統(tǒng)顯微鏡下變化。度他雄胺對生育力的影響可逆，所有劑量組均在停藥6周后逐漸恢復(fù)，在第14周后精子數(shù)量恢復(fù)正常。5α-還原酶治療相關(guān)變化包括：附睪管上皮細(xì)胞空泡變性和上皮細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)含量減少，這與前列腺和精囊的分泌活動(dòng)減少相一致。在停藥14周后，低劑量組的顯微鏡下變化消失，其余劑量組部分恢復(fù)。雄性大鼠經(jīng)口給予度他雄胺10、50或500mg/kg/天，連續(xù)29-30周，與未給藥的雌性大鼠交配后，在雌性大鼠血清中，檢測到了低水平的度他雄胺（0.6-17ng/mL）。 雌性大鼠生育力試驗(yàn)，動(dòng)物經(jīng)口給予度他雄胺0.05、2.5、12.5和30mg/kg/天，結(jié)果顯示，≥2.5mg/kg/天組（原形藥物濃度相當(dāng)于正常臨床暴露劑量的2-10倍）胎仔數(shù)量減少、胚胎吸收增加和雄性胎仔出現(xiàn)雌性化特征（肛門與生殖孔的距離縮小）；≥0.05mg/kg/天（原形藥物濃度相當(dāng)于正^常臨床暴露劑量的0.02倍）組可見胎仔體重減輕。 妊娠大鼠經(jīng)口給予度他雄胺，劑量小于人類最大推薦劑量（MRHD）（0.5mg/次/日）10倍時(shí)，可見雄性胎仔外生殖器異常（0.05mg/kg/天組肛殖距減少）、乳頭發(fā)育、尿道下裂和包皮腺脹大（所有劑量組包括0.05、2.5、12.5和30mg/kg/天）。在相當(dāng)于MRHD的111倍時(shí)，可見死產(chǎn)胎仔數(shù)增加；在劑量約為MRHD的15倍時(shí)，可見胎仔體重減少（2.5mg/kg/天）。在劑量約為MRHD的56倍（12.5mg/kg/天）時(shí)，可見骨骼變異發(fā)生率升高。 妊娠兔（妊娠第7-29天，涵蓋外生殖器的發(fā)育晚期）經(jīng)口給予度他雄胺，為MRHD的28-93倍時(shí)（30、100和200mg/kg/天），對胎仔的生殖乳突進(jìn)行組織學(xué)評(píng)價(jià)，所用劑量組可見雄性胎仔雌性化的證據(jù)。兔第二項(xiàng)胚胎胎仔研究，經(jīng)口給藥劑量為預(yù)期臨床暴露量的0.3-53倍（0.05、0.4、3.0和30mg/kg/天），所有劑量組可見雄性胎仔中外生殖器雌性化的證據(jù)。 妊娠獼猴（12只/組，妊娠第20-100天）靜脈給予度他雄胺400、780、1,325或2,010ng/天，度他雄胺血液水平相當(dāng)于人類精液中度他雄胺濃度。未見雄性胎仔外生殖器發(fā)育的明顯異常。在最高劑量組時(shí)可見胎仔腎上腺重量減少、胎仔前列腺重量減少、胎仔卵巢和睪丸重量減少。根據(jù)在度他雄胺治療的男性患者中測得的度他雄胺最高精液濃度（14ng/mL），上述劑量相當(dāng)于一位50kg女性與接受度他雄胺治療的男性每日性交，接受5mL精液暴露（假設(shè)100％吸收）后，女性體內(nèi)檢測到的度他雄胺最大可能暴露水平的0.8-16倍（相當(dāng)于ng/kg每日劑量的32-186倍）。度他雄胺能與男性精液中蛋白高度結(jié)合（>96％），這可能會(huì)降低經(jīng)陰道吸收量。尚不清楚家兔或恒河猴體內(nèi)代謝產(chǎn)物是否與人體內(nèi)的代謝產(chǎn)物相同。 大鼠圍產(chǎn)期生殖毒性，經(jīng)口給予度他雄胺0.05、2.5、12.5和30mg/kg/天，結(jié)果顯示，≥22.5mg/kg/天組（原形藥物濃度相當(dāng)于MRHD的14-90倍）時(shí)，可見F1代雄性大鼠生殖器雌性化改變（即肛門與生殖孔的距離縮小、尿道下裂發(fā)生率增加、乳頭發(fā)育）。在0.05mg/kg/天（原形藥物濃度相當(dāng)于正常臨床暴露劑量的0.05倍）組，雌性化證據(jù)表現(xiàn)為肛門與生殖孔的距離輕度、但具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的縮小。2.5至30mg/kg/天劑量水平，可見母體妊娠期延長、子代雌性大鼠陰道未閉時(shí)間縮短、以及子代雄性大鼠前列腺和精囊重量減輕?！?2.5mg/kg/天組可見對新生仔驚跳反射的影響。30mg/kg/天組死產(chǎn)率增加。 致癌性： 在B6C3F1小鼠中進(jìn)行了一項(xiàng)為期2年的致癌性研究，給藥劑量分別為：雄性小鼠3、35、250和500mg/kg/天，雌性小鼠3、35和250mg/kg/天，結(jié)果可見雌性小鼠250mg/kg/天（原形藥物濃度相當(dāng)于正常臨床暴露劑量的290倍）組良性肝細(xì)胞腺瘤的發(fā)生率升高。在小鼠體內(nèi)已檢測到度他雄胺人體內(nèi)中3種主要代謝產(chǎn)物中的2種。小鼠體內(nèi)這些代謝產(chǎn)物，有些的暴露水平低于人體的暴露水平，有些尚缺乏實(shí)測數(shù)據(jù)。 在HanWistar大鼠中進(jìn)行的一項(xiàng)為期2年的致癌性研究，給藥劑量分別為：雄性大鼠1.5、7.5和53mg/kg/天，雌性大鼠0.8、6.3和15mg/kg/天，結(jié)果雄性大鼠53mg/kg/天（原形藥物濃度相當(dāng)于正常臨床暴露劑量的135倍）組可見Leydig細(xì)胞腺瘤的發(fā)生率升高；雄性大鼠7.5mg/kg/天（原形藥物濃度相當(dāng)于正常臨床暴露劑量的52倍）和53mg/kg/天組中Leydig細(xì)胞增生的發(fā)生率升高，證實(shí)了5α-還原酶抑制劑治療與Leydig細(xì)胞的增生變化、體循環(huán)中促黃體激素水平呈正相關(guān)，這與5α-還原酶被抑制后，對下丘腦-垂體-性腺軸的影響一致。在足以誘導(dǎo)腫瘤的高劑量下，大鼠體內(nèi)促黃體激素水平升高167％。在此項(xiàng)研究中，也研究了人體內(nèi)主要代謝產(chǎn)物在大約為臨床暴露水平1-3倍時(shí)對大鼠的致癌性。

藥代動(dòng)力學(xué)

度他雄胺的藥代動(dòng)/力學(xué)可描述為一級(jí)吸收過程及兩個(gè)平行消除途徑，一個(gè)為可飽和的（依賴于濃度），另一個(gè)為不可飽和的（不依賴于濃度）。 吸收 口服單劑量0.5mg度`他雄胺軟膠囊后，度他雄胺達(dá)峰濃度時(shí)間為2至3小時(shí)。在5個(gè)健康受試者中，絕對生物利用度約為60％（范圍：40％至94％）。當(dāng)與食物一起服用時(shí)，最大血漿濃度會(huì)減少10％至15％，這是沒有臨床意義的。 分布 單次和多次口服劑量的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明度他雄胺分布容積大（300-500L），且與血漿蛋白（99.0％）和α-1酸性糖蛋白結(jié)合率高（96.6％）。在健康受試者臨床試驗(yàn)中（n=26），每天服用度他雄胺0.5mg，服用12個(gè)月，在12個(gè)月時(shí)度他雄胺在精液中的平均濃度為3.4ng/ml（范圍：0.4-14ng/ml），并且其在第6個(gè)月時(shí)達(dá)到穩(wěn)態(tài)的濃度，這些與血液中的數(shù)據(jù)是類似的。在第12個(gè)月時(shí)血液中濃度為11.5％的度他雄胺轉(zhuǎn)變到精液中。 代謝和清除 度他雄胺大部分在人體內(nèi)代謝。在體外，度他雄胺經(jīng)細(xì)胞色素同工酶CYP3Α4和CYP3Α5被代謝為兩種單羥代謝物（4′-羥基度他雄胺，6-羥基度他雄胺）和一種雙羥代謝物（6，4′-雙羥基度他雄胺）除此之外，還有一種單羥代謝物（15-羥基度他雄胺）也是由CYP3Α4代謝而生成的。在體外實(shí)驗(yàn)中，度他雄胺不被細(xì)胞色素P450同工酶CYP1Α2、CYP2Α6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP2E1代謝。給予一定劑量的度他雄胺直至度他雄胺在人類血清中呈穩(wěn)態(tài)，對其進(jìn)行質(zhì)譜分析，可以檢測到3種主要代謝物（4′-羥基度他雄胺，6-羥基度他雄胺和1，2-雙羥基度他雄胺）和2種次要代謝物（6，4′-雙羥基度他雄胺和15-羥基度他雄胺）。在6位和15位的羥基化反應(yīng)的立體選擇性尚未可知。在體外實(shí)驗(yàn)中，與度他雄胺相^比，4′-羥基度他雄胺和1，2-雙羥基度他雄胺能夠更有力的阻斷人體5α-還原酶的兩個(gè)亞型。6β-羥基度他雄胺的活性與度他雄胺是相似的。 度他雄胺和其代謝物大部分經(jīng)糞便排泄。給藥劑量的大約5％以原形的度他雄胺排泄（1％至15％），大約40％以度他雄胺代謝物的形式排泄（2％至90％）。在人尿液中，僅檢測到痕量的度他雄胺原形藥物（低于給藥量的0.1％）。因此，大約平均有55％的度他雄胺以不知名的方式排泄（范圍：5％至97％）。度他雄胺達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的最終消除半衰期大約為5周。給予度他雄胺0.5mg/天1年，其在血清中的穩(wěn)態(tài)濃度為40ng/ml。給予日劑量的度他雄胺，在用藥1個(gè)月后，其在血清中濃度約達(dá)到穩(wěn)態(tài)的65％，用藥3個(gè)月后，其在血清中的濃度約達(dá)到穩(wěn)態(tài)的90％。由于度他雄胺的半衰期較長，在終止治療的4至6個(gè)月之后，其在血清中濃度仍可以被檢測出來（大于0.1ng/ml）。 特殊人群 兒童患者： 未對年齡小于18歲的青少年進(jìn)行度他雄胺的藥代動(dòng)力學(xué)研究。 老年患者： 在老年人中不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。年齡為24歲至87的男性健康受試者服用單劑量5mg的度他雄胺，并對其藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)。在這個(gè)單劑量試驗(yàn)中，度他雄胺的半衰期隨著年齡的增加而延長（年齡在20至49歲之間大約為170小時(shí)，年齡在50至69歲之間大約為260小時(shí)，年齡在70歲以上大約為300小時(shí)）。在3個(gè)總數(shù)為2167例男性患者試驗(yàn)中，使用度他雄胺進(jìn)行治療，其中60％患者年齡為65歲及以上，15％患者年齡為75歲及以上。這些年齡大的患者和年輕的患者中，其安全性與有效性并沒有大的差異。 性別： 在懷孕和即將懷孕的婦女中禁止使用本品，并且也不能用于其他婦女（參見[禁忌]、[注意事項(xiàng)]）。未對度他雄胺在婦女中的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究。 種族： 未研究種族對度他雄胺藥代動(dòng)力學(xué)的影響。 腎損害： 未研究腎功能損害對度他雄胺藥代動(dòng)力學(xué)的影響。但服用度他雄胺0.5mg達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度的人尿液中，測得濃度小于0.1％，所以，腎功能損害患者中，度他雄胺不需要進(jìn)行劑量調(diào)整（參見[用法用量]）。 肝損害： 未研究肝功能損害對度他雄胺藥代動(dòng)力學(xué)的影響。因?yàn)槎人郯分饕ㄟ^代謝而被清除，預(yù)計(jì)度他雄胺血漿水平在肝損害患者中會(huì)升高，并出現(xiàn)度他雄胺的半衰期延長（參見[用法用量]及[注意事項(xiàng)]）。 藥物相互作用 細(xì)胞色素P450抑制劑： 目前尚未有評(píng)價(jià)CYP3Α抑制劑對度他雄胺藥代動(dòng)力學(xué)影響的藥物相互作用的臨床試驗(yàn)。但是，基于體外實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，與CYP3Α4/5抑制劑如利托那韋、酮康唑、異搏定、地爾硫卓、甲氰咪胍、醋竹桃霉素和環(huán)丙沙星共同使用，會(huì)提高度他雄胺的血藥濃度。 在體外代謝的試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校瑵舛葹?000ng/ml的度他雄胺不能夠抑制人類細(xì)胞色素P450酶系（CYP1Α2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，αndCYP3Α4），在人體中這個(gè)濃度比穩(wěn)態(tài)血清濃度大25倍。 α-腎上腺素受體拮抗劑： 在健康受試者的單一、交叉性試驗(yàn)中，度他雄胺軟膠囊和坦索羅辛或特拉唑嗪聯(lián)合使用對任一種α-腎上腺素受體拮抗劑的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)無影響。盡管使用坦索羅辛或特拉唑嗪對度他雄胺藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響尚未進(jìn)行評(píng)價(jià)。單獨(dú)使用度他雄胺軟膠囊治療和聯(lián)合治療時(shí)，DHT濃度的改變是相似的。 鈣離子通道拮抗劑： 在人體的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中，將度他雄胺軟膠囊和CYP3Α4抑制劑聯(lián)合使用時(shí)會(huì)導(dǎo)致度他雄胺的清除率下降。與異搏定聯(lián)用時(shí)下降37％（n=6），與地爾硫卓聯(lián)用時(shí)下降44％（n=5）。與此相比，將度他雄胺軟膠囊與其他的非CYP3Α4抑制劑的鈣離子通道拮抗劑聯(lián)用，如氨氯地平，不會(huì)使度他雄胺的清除率降低（+7％，n=4）。 與異搏定和地爾硫卓聯(lián)合使用，度他雄胺的清除率降低，暴露量增加，這些影響不具有顯著的臨床意義，不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。 考來烯胺： 12例健康受試者，服用考來烯胺12g后1小時(shí)服用單次劑量5mg的度他雄胺軟膠囊，不影響度他雄胺的相對生物利用度。 地高辛： 在20例健康志愿者參與的試驗(yàn)中，度他雄胺日服0.5mg聯(lián)合地高辛給藥3周，不改變地高辛的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)。 華法林： 在23例健康受試者試驗(yàn)中，度他雄胺日服0.5mg聯(lián)合華法林給藥3周，不會(huì)改變S-或R-華法林異構(gòu)體的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)或改變?nèi)A法林對凝血酶原時(shí)間的影響。 其他的治療： 盡管沒有和其他化合物進(jìn)行藥物的相互作用試驗(yàn)，但是在3組隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的安全性和有效性試驗(yàn)中，約90％服用度他雄胺軟膠囊治療的受試者也同時(shí)服用其他的藥物。當(dāng)度他雄胺軟膠囊與抗高血脂藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β-受體拮抗劑、鈣離子通道阻滯劑、類固醇、利尿劑、非甾體抗炎藥、V型磷酸二酯酶抑制劑和醛固酮類抗生素聯(lián)用時(shí)，臨床上未發(fā)現(xiàn)顯著的不良的藥物相互作用。

貯藏

密封，30°C以下保存。

包裝

聚氯乙烯固體藥用硬片/藥用鋁箔包裝,外套藥品包裝用復(fù)合膜、袋。10粒/板X2板/袋X1袋/盒。

有效期

24個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國家藥品監(jiān)督管理局YBH00042020

批準(zhǔn)文號(hào)

國藥準(zhǔn)字H20203007

藥品上市許可持有人

企業(yè)名稱:四川國為制藥有限公司

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:四川國為制藥有限公司