天晴速樂(lè)18μg*30粒

藥品名稱

通用名稱：噻托溴銨粉霧劑
英文名稱：TiotropiumBromidePowderforInhalation
漢語(yǔ)拼音：SaiTuoXiuAnFenWuJi

成份

本品主要成份為噻托溴銨?；瘜W(xué)名稱：(1R,2R,4S,5S,7S)-7-[2-羥基-2,2-二(2-噻吩基)乙酰氧]-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮陽(yáng)離子三環(huán)[3.3,1.0]亻烷溴化物?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C19H22BrNO4S2分子量：472.41輔料：乳糖

性狀

本品為供吸入用的硬膠囊，內(nèi)含白色粉末。

適應(yīng)癥

適用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫，伴隨性呼吸困難的維持治療及急性發(fā)作的預(yù)防。

規(guī)格

18μg(按噻托銨計(jì))

用法用量

臨用前，取膠囊1粒放入專用吸入器的刺孔槽內(nèi)，用手指撳壓按鈕，膠囊兩端分別被細(xì)針刺孔，然后將口吸器放入口腔深部，用力吸氣，膠囊隨氣流產(chǎn)生快速旋轉(zhuǎn)，膠囊中的藥粉即噴出囊殼，并隨氣流進(jìn)入呼吸道。成人：一次1粒，一日1次。對(duì)老年患者、肝功能不全和腎功能不全無(wú)需調(diào)整劑量，但對(duì)中重度腎功能不全患者（CLCR＜50ml/min）必須進(jìn)行密切監(jiān)控。

不良反應(yīng)

a)概述在共有906例患者接受噻托溴銨治療1年的臨床試驗(yàn)中，最經(jīng)常發(fā)生的不良反應(yīng)為口干。大約14％的患者發(fā)生口干?？诟煞磻?yīng)通常較輕微且隨著持續(xù)治療該反應(yīng)會(huì)消失。b)下表所列的是該種不良反應(yīng)的報(bào)告率，這些資料來(lái)自患者接受噻托溴銨治療1年的臨床試驗(yàn)(根據(jù)WHO器官系統(tǒng)分級(jí))：所有列為常見的不良事件均指與安慰劑組相比報(bào)導(dǎo)發(fā)生頻率超過(guò)1％至2％。上市后經(jīng)驗(yàn)：已收到關(guān)于惡心、聲音嘶啞和頭暈的自發(fā)性不良反應(yīng)報(bào)告。c)關(guān)于個(gè)別嚴(yán)重和/或經(jīng)常發(fā)生的不良反應(yīng)COPD患者抗膽堿能治療最常見的不良反應(yīng)為口干。大部分病例口干癥狀較輕微?？偟膩?lái)說(shuō)，口干發(fā)生在治療后的第3至第5周?？诟砂Y狀通常在患者持續(xù)治療后消失。在906名患者用藥1年的臨床試驗(yàn)中，因口干不良反應(yīng)而終止試驗(yàn)的有3名患者(占總治療患者數(shù)的0.3％)。在用藥1年的臨床試驗(yàn)中，個(gè)別病例所報(bào)告的嚴(yán)重且持續(xù)的不良反應(yīng)為便秘和尿潴留。尿潴留只見于有易患因素的老年男性(如前列腺肥大)。應(yīng)用噻托溴銨后有個(gè)別病例發(fā)生室性心動(dòng)過(guò)速和房顫。通常見于易感病人。和所有吸入治療一樣，噻托溴銨可能引起吸入刺激導(dǎo)致的支氣管痙攣。自發(fā)性不良反應(yīng)報(bào)告的過(guò)敏反應(yīng)包括血管性水腫、皮疹、風(fēng)疹和皮膚瘙癢。d)不良反應(yīng)的藥理學(xué)分類有許多器官系統(tǒng)和功能是受副交感神經(jīng)系統(tǒng)控制的，因此易受抗膽堿能制劑的影響。全身性抗膽堿能作用可能有關(guān)的不良反應(yīng)包括口干、咽干、心率增加、視力模糊、青光眼、排尿困難、尿潴留和便秘。另外，吸入噻托溴銨患者可發(fā)生上呼吸道刺激現(xiàn)象?？诟珊捅忝氐陌l(fā)生率隨年齡增長(zhǎng)而增加。

禁忌

1.禁用于對(duì)噻托溴銨或本品所含有其他成分如乳糖過(guò)敏者。2.禁用于對(duì)阿托品或阿托品衍生物過(guò)敏者。

注意事項(xiàng)

1.噻托溴銨作為每日一次維持治療的支氣管擴(kuò)張藥，不應(yīng)用作支氣管痙攣急性發(fā)作的初始治療，即搶救治療藥物。2.在吸入噻托溴銨粉末后有可能立即發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。3.與其它抗膽堿能藥物一樣，對(duì)于窄角型青光眼、前列腺增生、或膀胱頸梗阻的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。4.吸入藥物可能引起吸入性支氣管痙攣。5.與所有主要經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，對(duì)于中、重度腎功能不全(肌酐清除率≤50ml/min)的患者。只有在預(yù)期利益大于可能產(chǎn)生的危害時(shí)，才能使用噻托溴銨。尚無(wú)嚴(yán)重腎功能不全患者長(zhǎng)期使用噻托溴銨的經(jīng)驗(yàn)。6.膠囊應(yīng)該密封于囊泡中保存，僅在用藥時(shí)取出，取出后應(yīng)盡快使用，否則藥效會(huì)降低，不小心暴露于空氣中的膠囊應(yīng)丟棄。7.患者需注意避免將藥物粉末弄入眼內(nèi)。必須告知患者藥粉誤入眼內(nèi)可能引起或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不適、短暫視力模糊、視覺暈輪或彩色影象并伴有結(jié)膜充血引起的紅眼和角膜水腫的癥狀。如果出現(xiàn)窄角型青光眼的征象，應(yīng)停止使用噻托溴銨并立即去看醫(yī)生。8.口干，是由抗膽堿能治療引起的，長(zhǎng)期可引起齲齒。9.噻托溴銨的使用不得超過(guò)一天一次。10.本膠囊僅供吸入，不能口服。11.未進(jìn)行對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力影響的研究。根據(jù)在推薦劑量下得到的藥理學(xué)和不良反應(yīng)特性，未有證據(jù)顯示會(huì)影響駕駛和操作機(jī)器的能力。孕婦及哺乳期婦女用藥：對(duì)于噻托溴銨來(lái)說(shuō)，沒有關(guān)于妊娠狀態(tài)下用藥的臨床資料。動(dòng)物試驗(yàn)研究顯示出與母體相關(guān)的生殖毒性。參見毒理學(xué)資料。沒有關(guān)于哺乳期婦女使用噻托溴銨的資料。根據(jù)對(duì)哺乳期嚙齒類動(dòng)物的研究，少量的噻托溴銨可分泌至乳汁中。因此，噻托溴銨不應(yīng)用于妊娠或哺乳期婦女，除非預(yù)期的利益超過(guò)可能對(duì)未出生的胎兒或嬰兒帶來(lái)的危險(xiǎn)。兒童用藥：尚沒有兒科患者應(yīng)用噻托溴銨的經(jīng)驗(yàn)，因此年齡小于18歲的患者不推薦使用本品。老年用藥：老年患者可以按推薦劑量使用噻托溴銨。

藥物相互作用

盡管未進(jìn)行過(guò)正式的藥物相互作用研究，但噻托溴銨吸入性粉末與其它藥物同時(shí)使用未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，這些藥物包括擬交感的支氣管擴(kuò)張劑，甲基黃嘌呤、口服或者吸入性甾體類藥物等，為通常用于治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)的藥物。噻托溴銨與其它抗膽堿能藥物合用未過(guò)行過(guò)研究，因此不推薦與其它抗膽堿能藥物合用。

藥物過(guò)量

高劑量的噻托溴銨可能引起抗膽堿能的癥狀和體征。然而，健康志愿者單次吸入達(dá)340微克的噻托溴銨后未出現(xiàn)全身性的抗膽堿能不良作用。另外，健康志愿者每日一次吸入170微克的噻托溴銨，用藥7天，除口干，未見其它相關(guān)不良反應(yīng)。在對(duì)慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者進(jìn)行的多劑量研究中，當(dāng)用每日最高劑量為43微克的噻托溴銨治療4周后，未觀察到顯著的不良反應(yīng)。由于疏忽而經(jīng)口服入噻托溴銨膠囊引起急性中毒是不太可能的，因其口服生物利用度很低。

藥理毒理

藥理作用噻托溴銨為暢銷的抗膽堿能藥物，它對(duì)五種膽堿受體（M1-M5）具有相似的親和性。通過(guò)和平滑肌上的M3受體結(jié)合產(chǎn)生對(duì)支氣管平滑肌的擴(kuò)張作用。這種作用具有競(jìng)爭(zhēng)性和可逆性。體內(nèi)、體外研究顯示本品具有劑量依賴性的、可持續(xù)24h的抑制乙酰甲膽堿誘導(dǎo)的支氣管收縮作用。本品對(duì)支氣管的擴(kuò)張作用具有突出的定位選擇性。毒理研究生殖毒性：大鼠吸入劑量達(dá)1.689mg/kg/d（按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的760倍），對(duì)生育力未見影響，大鼠吸入劑量達(dá)0.078mg/kg/d（按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的35倍），有流產(chǎn)，活胎數(shù)量和平均胎兒重量減少，胎兒的性成熟延遲的作用；兔吸入劑量達(dá)0.4mg/kg/d（按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的360倍），增加植入后的丟失。但在大鼠和兔吸入劑量分別為0.009和0.088mg/kg/d（按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的4和80倍），未見這種作用。遺傳毒性：本品細(xì)菌基因突變?cè)囼?yàn)，V79中國(guó)倉(cāng)鼠非細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)，人淋巴細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)，小鼠微核試驗(yàn)，大鼠干細(xì)胞程序外DNA合成試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。致癌性：大鼠吸入本品劑量達(dá)0.059mg/kg/d（按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的25倍）104周，雌性小鼠吸入本品劑量達(dá)0.145mg/kg/d（按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的35倍）83周，雄性小鼠吸入本品劑量達(dá)0.002mg/kg/d（按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的0.5倍）101周，未觀察到致癌作用。藥代動(dòng)力學(xué)：a)概述噻托溴銨是非手性四價(jià)銨化合物。在水中少量溶解。噻托溴銨以干粉吸入給藥。一般采用吸入途徑給藥時(shí)，大部分藥物沉積在胃腸道，只有少量藥物到達(dá)靶器官肺。下面所述的藥代動(dòng)力學(xué)資料許多是用高于推薦治療的高劑量得來(lái)的。b)活性成份的特性吸收：給年輕的健康志愿者吸入干粉后。測(cè)得的絕對(duì)生物利用度為19.5％，提示到達(dá)肺的部分生物利用度很高。根據(jù)該藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)(四價(jià)銨化合物)和體外試驗(yàn)結(jié)果可以推測(cè)，噻托溴銨在胃腸道吸收差(10-15％)。噻托溴銨的口服溶液的絕對(duì)生物利用度只有2～3％。噻托溴銨在吸入5分鐘后達(dá)到最高血藥濃度。由于其四價(jià)銨化合物的特性，食物不影響它的吸收。分布：該藥與血漿蛋白結(jié)合率達(dá)72％，分布容積為32L/kg。在穩(wěn)態(tài)時(shí)。COPD患者吸入18微克的干粉后5分鐘測(cè)得的血藥峰濃度為17～19pg/ml，其后以多室模型的方式迅速下降。穩(wěn)態(tài)的血藥谷濃度為3～4pg/ml。肺的局部濃度未知，但從給藥方式可以看出肺的實(shí)際藥物濃度較高。對(duì)大鼠進(jìn)行研究表明，噻托溴銨不能通過(guò)血腦屏障。生物轉(zhuǎn)化：生物轉(zhuǎn)化的程度非常小，年輕健康志愿者靜注藥物后有74％的劑量以原型從腎臟排泄，從而證明了這一點(diǎn)。噻托溴銨是酯，經(jīng)非酶方式分解為醇(N-甲基東莨菪醇)和酸(二噻吩羥基乙酸)，二者均不能與毒蕈堿受體結(jié)合。在體外用人肝微粒體和人肝細(xì)胞進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，一些藥物(小于靜注劑量的20％)經(jīng)依賴于細(xì)胞色素P450的氧化及隨后與谷胱甘肽結(jié)合成為各種Ⅱ相代謝物。體外肝微粒體試驗(yàn)表明，這一酶解通路可被CYP2D6(和3A4)抑制劑、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此CYP2D6和3A4包含在代謝通路中，參與了較小部分藥物的消除。噻托溴銨即使在高于治療濃度時(shí)也不抑制肝微粒體中的細(xì)胞色素CYP1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A。消除：噻托溴銨的終末消除半衰期在吸入后5和6天之間。年輕健康志愿者靜注后總清除率為880ml/min，個(gè)體之間變異性為22％。靜注給予噻托溴銨后主要以原藥的形式經(jīng)尿液排泄(74％)。吸入干粉后有14％的劑量經(jīng)尿排出。其余藥物主要為在腸道未被吸收的藥物，經(jīng)糞便排泄。噻托溴銨的腎臟清除率超過(guò)了肌酐清除率，表明藥物是分泌入尿液。COPD患者連續(xù)每日一次吸入，2-3周后達(dá)到藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)，其后無(wú)進(jìn)一步的藥物累積。線性/非線性：靜注和干粉吸入給藥后在治療范圍內(nèi)，噻托溴銨的藥代動(dòng)力學(xué)證明為線性藥代動(dòng)力學(xué)。c)患者特異性老年患者：正如所有主要經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，老年患者噻托溴銨的腎清除率下降(年齡小于58歲的COPD患者，清除率為326ml/min；年齡大于70歲的COPD患者，清除率為163ml/min)。這可能與腎功能下降有關(guān)。噻托溴銨吸入后經(jīng)尿液的排泄由14％(年輕健康志愿者)下降至約7％(COPD患者)，然而，與患者個(gè)體之間和個(gè)體內(nèi)變異性(干粉吸入后AUC0-4增加了43％)相比，COPD患者的血藥濃度并沒有隨年齡的增加而出現(xiàn)顯著改變。腎功能不全患者：與所有其它主要經(jīng)腎臟排泄的藥物相同，腎功能不全時(shí)靜注或干粉吸入血藥濃度均有增加且藥物的腎臟清除率下降。在老年人較常見的輕度腎功能不全(CLCR50-80ml/min)，可使噻托溴銨血藥濃度輕度增加(靜注后AUC0-4增加39％)。在中重度腎功能不全的COPD患者(CLCR＜50ml/min)。靜注給予噻托溴銨后血藥濃度加倍(AUC0-4增加82％)，干粉吸入后的血藥濃度亦增加。肝功能不全患者：肝功能不全對(duì)噻托溴銨的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。噻托溴銨主要經(jīng)腎臟排泄清除(年輕健康志愿者為74％)，少量以非酶酯分解成無(wú)藥理活性的產(chǎn)物。兒科患者：參見 兒科患者：參見[兒童用藥]。 。d)藥代動(dòng)力學(xué)和藥理學(xué)特性之間的相關(guān)性藥代動(dòng)力學(xué)和藥理學(xué)特性之間無(wú)直接相關(guān)性。

貯藏

室溫（10-30℃），密封保存。

包裝

1.鋁箔和PVC硬片包裝。 （1）10粒/板，1板/盒；（2）10粒/板，3板/盒；（3）10粒/板，6板/盒；（4）10粒/板，9板/盒；（5）12粒/板，1板/盒；（6）12粒/板，2板/盒；（7）12粒/板，3板/盒；（8）10粒/板，1板/盒，內(nèi)配置1個(gè)粉霧劑給藥器具；（9）10粒/板，3板/盒，內(nèi)配置1個(gè)粉霧劑給藥器具；（10）10粒/板，6板/盒，內(nèi)配置1個(gè)粉霧劑給藥器具；（11）10粒/板，9板/盒，內(nèi)配置1個(gè)粉霧劑給藥器具；（12）12粒/板，1板/盒，內(nèi)配置1個(gè)粉霧劑給藥器具；（13）12粒/板，2板/盒，內(nèi)配置1個(gè)粉霧劑給藥器具；（14）12粒/板，3板/盒，內(nèi)配置1個(gè)粉霧劑給藥器具. 2.雙鋁包裝（鋁箔冷沖壓成型鋁）。 （1）7粒/板，1板/盒；（2）7粒/板，2板/盒；（3）7粒/板，1板/盒，內(nèi)配置1個(gè)粉霧劑給藥器具；（4）7粒/板，2板/盒，內(nèi)配置1個(gè)粉霧劑給藥器具；（5）7粒/板，4板/盒，內(nèi)配置1個(gè)粉霧劑給藥器具；（6）7粒/板，6板/盒，內(nèi)配置1個(gè)粉霧劑給藥器具。

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)，WS1-(X-110)-2012Z

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20060454

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司 生產(chǎn)地址：江蘇省連云港市郁州南路369號(hào)