普特彼0.03％(10g:3mg)*10g*1支

藥品名稱

通用名稱:他克莫司軟膏
英文名稱:TacrolimusOintment商品名稱:普特彼
漢語拼音：TakemosiRuangao

成份

本品主要成份為他克莫司?輔料：白凡士林（含丁基羥甲苯），礦物油（含全消旋-α-生育酚），碳酸丙烯酯，白蠟，石蠟。

性狀

本品為白色至淡黃色軟膏。

適應(yīng)癥

本品適用于非免疫受損的因潛在危險而不宜使用傳統(tǒng)療法、或?qū)鹘y(tǒng)療法反應(yīng)不充分、或無法耐受傳統(tǒng)療法的中到重度特應(yīng)性皮炎患者的治療，可作為短期或間歇性長期治療。0.03％和0.1％濃度的本品均可用于成人，但只有0.03％濃度的本品可用于2歲及以上的兒童。

用法用量

成人0.03％和0.1％他克莫司軟膏在患處皮膚涂上一薄層本品，輕輕擦勻，并完全覆蓋，一天兩次。兒童0.03％他克莫司軟膏在患處皮膚涂上一薄層0.03％濃度的本品，輕輕擦勻，并完全覆蓋，一天兩次。本品應(yīng)采用能控制特應(yīng)性皮炎癥狀和體征的最小量。當(dāng)特應(yīng)性皮炎的癥狀和體征消失時應(yīng)停止使用。本品不應(yīng)采用封包敷料外用。

不良反應(yīng)

在分別有12例和216例健康志愿者參加的臨床研究中，未發(fā)現(xiàn)藥物具有光毒性和光致敏性。在對198例健康志愿者進行的接觸致敏研究中，有一例出現(xiàn)接觸致敏的跡象。在上表（詳見說明書）所列的臨床試驗中發(fā)生率介于0.2％并小于1％的其它不良事件包括視力異常、膿腫、類過敏反應(yīng)、貧血、厭食、焦慮、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、膽紅索血癥、瞼炎、骨失調(diào)、乳腺良性增生、粘液礁炎、白內(nèi)障、胸痛、寒戰(zhàn)、大腸炎、結(jié)膜水腫、便秘、抽筋、皮膚念珠菌病、膀胱炎、脫水、頭昏眼花、干眼、口干/鼻干、呼吸困難、耳部不適、瘀癍、水腫、鼻出血、眼痛、癤病、胃炎、胃腸不適、疝氣、高膽固醇血癥、滲透壓增高、甲狀腺機能減退、關(guān)節(jié)不適、喉炎、白斑病、肺部異常、不適、偏頭痛、念珠菌病、口腔潰瘍、指甲不適、頸痛、良性腫瘤、口腔念珠菌病、外耳炎、光敏反應(yīng)、直腸不適、脂溢性皮炎、皮膚癌、皮膚脫色、皮膚過度生長、皮膚潰瘍、口腔炎、肌腱不適、思維異常、齲齒、發(fā)汗、昏厥、心動過速、味覺異常、意外妊娠、陰道念珠菌病、陰道炎、瓣膜性心臟病、血管擴張、眩暈。上市后的不良反應(yīng)：下列不良反應(yīng)是普特彼軟膏批準(zhǔn)上市后發(fā)現(xiàn)的，由于這些不良反應(yīng)是來自于不確定人群的自發(fā)報告，尚無法可靠地估計其發(fā)生率或者建立與用藥之間的因果關(guān)系。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：癲癇發(fā)作。腫瘤：淋巴瘤、基細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤。感染：大皰膿皰病、骨髓炎、敗血病。腎：伴有或沒有內(nèi)塞頓綜合征（魚鱗病樣紅皮?。┑牟∪思毙阅I衰、腎功能不全。皮膚：紅斑痤瘡、給藥部位水腫。

禁忌

對他克莫司或制劑中任何其他成份有過敏史的患者禁用本品?

注意事項

在動物研究中持續(xù)全身性使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑以產(chǎn)生持續(xù)的免疫抑制,以及移植病人接受全身性給藥,均可增加感染、淋巴瘤以及皮膚惡性腫瘤的危險性。這些危險性與免疫抑制的強度和時間有關(guān)。基于以上信息以及作用機理,外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、包括普特彼軟膏的潛在危險性應(yīng)引起注意。雖然因果關(guān)系并未建立，但有報道接受外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、包括普特彼軟膏治療的病人罕有發(fā)生皮膚惡性腫瘤和淋巴瘤的病例。所以：-普特彼軟膏不應(yīng)用于免疫受損的成人和兒童。-如果特應(yīng)性皮炎的癥狀和體征在6周內(nèi)未改善，病人應(yīng)由醫(yī)療服務(wù)提供者進行再檢查，并確認(rèn)診斷。-普特彼軟膏非連續(xù)使用一年以上的安全性尚未建立。一般注意事項普特彼軟膏應(yīng)避免用于可能惡化的皮膚病和惡性皮膚病。一些惡性皮膚病，如皮膚T細(xì)胞淋巴瘤可能很像特應(yīng)性皮炎。不推薦皮膚屏障缺陷的患者使用普特彼軟膏，包括但不限于內(nèi)塞頓綜合征、層狀魚鱗病、彌漫性紅皮病或皮膚移植物抗宿主病，因為可能會增加他克莫司的全身性吸收。也不推薦口服。在上市后不良反應(yīng)中，已有在以上情況下他克莫司血藥濃度增加的報告。外用普特彼軟膏可能會引起局部癥狀，如皮膚燒灼感（灼熱感、刺痛、疼痛）或瘙癢。局部癥狀最常見于使用普特彼軟膏的最初幾天，通常會隨著特應(yīng)性皮炎受累皮膚好轉(zhuǎn)而消失。應(yīng)用0.1％普特彼軟膏治療時，90％的皮膚燒灼感持續(xù)時間介于2分鐘至3小時（中位時間為15分鐘）之間，90％的瘙癢癥狀持續(xù)時間介于3分鐘至10小時（中位時間為20分鐘）之間。細(xì)菌和病毒性皮膚感染普特彼軟膏在臨床上對感染性特應(yīng)性皮炎的安全性和有效性未進行過評價。在開始使用普特彼軟膏治療前，應(yīng)首先清除治療部位的感染灶。特應(yīng)性皮炎患者易患淺表皮膚感染，包括皰疹性濕疹（Kaposi水痘樣疹），使用普特彼軟膏治療可能會增加帶狀皰疹病毒感染（水痘或帶狀皰疹）、單純皰疹病毒感染或皰疹性濕疹發(fā)生的風(fēng)險。淋巴結(jié)病患者在臨床研究中，13494例病人中有112例報告有淋巴結(jié)病（占0.8％），通常與感染有關(guān)（尤其是皮膚感染），在給予相應(yīng)抗生素治療后緩解。這112例患者中大多數(shù)有明確的病因，或最終消退。接受免疫抑制劑治療（例如全身性使用他克莫司）的器官移植患者發(fā)生淋巴瘤的危險性增加，因此，接受普特彼軟膏治療并出現(xiàn)淋巴結(jié)病的患者應(yīng)調(diào)查其淋巴結(jié)病的病因。如果沒有明確找到淋巴結(jié)病的病因，或患者同時患有急性傳染性單核細(xì)胞增多癥，應(yīng)考慮中斷使用普特彼軟膏。對發(fā)生淋巴結(jié)病的患者應(yīng)進一步監(jiān)察以確保淋巴結(jié)病消退。陽光暴露在治療過程中，病人應(yīng)最低限度減少或避免自然或人工日光暴露，即使在皮膚上沒有普特彼時。尚不清楚普特彼軟膏是否干擾皮膚對紫外線損傷的反應(yīng)。免疫受損病人普特彼軟膏對免疫受損病人的療效和安全性未進行過研究。腎功能不全據(jù)報告罕有上市后接受普特彼軟膏治療的病人發(fā)生急性腎衰的病例。全身性吸收更可能發(fā)生在表皮屏障受損的病人，特別是體表大面積應(yīng)用普特彼軟膏者。有腎功能不全傾向的病人應(yīng)引起注意?；颊唔氈颊邞?yīng)了解關(guān)于普特彼軟膏最重要的信息是什么？長期應(yīng)用普特彼軟膏的安全性尚不清楚。極個別人在應(yīng)用普特彼軟膏后發(fā)生了癌癥（如皮膚癌或淋巴瘤），但是，沒有證據(jù)表明與普特彼軟膏有關(guān)。正因如此，指導(dǎo)病人：不要長期連續(xù)應(yīng)用普特彼軟膏。只在濕疹受累的皮膚區(qū)域應(yīng)用普特彼軟膏。不要將普特彼軟膏用于2歲以下的兒童。普特彼軟膏有2個規(guī)格：0.03％普特彼軟膏只用于2歲及以上的兒童。0.03％或0.1％普特彼軟膏可用于成人。建議患者與醫(yī)生交流以獲得更多信息?；颊邞?yīng)如何使用普特彼軟膏？建議患者：按照處方準(zhǔn)確使用普特彼軟膏。只將普特彼軟膏用于濕疹受累的皮膚區(qū)域。短期應(yīng)用。必要時可間斷性重復(fù)使用。當(dāng)濕疹的癥狀和體征，如瘙癢、紅斑和皮膚發(fā)紅消失時或達到醫(yī)生要求時，停用普特彼軟膏。在用普特彼軟膏治療后如果濕疹癥狀復(fù)發(fā)，請聽從醫(yī)生的建議。下列情況應(yīng)盡快向醫(yī)生報告：用普特彼軟膏后癥狀惡化；皮膚感染；治療六周后癥狀未改善。有時其他皮膚病可能看起來像濕疹。應(yīng)用普特彼軟膏：建議患者：在應(yīng)用普特彼前洗手。在濕疹受累皮膚區(qū)域擦一薄層普特彼軟膏，一日兩次。使用控制濕疹的癥狀和體征所需的最少量普特彼軟膏。如果是護理人員給病人應(yīng)用普特彼軟膏，或者是病人自己非手部應(yīng)用，在應(yīng)用普特彼軟膏后請用肥皂和水洗手，這樣可以清除手上殘留的藥物。在剛剛使用普特彼軟膏后不要洗澡、淋浴或游泳，這樣可能會沖掉藥物。保濕劑可與普特彼軟膏一起使用。但要首先咨詢醫(yī)生所用產(chǎn)品是否適合于他們。因為濕疹病人的皮膚可能非常干燥，保持良好的皮膚護理是很重要的。如果要用保濕劑，請在用普特彼軟膏后再用。在使用普特彼軟膏后病人應(yīng)避免什么？建議患者：在用普特彼軟膏治療期間不要用紫外線治療、日光燈或曬床；在用普特彼軟膏治療期間要限制陽光暴露，即使皮膚上沒有藥物。如果病人用藥后需要到戶外去，可穿件寬松的衣服蓋住治療區(qū)，避免接觸到陽光。醫(yī)生應(yīng)建議病人用適當(dāng)?shù)谋Ｗo免受陽光暴露。不要用繃帶、衣服或縛裹包住治療區(qū)的皮膚。病人可以穿正常的衣物。要避免將普特彼軟膏弄進眼睛或嘴巴中。不要吞咽普特彼軟膏。如果病人吞咽了普特彼軟膏，應(yīng)向其醫(yī)生求助

孕婦及哺乳期婦女用藥

致畸作用：妊娠用藥分級C目前還未對妊娠婦女局部應(yīng)用本品進行過足夠的適當(dāng)對照的研究。本品用于妊娠婦女的經(jīng)驗也非常有限，尚不足以對其在妊娠期間應(yīng)用的安全性進行評價。對大鼠和家兔進行過全身性服用他克莫司的生殖毒性研究，當(dāng)給母體口服毒性劑量的藥物時胎兒產(chǎn)生不良反應(yīng)。在胚胎器官形成階段給家兔口服劑量為0.32和1.0mg/kg的他克莫司（以體表面積計，分別相當(dāng)于人用最大推薦劑量的0.04和0.12倍），對母兔產(chǎn)生毒性反應(yīng)，而且流產(chǎn)率升高。只是在更高劑量組見到有胎兒畸形和發(fā)育異常的比例升高。在胚胎器官形成階段給大鼠口服劑量為3.2mg/kg的他克莫司，對母鼠產(chǎn)生毒性反應(yīng)，并導(dǎo)致后期再吸收增加、產(chǎn)活胎數(shù)量減少、幼鼠體重和發(fā)育能力降低。在過了胚胎器官形成期后以及在哺乳期間，給妊娠大鼠口服1.0和3.2mg/kg（以體表面積計，相當(dāng)于人用最大推薦劑量的0.04和0.12倍）的他克莫司，可導(dǎo)致幼鼠體重下降。未見到雄性或雌性動物生殖能力降低。未對妊娠婦女全身性應(yīng)用他克莫司進行過適當(dāng)對照的研究。他克莫司可通過胎盤，在妊娠期間全身性服用他克莫司會導(dǎo)致新生兒高血鉀和腎功能紊亂。在妊娠期間只有在治療對母親的益處大于對胎兒的潛在危害時，才能使用本品。哺乳期婦女雖然局部應(yīng)用本品后他克莫司的全身吸收相對于全身性用藥來說極少，但已知他克莫司可分泌至乳汁。由于可能會對哺乳嬰兒造成嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此應(yīng)根據(jù)藥物治療對母親的重要性來決定是停止哺乳還是停止用藥。

兒童用藥

普特彼他克莫司軟膏不適用于2歲以下的兒童。普特彼他克莫司軟膏對正在發(fā)育的免疫系統(tǒng)的長期安全性和作用尚不清楚。對總數(shù)達4400例的2-15歲的患者進行了4項研究：一項為12周的隨機賦形劑對照的研究，三項為期一到三年的開放安全性研究，其中2500例患者年齡為2至6歲。這些研究中與應(yīng)用普特彼他克莫司軟膏有關(guān)的最常見的不良反應(yīng)為皮膚燒灼感和瘙癢（見不良反應(yīng)）。與賦形劑組相比，接受普特彼他克莫司軟膏0.03％治療的患者發(fā)生率高的較不常見的不良事件([5％)是水痘帶狀皰疹（多為水痘）及褒皰疹。在開放安全性研究中，不良事件（包括感染）的發(fā)生率并沒有隨用藥時間的延長或用藥劑量的增加而增加。在4400例用普特彼他克莫司軟膏治療的患者中．24例(0.5％)出現(xiàn)皰疹性濕疹。由于2歲以下的兒童患者應(yīng)用普特彼他克莫司軟膏的安全性和有效性尚未建立，不推薦此年齡組的病人應(yīng)用普特彼他克莫司軟膏。在一項開放研究中，評價了23例接受0.03％他克莫司軟膏治療的2到12歲的中到重度特應(yīng)性皮炎患者應(yīng)用23價肺炎球菌多糖疫苗后的免疫應(yīng)答情況。所有患者均產(chǎn)生了保護性抗體滴度。與在另一項為期七個月、雙盲，觀察對腦膜炎球菌血清組C的免疫應(yīng)答的試驗中所見到的結(jié)果相似。受試者為2到11歲的中到重度特應(yīng)性皮炎患者，分為三組，分別為接受0.03％他克莫司軟膏治療組（121例），氫化可的松賦形劑組（111例），正常兒童組（44例）。

老年用藥

在III期臨床試驗中，有404例年齡在65歲及以上的患者接受了本品治療，這些患者發(fā)生不良事件的情況與其它成年患者一致。

藥物過量

本品不能用于口服?？诜酒房沙霈F(xiàn)與全身性應(yīng)用他克莫司相關(guān)的不良反應(yīng)。一旦誤服，應(yīng)尋求醫(yī)生幫助。

藥物相互作用

對本品局部應(yīng)用的藥物相互作用未進行過研究。由于吸收量極少，本品不太可能與全身性給藥的藥物發(fā)生相互作用，但是也不能完全排除。皮炎較廣泛的患者和/或紅皮病患者合用已知的CYP3A4抑制劑時應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，這些藥物的例子包括紅霉素、伊曲康唑、酮康唑、氟康唑、鈣通道阻滯劑和西米替丁等。

藥理毒理

藥理作用他克莫司/治療特應(yīng)性皮炎的作用機制還不清楚。雖然對他克莫司的作用機制已有一定`了解，但是這些發(fā)現(xiàn)與特應(yīng)性皮炎的臨床關(guān)系還不明確。他克莫司已被證實可以抑制T淋巴細(xì)胞活化，首先與細(xì)胞內(nèi)蛋白FKBP-12結(jié)合，形成由他克莫司-FKBP-12、鈣、鈣調(diào)蛋白和鈣調(diào)磷酸酶構(gòu)成的復(fù)合物，從而抑制鈣調(diào)磷酸酶的磷酸酶活性，阻止活化T細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子（NF-AT）的去磷酸化和易位，NF-AT這種核成分會啟動基因轉(zhuǎn)錄形成淋巴因子（例如IL-2，γ干擾素）。他克莫司還可以抑制編碼IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF和TNF-?的基因的轉(zhuǎn)錄，所有這些因子都參與早期階段的T細(xì)胞活化。此外，他克莫司可以抑制皮膚肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞內(nèi)已合成介質(zhì)的釋放，下調(diào)朗格漢斯細(xì)胞表面FcεRI的表達。毒理研究在為期26周/的大鼠實驗和為期28天的家兔實驗中，每天外用他克莫司軟膏（0.03％-1％）后，在顯微鏡下觀`察到皮膚變化（增生、表皮空泡形成、棘層肥厚、淺表炎癥）。由于這些皮膚變化與他克莫司濃度不相關(guān)，也見于賦形劑組，而空白對照組極少見，因而被認(rèn)為與賦形劑有關(guān)而與他克莫司本身無關(guān)。在大鼠中外用高濃度軟膏（基本上≥0.03％）觀察到全身毒性反應(yīng)，與經(jīng)口服或靜脈攝入后相似。在為期52周的尤卡坦微型豬局部實驗中，肉眼或顯微鏡下所見的改變均被認(rèn)為與外用他克莫司（0.03％~3％）無關(guān)，因為在賦形劑對照組也觀察到同樣的改變。在對豚鼠進行的實驗中，他克莫司軟膏（0.03％?3％）不誘發(fā)接觸過敏或光敏化反應(yīng)，對白化無毛小鼠也不誘發(fā)皮膚光毒性。在對細(xì)菌（沙門氏菌和大腸桿菌）或哺乳動物細(xì)胞（中國倉鼠肺細(xì)胞）進行的體外致突變試驗、體外CHO/HGPRT致突變試驗、以及對小鼠進行的體內(nèi)染色體畸變試驗中，都未發(fā)現(xiàn)他克莫司具有^遺傳毒性的證據(jù)。他克莫司不會引起嚙齒類動物肝細(xì)胞發(fā)生非預(yù)期的DNA合成。對雌性和雄性大鼠以及小鼠進行了他克莫司全身給藥的致癌性研究。在對小鼠進行為期80周。和對大鼠進行為期104周的試驗中，當(dāng)日劑量分別達到3mg/kg體重（以AUC（藥時曲線下面積）計相當(dāng)于人用最大推薦劑量的9倍）和5mg/kg體重（以AUC計相當(dāng)于人用最大推薦劑量的3倍）時，發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生率與他克莫司的劑量無關(guān)。對小鼠進行了一項為期104周的外用他克莫司軟膏（0.03％~3％）皮膚致癌作用研究，他克莫司的劑量相當(dāng)于1.1?118mg/kg/天或3.3~354mg/m2/天。在這項研究中，皮膚腫瘤的發(fā)生率極低，而且在室內(nèi)光線條件下局部使用他克莫司軟膏不會引起皮膚腫瘤形成。然而，小鼠皮膚致癌作用研究發(fā)現(xiàn)，接受高劑量的雄鼠（25/50）和雌鼠（27/50）的多形性淋巴瘤的發(fā)生率、以及接受高劑量的雌鼠（13/50）的未分化淋巴瘤的發(fā)生率的升高有統(tǒng)計學(xué)意義。在小鼠皮膚致癌性試驗中，當(dāng)每日給藥劑量為3.5mg/kg（0.1％他克莫司軟膏）（以AUC計相當(dāng)于人用最大推薦劑量的26倍）時觀察到淋巴瘤，當(dāng)每日給藥劑量為1.1mg/kg（0.03％他克莫司軟膏）（以AUC計相當(dāng)于人用最大推薦劑量的10倍）時未發(fā)現(xiàn)與用藥相關(guān)的腫瘤。為期52周的光致癌性研究表明，無毛小鼠外用含量為0.1％及以上的他克莫司軟膏，同時接受紫外線照射（給藥及照射時間為40周，隨后觀察12周），其皮膚腫瘤發(fā)生的中位時間縮短。對外用他克莫司未進行過生殖毒理學(xué)研究。給雄性和雌性大鼠口服他克莫司進行研究發(fā)現(xiàn)，大鼠生殖能力未受損傷。在雄性和雌性大鼠交配前和交配期間、以及母鼠在妊娠和哺乳期間，分別喂服1.0mg/kg他克莫司（以體表面積計，相當(dāng)于人用最大推薦劑量的0.12倍），結(jié)果出現(xiàn)死胎和對雌性大鼠生殖的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為著床胚胎流產(chǎn)率升高、未娩出和產(chǎn)出后不能存活的幼鼠數(shù)量增加。當(dāng)給藥劑量為3.2mg/kg（以體表面積計，相當(dāng)于人用最大推薦劑量的0.43倍）時，他克莫司與母鼠、公鼠的毒性和生殖毒性有關(guān)，表現(xiàn)為在發(fā)情期、分娩、幼鼠生存能力、幼鼠畸形等方面的不良反應(yīng)。

藥代動力學(xué)

綜合對49例/成年特應(yīng)性皮炎患者進行的兩項藥代動力學(xué)研究的結(jié)果表明，局部應(yīng)用0.1％濃度`的本品后，他克莫司會被吸收。單次或多次應(yīng)用0.1％濃度的本品后，血中他克莫司峰濃度介于檢測不出至20ng/ml之間，49例患者中有45例血藥峰濃度值低于5ng/ml。對20例兒童特應(yīng)性皮炎患者(年齡6-13歲)進行的藥代動力學(xué)研究結(jié)果表明，應(yīng)用0.1％濃度的本品后，所有患者血中他克莫司峰濃度均低于2.0ng/ml。從血藥濃度來看，間歇性局部應(yīng)用本品長達一年也不會導(dǎo)致他克莫司在全身蓄積。局部應(yīng)用他克莫司的絕對生物利用度尚不清楚。以靜脈注射他克莫司的歷史數(shù)據(jù)作對比，特應(yīng)性皮炎患者局部應(yīng)用本品的相對生物利用度低于0.5％。在平均治療體表面積（BSA）達53％的成人中，局部應(yīng)用本品后的吸收量（即AUC）約比腎或肝移植患者將他克莫司作為免疫抑制劑口服的吸收量低30倍。能引起全身性作用的他克莫司最低血藥濃度目前尚不清楚。

貯藏

室溫25°C以下保存

包裝

層壓薄板管包裝，10克/支

有效期

36個月

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字HJ20181015

生產(chǎn)企業(yè)

LEOLaboratoriesLtd.

上市許可持有人

LEOPharmaA/S