優(yōu)普洛9mg/20cm2(釋藥量4mg/24h):30貼

藥品名稱

通用名稱:羅替高汀貼片商品名稱:優(yōu)普洛B(英文:NeuproR)
英文名稱:RotigotinePatches
漢語拼音:LuotigaotingTiepian

成份

本品主要成份為羅替高汀化學(xué)名稱:(6S)-6-{丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}-5，6，7，8-四氫-1-蔡酚分子式：C19H25NOS分子量:315.48

性狀

本品為貼劑，包括背襯層、保護(hù)層和基質(zhì)三部分。保護(hù)層為透明的薄膜，方形圓角，與基質(zhì)和背襯層尺寸大小相同，被“S”形線分成兩部分;基質(zhì)是白色或類白色不透明、無可見晶體的黏附物;背襯層的一面為米色至淺棕色，另一面完全被基質(zhì)所覆蓋，方形圓角。

適應(yīng)癥

本品適用于早期特發(fā)性帕金森病癥狀及體征的單藥治療(不與左旋多巴聯(lián)用)，或與左旋多巴聯(lián)合用于病程中的各個(gè)階段，直至疾病晚期左旋多巴的療效減退、不穩(wěn)定或出現(xiàn)波動(dòng)時(shí)(劑末現(xiàn)象或“開關(guān)”現(xiàn)象)。

規(guī)格

(1)4.5mg/10cm2(釋藥量2mg/24h)(2)9mg/20cm2(釋藥量4mg/24h)(3)13.5mg/30cm2(釋藥量6mg/24h)(4)18mg/40cm2(釋藥量8mg/24h)

用法用量

1.用法本品一日一次，每日應(yīng)在同一時(shí)間使用。將本品在皮膚上保留24小時(shí)，然后在皮膚的另一部位更換一張新的貼片。如果患者忘記在每日的用藥時(shí)間更換貼片或者貼片脫落，應(yīng)在當(dāng)天剩余時(shí)間內(nèi)應(yīng)用一張新的貼片。2.用量推薦劑量以釋藥量表示。(1)早期帕金森病患者的給藥劑量;起始劑量為2mg/24h，然后每周增加2mg/24h直至有效劑量，最大劑量可至8mg/24h。一些患者的有效劑量為4mg/24h。大多數(shù)患者的有效劑量為6mg/24h或8mg/24h，此劑量可在3或4周內(nèi)達(dá)到。最大劑量為8mg/24h。(2)伴有波動(dòng)現(xiàn)象的晚期帕金森病患者的給藥劑量:起始劑量為4mg/24h,然后每周增加2mg/24h直至有效劑量，最大劑量可至16mg/24h。一些患者的有效劑量為4mg/24h或6mg/24h。大多數(shù)患者的有效劑量為:8mg/24h，此劑量可在3至7周內(nèi)達(dá)到。最大劑量可至16mg/24h。若給藥劑量高于8mg/24h,可應(yīng)用多貼貼片以達(dá)到最終劑量，例如，可聯(lián)合應(yīng)用6mg/24h和4mg/24h貼片，達(dá)到劑量10mg/24h。3.停藥本品應(yīng)逐漸停藥。日劑量每隔一天降低2mg/24h較為適宜，直至完全停藥(參見(注意事項(xiàng)])。4.特殊人群(1)肝功能損害:輕度至中度肝功能損害患者不需調(diào)整劑量。重度肝功能損害可能導(dǎo)致羅替高汀的清除率降低，應(yīng)用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。未在該患者人群中研究羅替高汀。如果肝損害惡化，可能需降低劑量。(2)腎功能損害;輕度至重度腎功能損害患者不需調(diào)整劑量，包括需透析的患者。急性腎功能衰竭時(shí)，羅替高汀水平可能會(huì)發(fā)生非預(yù)期蓄積(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。5.給藥方法本品為透皮貼劑。本品應(yīng)貼在腹部、大腿、臀部、側(cè)腹、肩部或上臂處潔凈、干燥、完整健康的皮膚表面。避免14天內(nèi)在同一部位重復(fù)應(yīng)用。本品不得貼于發(fā)紅、受刺激或破損的皮膚(參見[注意事項(xiàng)])。6.使用和處理每貼貼片均獨(dú)立包裝，打開包裝后應(yīng)立即使用。先揭去一半保護(hù)層，將粘貼面牢固黏貼于皮膚上。再翻折貼片，揭去另一半保護(hù)層。不得觸摸貼片的粘貼面。用手掌按壓貼片20至30秒，確保貼片粘貼牢固。不得將貼片分成小片使用。

不良反應(yīng)

1.安全性概述根據(jù)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的匯總分析，1307名接受本品治療的患者和607名接受安慰劑治療的患者中，分別有72.5％和58.0％的患者報(bào)告了至少1例不良反應(yīng)。治療開始時(shí)可能發(fā)生多巴胺能不良反應(yīng)，如:惡心和嘔吐。繼續(xù)治療時(shí)，這些反應(yīng)通常為輕度或中度，且呈一過性。接受本品治療的患者中，超過10％的患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、給藥部位反應(yīng)、嗜睡、頭暈和頭痛的不良反應(yīng)。研究中，按照藥品說明書所述輪換給藥部位。830名使用本品的患者中，35.7％的患者出現(xiàn)給藥部位反應(yīng)，大多數(shù)呈輕度或中度，且僅限于給藥部位。僅4.3％的接受本品治療的受試者因此終止治療。2.不良反應(yīng)列表下表列出了所有在帕金森病患者中開展的上述臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)按系統(tǒng)器官分類，分別列于相應(yīng)發(fā)生頻率項(xiàng)下(預(yù)計(jì)發(fā)生反應(yīng)的患者人數(shù)):非常常見(≥1/10);常見(≥1/100至<1/10);不常見(≥1/1000至<1/100);罕見(≥1/10000至<1/1000);非常罕見(<1/10000);未知(無法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估算)。在每個(gè)頻率組中，不良反應(yīng)按嚴(yán)重程度降序列出。3.特定的不良反應(yīng)描述(1)睡眠突發(fā)和嗜睡羅替高汀能引起嗜睡(包括白天過度嗜睡)和睡眠突發(fā)。在個(gè)別病例中，“睡眠突發(fā)”發(fā)生于駕駛過程中，并導(dǎo)致機(jī)動(dòng)車事故(參見(注意事項(xiàng)])。(2)沖動(dòng)控制障礙接受多巴胺受體激動(dòng)劑(包括羅替高汀)治療的患者可能發(fā)生病理性賭博、性欲增加、性欲亢進(jìn)、強(qiáng)迫性消費(fèi)或購(gòu)物、暴食癥及強(qiáng)迫性進(jìn)食(參見[注意事項(xiàng)])。(3)特殊人群在日本開展的臨床研究中，羅替高汀用藥后觀測(cè)到CPK升高的不良事件。在雙盲研究(帕金森病及不寧腿綜合征患者)中，其在日本受試者中的發(fā)生率為:羅替高汀組3.4％，安慰劑組1.9％。在所有雙盲研究和開放研究中觀測(cè)到的大部分CPK升高的不良事件都已緩解，且其嚴(yán)重程度為輕度。未在其他人群中定期監(jiān)測(cè)CPK水平。(4)疑似不良反應(yīng)的報(bào)告在本品獲得上市批準(zhǔn)后，疑似不良反應(yīng)的報(bào)告很重要。這可以持續(xù)監(jiān)測(cè)本品的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比。醫(yī)護(hù)專業(yè)人員需通過相應(yīng)的報(bào)告系統(tǒng)，報(bào)告疑似不良反應(yīng)。(5)中國(guó)受試者安全性概述本品在中國(guó)早期特發(fā)性帕金森病受試者中開展的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，共247名受試者隨機(jī)分組(124名受試者接受羅替高汀治療，123名受試者接受安慰劑治療)。共134名受試者(54.3％)報(bào)告了不良反應(yīng)。其中，羅替高汀組和安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，分別有57.3％和51.2％的受試者報(bào)告了至少1例不良反應(yīng)。常見的不良反應(yīng)如惡心、嘔吐、嗜睡、頭暈、紅斑、瘙癢，在羅替高汀組的報(bào)告率為5.6％至8.9％，在安慰劑組中的報(bào)告率為1.6％至5.7％。研究中，受試者報(bào)告的不良反應(yīng)大多數(shù)呈輕度或中度，其在羅替高汀組和安慰劑組中的報(bào)告率分別為94.4％和95.2％。本品在中國(guó)晚期特發(fā)性帕金森病受試者中開展的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，共346名受試者隨機(jī)分組(174名受試者接受羅替高汀治療，172名受試者接受安慰劑治療)。共189名受試者(54.6％)報(bào)告了不良反應(yīng)。其中，羅替高汀組較安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率略高，分別有59.2％和50.0％的受試者報(bào)告了至少1例不良反應(yīng)。常見的不良反應(yīng)如惡心、運(yùn)動(dòng)障礙、頭暈、瘙癢，在羅替高汀組的報(bào)告率為6.3％至10.9％，在安慰劑組中的報(bào)告率為1.2％至5.8％。研究中，受試者報(bào)告的不良反應(yīng)大多數(shù)呈輕度或中度，其在羅替高汀組和安慰劑組中的報(bào)告率分別為94.2％和96.5％。

禁忌

對(duì)本品有效成份或任一輔料過敏者禁用。接受磁共振成像或心臟復(fù)律者禁用(參見[注意事項(xiàng)])。

注意事項(xiàng)

如果帕金森病患者接受羅替高汀治療后的效果不佳,換用另一種多巴胺受體激動(dòng)劑可能會(huì)獲得額外益處(參見[臨床試驗(yàn)])。1.磁共振成像和心臟復(fù)律本品的背襯層含鋁。患者在接受磁共振成像(MRI)或心臟復(fù)律時(shí)需移除貼片，以免皮膚灼傷。2.直立性低血壓已知多巴胺受體激動(dòng)劑會(huì)削弱血壓的系統(tǒng)性調(diào)控，導(dǎo)致體位性/直立性低血壓。在羅替高汀治療中已觀察到此類現(xiàn)象，但其發(fā)生率與安慰劑治療組相似。由于直立性低血壓的總體風(fēng)險(xiǎn)與多巴胺能治療有關(guān)，建議監(jiān)測(cè)血壓，特別是在治療開始時(shí)。3.暈厥在羅替高汀的臨床試驗(yàn)中，已觀察到暈厥事件，但其發(fā)生率與安慰劑治療組相似。因患有心血管疾病的患者已被排除在該項(xiàng)臨床試驗(yàn)外,建議對(duì)嚴(yán)重心血管疾病患者，詢問其暈厥及先兆癥狀。4.睡眠突發(fā)和嗜睡羅替高汀可引起嗜睡和睡眠突發(fā)。已報(bào)告在日?；顒?dòng)中發(fā)生睡眠突發(fā)，有時(shí)不伴有任何預(yù)警信號(hào)。處方醫(yī)師須連續(xù)評(píng)估患者的困倦或瞌睡情況，因?yàn)橹挥兄苯釉儐柣颊卟艜?huì)承認(rèn)困倦或瞌睡。應(yīng)謹(jǐn)慎考慮是否需減量或停藥。5.沖動(dòng)控制障礙應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患者是否發(fā)生沖動(dòng)控制障礙。應(yīng)告知患者及護(hù)理人員，多巴胺受體激動(dòng)劑(包括羅替高汀)治療會(huì)引起沖動(dòng)控制障礙的行為癥狀，包括病理性賭博、性欲增加、性欲亢進(jìn)、強(qiáng)迫性消費(fèi)或購(gòu)物、暴食癥和強(qiáng)迫性進(jìn)食。如出現(xiàn)此類癥狀，應(yīng)考慮降低劑量/逐漸終止治療。6.神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征突然中斷多巴胺能治療可引發(fā)神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征的癥狀。因此，建議逐漸降低治療劑量(參見(用法用量])。7.異常思維與行為已報(bào)告異常思維與行為，且表現(xiàn)形式多樣，包括偏執(zhí)、妄想、幻覺、意識(shí)錯(cuò)亂、精神病樣行為、定向障礙、攻擊行為、激動(dòng)和譫妄。8.纖維化并發(fā)癥在某些接受麥角堿類多巴胺能治療的患者中，有腹膜后纖維化、肺浸潤(rùn)、胸腔積液、胸膜增厚、心包炎和心臟瓣膜病變的病例報(bào)告。停藥后，這些并發(fā)癥可能緩解，但難以完全康復(fù)。這些不良反應(yīng)雖被認(rèn)為與化合物中的麥角靈結(jié)構(gòu)相關(guān)，但非麥角堿類多巴胺受體激動(dòng)劑是否也會(huì)引起這些并發(fā)癥仍屬未知。9.精神安定藥接受多巴胺受體激動(dòng)劑治療的患者，不得用精神安定藥進(jìn)行止吐治療。(參見「藥物相互作用])。10.眼科檢查建議定期或發(fā)生視力異常時(shí)進(jìn)行眼科檢查。11.熱源使用外部熱源(過度光照、電熱毯及其他熱源，例如;桑拿浴、熱水浴)不得作用于貼片粘貼部位。12.給藥部位反應(yīng)給藥部位可能出現(xiàn)皮膚反應(yīng)，通常為輕度或中度。建議每日輪換給藥部位(例如:從右側(cè)到左側(cè)，從上身到下身)。避免14天內(nèi)在同一部位重復(fù)應(yīng)用。如果給藥部位反應(yīng)持續(xù)數(shù)天或持久存在，或程度加重、皮膚反應(yīng)擴(kuò)散至給藥部位以外，應(yīng)評(píng)估患者個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比。如果患者使用本品出現(xiàn)皮疹或刺激，應(yīng)避免陽光直射，直至皮膚痊愈，因?yàn)殛柟庹丈淇赡軐?dǎo)致膚色改變。如果觀察到與本品使用相關(guān)的全身性皮膚反應(yīng)(例如:過敏性皮疹，包括紅斑疹、斑疹、丘疹或瘙癢)，應(yīng)停止使用本品。13.外周水腫在帕金森病患者中開展的一項(xiàng)臨床研究顯示，在長(zhǎng)達(dá)36個(gè)月的觀察期內(nèi)，6個(gè)月的外周水腫發(fā)生率約為4％。14.亞硫酸鹽過敏本品含有焦亞硫酸鈉，焦亞硫酸鈉是一種亞硫酸鹽，可引發(fā)一些易感人群發(fā)生過敏反應(yīng)，包括過敏癥狀和危及生命或不太嚴(yán)重的哮喘發(fā)作。15.多巴胺能不良反應(yīng)與左旋多巴聯(lián)用的帕金森病患者，一些多巴胺能不良反應(yīng)(例如:幻覺、運(yùn)動(dòng)障礙和外周水腫)的發(fā)生率升高。在處方羅替高汀時(shí)，應(yīng)考慮該情況。16.對(duì)駕駛和操作機(jī)械能力的影響羅替高汀可能對(duì)駕駛和操作機(jī)械的能力產(chǎn)生較大影響。對(duì)于正在接受羅替高汀治療且出現(xiàn)困倦和/或睡眠突發(fā)的患者，務(wù)必告知其在此類反復(fù)發(fā)作和困倦癥狀消退(另參見(藥物相互作用])之前，不得駕駛或參與一些由于警覺性降低可能造成其本人或他人面臨嚴(yán)重?fù)p害或死亡風(fēng)險(xiǎn)的活動(dòng)(例如:操作機(jī)械)。17.處置的特別注意事項(xiàng)本品在使用后仍含有活性成份。移除后，用過的貼片應(yīng)對(duì)折，粘貼面向內(nèi)，使基質(zhì)不外露，置于原包裝袋內(nèi)，然后丟棄到兒童不可觸及處。任何使用過或未使用過的貼片應(yīng)按照當(dāng)?shù)匾筮M(jìn)行處置或退回藥房。

孕婦及哺乳期婦女用藥

1.具有生育能力的婦女，女性避孕具有生育能力的婦女在接受羅替高汀治療期間應(yīng)采取有效的避孕措施，防止懷孕。2.妊娠期尚無孕婦使用羅替高汀的充分?jǐn)?shù)據(jù)。動(dòng)物研究未提示本品對(duì)大鼠或家兔的致畸作用。但在母體毒性劑量水平，在大鼠和小鼠中觀察到胚胎毒性(參閱[藥理毒理]臨床前安全性數(shù)據(jù))。對(duì)人類的潛在風(fēng)險(xiǎn)未知。孕婦不得使用羅替高汀。3.哺乳期羅替高汀會(huì)降低人催乳素的分泌，從而可能抑制泌乳。大鼠研究顯示，羅替高汀和/或其代謝產(chǎn)物能分泌到乳汁中。由于缺乏人類數(shù)據(jù)，哺乳期應(yīng)停止使用本品。4.生育力有關(guān)生育力研究的信息，參見[藥理毒理]臨床前安全性數(shù)據(jù)。

兒童用藥

羅替高汀在兒童和青少年人群中的安全性和有效性尚未確立，尚無本品在帕金森病兒科人群中的相關(guān)數(shù)據(jù)。

老年用藥

在帕金森病臨床研究中，約50％的羅替高汀治療患者年齡在65歲及以上，約11％的患者年齡在75歲及以上。這些患者與年輕患者相比，安全性和有效性總體。上都沒有差異，報(bào)告的其他臨床經(jīng)驗(yàn)中也未發(fā)現(xiàn)老年患者和年輕患者之間的差異,但是不能排除一些老年人對(duì)藥物的敏感性增強(qiáng)。使用相同劑量的羅替高汀時(shí)，65一80歲患者的血漿羅替高汀水平與年輕患者相比總體上沒有差異。

藥物相互作用

羅替高汀是一種多巴胺受體激動(dòng)劑。多巴胺拮抗劑，例如:精神安定藥(如吩噻嗪類、丁酰苯類、硫雜蒽類)或甲氧氯普胺可能會(huì)降低本品療效，應(yīng)避免聯(lián)合用藥。對(duì)于正在使用鎮(zhèn)靜劑或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑(例如:苯二氮卓類、抗精神病藥、抗抑郁藥)或飲酒的患者，聯(lián)合使用羅替高汀可能發(fā)生疊加效應(yīng)，建議謹(jǐn)慎使用。左旋多巴和卡比多巴與羅替高汀聯(lián)合用藥，對(duì)羅替高汀的藥代動(dòng)力學(xué)無影響，且羅替高汀對(duì)左旋多巴和卡比多巴的藥代動(dòng)力學(xué)無影響。多潘立酮與羅替高汀聯(lián)合用藥，對(duì)羅替高汀的藥代動(dòng)力學(xué)無影響。在健康志愿者中，奧美拉唑(CYP2C19抑制劑)以日劑量40mg與羅替高汀聯(lián)合用藥，對(duì)羅替高汀的藥代動(dòng)力學(xué)和代謝無影響。與其他多巴胺受體激動(dòng)劑一樣，本品可能加重左旋多巴的多巴胺能不良反應(yīng)，并可能引發(fā)和/或加重已知運(yùn)動(dòng)障礙。與羅替高汀(3mg/24h)聯(lián)合用藥，不影響口服避孕藥(炔雌醇0.03mg，左炔諾孕酮0.15mg)的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)。與其他類型的激素類避孕藥的相互作用尚未深入研究。

藥物過量

1.癥狀最可能出現(xiàn)與多巴胺受體激動(dòng)劑藥效學(xué)特征相關(guān)的不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、低血壓、不自主運(yùn)動(dòng)、幻覺、意識(shí)錯(cuò)亂、驚厥和其他中樞多巴胺能刺激體征。2.處理多巴胺受體激動(dòng)劑過量，尚無已知的解救藥物。如疑似藥物過量，應(yīng)立即移除貼片。移除貼片后，活性物質(zhì)吸收停止，羅替高汀的血藥濃度迅速下降。需對(duì)患者密切監(jiān)測(cè)，包括心率、心律和血壓。藥物過量的治療可能需采用全身性支持措施，以維持生命體征。透析可能無效，因?yàn)橥肝霾⒉荒芮宄_替高汀。如需停用羅替高汀，應(yīng)逐漸停藥，避免發(fā)生神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征。

臨床試驗(yàn)

在一項(xiàng)全球藥物開發(fā)項(xiàng)目中評(píng)價(jià)了羅替高汀治療特發(fā)性帕金森病體征和癥狀的有效性。該項(xiàng)目包含4項(xiàng)平行、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的關(guān)鍵性研究和3項(xiàng)探討帕金森病特定方面的研究。兩項(xiàng)關(guān)鍵性試驗(yàn)(SP512第I部分和SP513第I部分)探討了羅替高汀治療特發(fā)性帕金森病體征和癥狀的有效性，研究人群包括未接受多巴胺受體激動(dòng)劑聯(lián)合治療、未接受左旋多巴或既往左旋多巴治療持續(xù)時(shí)間≤6個(gè)月的患者。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為帕金森病統(tǒng)一評(píng)分量表(UPDRS)中日常生活活動(dòng)(ADL)部分(第II部分)和運(yùn)動(dòng)檢查部分(第II部分)的評(píng)分。根據(jù)受試者對(duì)治療的反應(yīng)確定療效，包括應(yīng)答情況及ADL和運(yùn)動(dòng)檢查部分(UPDRS第II+III部分)總評(píng)分的絕對(duì)改善情況。雙盲研究SP512第I部分，177名患者接受羅替高汀治療，96名患者接受安慰劑治療?；颊叩钠鹗紕┝繛?mg/24h,每周增加2mg/24h直至羅替高汀最佳劑量，最大可達(dá)6mg/24h。各治療組患者最佳劑量維持期均為6個(gè)月。維持期結(jié)束時(shí)，羅替高汀治療組91％受試者的最佳劑量為最大推薦劑量6mg/24h。UPDRS評(píng)分改善達(dá)20％的受試者，在羅替高汀治療組占48％，在安慰劑組占19％(組問差異29％，CIgsx18％;39％，p<0.0001)。羅替高汀治療組UPDRS評(píng)分(第IIXxXIII部分)平均改善了-3.98分(基線值29.9分)，而安慰劑治療組則惡化了1.31分(基線值30.0分)。組間差異為5.28分，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.0001)。雙盲研究SP513第I部分，213名患者接受羅替高汀治療，227名患者接受羅匹尼羅治療，117名患者接受安慰劑治療。患者的起始劑量為2mg/24h,每周增加2mg/24h直至羅替高汀最佳劑量，4周后可達(dá)到最大劑量8mg/24h。在羅匹尼羅治療組，患者滴定至最佳劑量，13周后可達(dá)到最大劑量24mg/日。各組患者治療維持期均為6個(gè)月。維持期結(jié)束時(shí)，羅替高汀治療組92％受試者的最佳劑量為最大推薦劑量8mg/24h。UPDRS評(píng)分改善達(dá)20％的受試者，在羅替高汀治療組占52％，在羅匹尼羅組占68％，在安慰劑組占30％(羅替高汀組和安慰劑組組間差異21.7％，CIgs11.1％;32.4％，羅匹尼羅組和安慰劑組組間差異38.4％，CIss28.1％;48.6％，羅匹尼羅組和羅替高汀組組間差異16.6％，CIgx7.6％;25.7％)。羅替高汀治療組UPDRS評(píng)分(第IIXxXII部分)平均改善了6.83分(基線值33.2分)，羅匹尼羅組平均改善了10.78分(基線值32.2分)，安慰劑治療組平均改善了2.33分(基線值31.3分)?；钚灾委熃M與安慰劑組之間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究未證實(shí)羅替高汀不劣于羅匹尼羅。后續(xù)進(jìn)行的一項(xiàng)開放的國(guó)際多中心研究(SP824)，探討了本品直接替換羅匹尼羅、普拉克索或卡麥角林的耐受性及其對(duì)特發(fā)性帕金森病受試者的療效。116名患者用最大劑量達(dá)8mg/24h的羅替高汀替換之前的口服藥物治療，其中47名患者之前接受羅匹尼羅，最大劑量9mg/日;47名之前接受普拉克索，最大劑量2mg/日;22名之前接受卡麥角林，最大劑量3mg/日。研究表明，改用羅替高汀治療是可行的，但患者需略微調(diào)整給藥劑量(中位數(shù)2mg/24h)，羅匹尼羅組僅2名需調(diào)整、普拉克索組5名、卡麥角林組4名。UPDRS第I-IV部分評(píng)分得到改善。安全性與既往研究觀察到的結(jié)果一致。在一項(xiàng)針對(duì)早期帕金森病患者的隨機(jī)、開放研究(SP825)中，25名患者隨機(jī)入組羅替高汀治療組，26名隨機(jī)入組羅匹尼羅治療組。分別調(diào)整給藥劑量至最佳劑量，或最大劑量(8mg/24h或9mg/日)。兩組的清晨運(yùn)動(dòng)功能和睡眠均有改善。維持期治療4周后，患者的運(yùn)動(dòng)癥狀(UPDRS第II部分)，羅替高汀治療組改善了6.3士1.3分，羅匹尼羅治療組改善了5.9士1.3分?；颊叩乃?PDSS)，羅替高汀治療組改善了4.1土13.8分，羅匹尼羅治療組改善了2.5土13.5分。除給藥部位反應(yīng)外，兩組的安全性具有可比性。在先前對(duì)比試驗(yàn)后開展的研究SP824及SP825中，羅替高汀和羅匹尼羅在相同劑量時(shí)療效相當(dāng)。其他兩項(xiàng)關(guān)鍵性試驗(yàn)(SP650DB和SP515)在聯(lián)合使用左旋多巴治療的患者中開展。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為“關(guān)”時(shí)間(小時(shí))的減少。根據(jù)受試者對(duì)治療的反應(yīng)確定療效，包括應(yīng)答情況及“關(guān)”時(shí)間絕對(duì)值的改善情況。在雙盲研究SP650DB中，113名患者接受最大劑量達(dá)8mg/24h的羅替高汀治療，109名患者接受最大劑量達(dá)12mg/24h的羅替高汀治療，119名患者接受安慰劑治療?；颊叩钠鹗紕┝繛?mg/24h,每周增加2mg/24h，直至羅替高汀最佳劑量。各組患者均維持其最佳劑量治療6個(gè)月。維持期結(jié)束時(shí)，改善至少為30％的受試者在羅替高汀8mg/24h和12mg/24h組中分別占57％和55％，在安慰劑組中占34％(羅替高汀組與安慰劑組組間差異分別為22％和21％，CI95％10％;35％和8％;33％，p<0.01)。羅替高汀治療組的平均“關(guān)”時(shí)間分別減少2.7小時(shí)和2.1小時(shí)，而安慰劑治療組只減少0.9小時(shí)。差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為p<0.001和p=0.003)。在雙盲研究SP515中，201名患者接受羅替高汀治療，200名患者接受普拉克索治療，100名患者接受安慰劑治療。羅替高汀治療組患者的起始劑量為4mg/24h,每周增加2mg/24h，直至羅替高汀的最佳劑量，最大劑量16mg/24h.在普拉克索治療組，第一周使用劑量為0.375mg,第2周為0.75mg，而后每周增加0.75mg，直至最佳劑量，最大劑量4.5mg/日。各組患者治療維持期均為4個(gè)月。維持期結(jié)束時(shí)，改善至少為30％的受試者在羅替高汀組占60％，在普拉克索組占67％，在安慰劑組占35％(羅替高汀組和安慰劑組組間差異為25％，CIgsx13％;36％，普拉克索組和安慰劑組組間差異為32％,CIgs21％;43％，普拉克索組與羅替高汀組組間差異為7％,CIgs-2％;17％)。羅替高汀治療組、普拉克索治療組和安慰劑組的平均“關(guān)”時(shí)間分別減少了2.5小時(shí)、2.8小時(shí)和0.9小時(shí)?；钚灾委熃M與安慰劑組之間的差異全部具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)國(guó)際多中心雙盲研究(SP889)在287名清晨運(yùn)動(dòng)癥狀控制不佳的早期或晚期帕金森病患者中開展。其中81.5％的患者接受了左旋多巴聯(lián)合用藥。190名患者接受了羅替高汀治療，97名患者接受了安慰劑治療?；颊叩钠鹗紕┝繛?mg/24h，每周增加2mg/24h，在8周內(nèi)調(diào)整至羅替高汀或安慰劑的最佳劑量,最大劑量16mg/24h,隨后接受4周的維持治療。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為，根據(jù)UPDRS第II部分評(píng)價(jià)的清晨運(yùn)動(dòng)功能和根據(jù)改良的帕金森病睡眠量表(PDSS-2)評(píng)價(jià)的夜間睡眠障礙。維持期結(jié)束時(shí)，患者的UPDRS第II部分平均評(píng)分，羅替高汀治療組改善了7.0分(基線值29.6分)，安慰劑治療組改善了3.9分(基線值32.0分)。平均PDSS-2總評(píng)分分別改善了5.9分(羅替高汀，基線值19.3分)和1.9分(安慰劑，基線值20.5分)。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的治療差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.0002和p<0.0001)。皮膚黏附性一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、雙向、交叉研究，對(duì)改進(jìn)室溫貼片和冷藏貼片的皮膚黏附性進(jìn)行了比較。研究中，52名門診患者接受8mg/24h的羅替高汀透皮貼片。每天24小時(shí)，連續(xù)2天使用貼片，以比較其皮膚黏附性。研究表明，改進(jìn)室溫貼片的皮膚黏附性優(yōu)于冷藏貼片(黏附性充分即，貼片大于70％的部分仍黏附于皮膚:改進(jìn)室溫貼片為>90％;冷藏貼片為<83％。)。兩種貼片的皮膚耐受性可比?？捎^察的皮膚紅斑大部分為輕度，無嚴(yán)重紅斑出現(xiàn)。國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn):一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行、安慰劑對(duì)照的研究(SP0914)，評(píng)價(jià)了本品在中國(guó)早期特發(fā)性帕金森病患者中的有效性和安全性。研究中，124名患者接受羅替高汀治療，123名患者接受安慰劑治療?；颊叩钠鹗紕┝繛?mg/24h，每周增加2mg/24h，直至羅替高汀或安慰劑的最佳劑量，最大劑量8mg/24h，隨后接受24周的維持治療?；€時(shí)，平均UPDRS(第IIXxXII部分)總評(píng)分，羅替高汀組和安慰劑組分別為32.0分和32.7分。維持期結(jié)束時(shí)，羅替高汀組平均UPDRS(第IIXxXIII部分)總評(píng)分較基線值的顯著改善，優(yōu)于安慰劑組(羅替高汀組與安慰劑組分別改善了-4.9分和-0.2分;LS均值相差-4.82分;p<0.0001)。UPDRS(第IIXxXII部分)有顯著較高比例(分別為20％，25％和30％)治療應(yīng)答的受試者，在羅替高汀組分別為42.3％、32.5％和30.9％，安慰劑組分別為22.3％、17.4％和14.0％;p≤0.0054。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行、安慰劑對(duì)照的研究(SP1037)，評(píng)價(jià)了本品在中國(guó)左旋多巴控制不佳的晚期特發(fā)性帕金森病患者中的有效性和安全性。研究中，174名患者接受羅替高汀治療，172名患者接受安慰劑治療?；颊叩钠鹗紕┝繛?mg/24h,每周增加2mg/24h,直至羅替高汀或安慰劑的最佳劑量，最大劑量l6mg/24h，隨后接受12周的維持治療。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為從基線到雙盲維持期結(jié)束時(shí)“關(guān)”時(shí)間的絕對(duì)改變。全分析集人群采用末次觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)法(LOCF)，基線時(shí)，羅替高汀組與安慰劑組的平均“關(guān)”時(shí)間分別為6.93小時(shí)和6.84小時(shí)。維持期結(jié)束時(shí)，羅替高汀組的平均“關(guān)”時(shí)間較基線值的顯著減少，優(yōu)于安慰劑組(羅替高汀組.與安慰劑組分別減少了-2.36小時(shí)和-1.13小時(shí);LS均值相差-1.20小時(shí);p=0.0002)。

藥理毒理

藥理作用羅替高汀是一一種非麥角堿多巴胺激動(dòng)劑。羅替高汀治療帕金森病的確切作用機(jī)制尚不明確，但認(rèn)為與激活大腦尾狀殼核的多巴胺受體有關(guān)。毒理研究遺傳毒性羅替高汀Ames試驗(yàn)、小鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性，小鼠淋巴瘤細(xì)胞tk基因突變?cè)囼?yàn)結(jié)果為陽性。生殖毒性雌性大鼠于交配前、交配期直至妊娠第7天皮下注射羅替高汀(1.5、5、15mg/kg/天)，所有劑量組均未見胚胎著床，最低劑量為人最大推薦劑量(MRHD)8mg/24h的2倍(根據(jù)mg/m?計(jì)算)。雄性大鼠于交配前70天直至交配期間給藥，未見對(duì)生育力的影響，但最高劑量時(shí)附睪精子活力降低，無反應(yīng)劑量(5mg/kg/天)為MRHD的6倍(根據(jù)mg/m?計(jì)算)。雌性大鼠皮下注射羅替高汀，交配前2周至交配前4天劑量分別為10、30、90mg/kg/天，交配前3天至妊娠第7天所有試驗(yàn)組均給藥6mg/kg/天(根據(jù)mg/m?計(jì)算約為MRHD的4倍)，可見著床率明顯降低(低劑量)或完全無著床(中劑量和高劑量)。羅替高汀對(duì)嚙齒類動(dòng)物著床的影響被認(rèn)為與其降低催乳素水平相關(guān)。在人體中，絨毛膜促性腺激素而非催乳素對(duì)著床起關(guān)鍵作用。妊娠小鼠在器官形成期(妊娠第6~15天)皮下注射羅替高汀(10、30、90mg/kg/天)，高、中劑量導(dǎo)致骨骼骨化延遲發(fā)生率升高和胎仔體重降低，高劑量導(dǎo)致胚胎-胎仔死亡率升高，無反應(yīng)劑量為MRHD的約6倍(根據(jù)mg/m2計(jì)算)妊娠大鼠在器官形成期(妊娠第6~17天)皮下注射羅替高汀(0.5、1.5、5mg/kg/天)所有劑量均導(dǎo)致胚胎-胎仔死亡率升高，最低劑量低于MRHD(根據(jù)mg/m?計(jì)算)，對(duì)大鼠的這種影響被認(rèn)為與羅替高汀降低催乳素水平有關(guān)。妊娠兔在器官形成期(妊娠第7~19天)皮下注射羅替高汀(5、10、30mg/kg/天)，高、中劑量導(dǎo)致胚胎-胎仔死亡率升高，無反應(yīng)劑量為MRHD的12倍(根據(jù)mg/m2計(jì)算)大鼠在妊娠和哺乳期(妊娠第6天直至產(chǎn)后第21天)皮下注射羅替高汀(0.1、0.3、1mg/kg/天)，最高劑量組的子代出現(xiàn)哺乳期的生長(zhǎng)發(fā)育損害和長(zhǎng)期神經(jīng)行為異常;這些子代交配，對(duì)下一代的生長(zhǎng)和存活也產(chǎn)生不良影響;無反應(yīng)劑量(0.3mg/kg/天)低于MRHD(根據(jù)mg/m2計(jì)算)。致癌性羅替高汀在小鼠和大鼠中開展了2年致癌性試驗(yàn)，小鼠給藥劑量為3、10、30mg/kg,大鼠給藥劑量為0.3、1、3mg/kg,均為每48小時(shí)皮下注射給藥一一次。在小鼠中，劑量達(dá)MRHD的9倍時(shí)未見腫瘤發(fā)生率升高。在大鼠中，所有劑量均導(dǎo)致睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤和子宮腫瘤(腺癌、鱗狀細(xì)胞癌)發(fā)生率升高。引發(fā)大鼠產(chǎn)生這些腫瘤的內(nèi)分泌機(jī)制被認(rèn)為與人類無關(guān)。因此，當(dāng)暴露量達(dá)MRHD所產(chǎn)生血漿暴露量(AUC)的4~6倍時(shí)，未見引發(fā)相關(guān)腫瘤。其他在一項(xiàng)白化大鼠6個(gè)月毒理學(xué)試驗(yàn)中，羅替高汀最高劑量[血漿暴露量(AUC)至少為MRHD的15倍]組可見視網(wǎng)膜變性。在白化大鼠(白化大鼠血漿AUC達(dá)到MRHD的4~6倍)或白化小鼠2年致癌性試驗(yàn)中，或猴1年試驗(yàn)中，未見視網(wǎng)膜變性。該影響對(duì)人類的潛在意義尚未確定，但因可能涉及脊椎動(dòng)物中普遍存在的機(jī)制破壞(即視網(wǎng)膜脫落)，故不可忽略。

藥代動(dòng)力學(xué)

1.藥代動(dòng)力學(xué)(1)吸收給藥后，羅替高汀持續(xù)釋放，并經(jīng)皮膚吸收。貼片應(yīng)用1至2天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度;一日一次，貼片在皮膚上保留24小時(shí)，可維持血藥濃度于穩(wěn)定水平。在1mg/24h至24mg/24h劑量范圍內(nèi)，羅替高汀的血藥濃度與劑量成正比。本品約45％的活性成份在24小時(shí)內(nèi)釋放至皮膚。經(jīng)皮給藥后的絕對(duì)生物利用度約為37％。輪換貼片的應(yīng)用部位可導(dǎo)致血藥濃度每日之間的差異。羅替高汀的生物利用度差異在2％(上臂與側(cè)腹)至46％(肩部與大腿)之間。但未顯示對(duì)臨床結(jié)果產(chǎn)生任何相關(guān)影響。(2)分布羅替高汀與血漿蛋白的體外結(jié)合率約為92％。在人體內(nèi)的表觀分布容積約為841/kg。(3)代謝羅替高汀的代謝較充分。羅替高汀經(jīng)N-去烷基化作用以及直接和問接結(jié)合代謝。體外研究結(jié)果表明，不同的CYP亞型能催化羅替高汀的N-去烷基化作用。主要代謝產(chǎn)物為硫酸鹽和葡萄糖苷酸結(jié)合物，以及N-去烷基化代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物均無生物活性。代謝產(chǎn)物的資料尚不完善。(4)消除約71％的羅替高汀劑量經(jīng)尿液排泄，少部分(約23％)經(jīng)糞便排泄。經(jīng)皮給藥后，羅替高汀的清除率約為101/min，總體消除半衰期為5至7小時(shí)。藥代動(dòng)力學(xué)特性顯示雙相消除，初始半衰期約為2至3小時(shí)。本品經(jīng)皮給藥，預(yù)期無食物和胃腸系統(tǒng)情況的影響。2.特殊患者人群本品治療的起始劑量較低，并根據(jù)臨床耐受性逐漸調(diào)整劑量，以獲取最佳療效，因此無需根據(jù)性別、體重和年齡調(diào)整劑量。肝功能和腎功能損害:在中度肝功能損害或輕度至重度腎功能損害受試者中，羅替高汀的血藥濃度未觀察到相關(guān)升高。尚無在重度肝損害患者中的深入研究數(shù)據(jù)。羅替高汀結(jié)合物及其去烷基化代謝產(chǎn)物的血藥濃度隨著腎功能損害程度的加重而升高。但這些代謝產(chǎn)物未產(chǎn)生臨床效應(yīng)。3.中國(guó)人群藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)(1)健康受試者一項(xiàng)試驗(yàn)研究了中國(guó)健康受試者接受羅替高汀透皮貼片2mg/24h單次及多次給藥和4mg/24h多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)。經(jīng)過短暫的遲滯時(shí)間(1-4小時(shí))后，羅替高汀的血藥濃度逐漸升高，達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間分別為16小時(shí)(單次給藥)和8小時(shí)(多次給藥)。移除貼片后，藥物吸收停止，血藥濃度降低，半衰期在白種人及其他種族中觀測(cè)結(jié)果相當(dāng)。24小時(shí)內(nèi)經(jīng)皮吸收的活性成份百分比與白種人及其他種族中觀測(cè)結(jié)果相當(dāng)。本品連續(xù)給藥1-2天后達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，且給藥過程中羅替高汀的血藥濃度保持穩(wěn)定。2mg/24h和4mg/24h給藥時(shí)，穩(wěn)態(tài)時(shí)的血藥峰濃度(Cmax)、血藥谷濃度(Cmin)和藥時(shí)曲線下面積(AUC)與劑量呈比例增加。多次給藥未觀察到藥物蓄積。總之，中國(guó)人群藥代動(dòng)力學(xué)特征與白種人及其他種族中觀測(cè)結(jié)果一致，無顯著的種族差異。(2)患者人群一項(xiàng)試驗(yàn)研究了中國(guó)晚期特發(fā)性帕金森病患者接受羅替高汀透皮貼片(給藥劑量4mg/24h至16mg/24h)的藥代動(dòng)力學(xué)。維持期結(jié)束時(shí)，共收集212份血漿樣品用于血藥谷濃度的測(cè)定，羅替高汀的血藥濃度與劑量呈比例增加，且在維持期保持穩(wěn)定。中國(guó)患者人群藥代動(dòng)力學(xué)特征與白種人及中國(guó)健康受試者觀測(cè)結(jié)果一致。

貯藏

30°C以下保存。

包裝

撕拉式袋:一面由乙烯共聚物(最內(nèi)層)、鋁箔層、低密度聚乙烯層和紙層組成;另一面由聚乙烯層(最內(nèi)層)、鋁箔層、乙烯共聚物層和紙層組成。 包裝規(guī)格 (1)2mg/24h:7貼/盒，30貼/盒;(2)4mg/24h;7貼/盒，30貼/盒;(3)6mg/24h;30貼/盒;(4)8mg/24h:30貼/盒;

有效期

30個(gè)月

批準(zhǔn)文號(hào)

進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20180026，H20180027，H20180028，H20180029

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)號(hào):JX20160379

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:UCBPharmaS.A.生產(chǎn)廠:LTSLohmannTherapie-SystemeAG生產(chǎn)地址:Lohmannstr.2，D-56626Andernach,Germany國(guó)內(nèi)聯(lián)系單位:優(yōu)時(shí)比貿(mào)易(上海)有限公司電話:021-23210288

核準(zhǔn)日期

2018年6月8日