代亞10mg*10片*1板

藥品名稱

通用名稱:依折麥布片
英文名稱:EzetimibeTablets
漢語拼音：YizhemaibuPian

成份

本品主要成份為：依折麥布化學(xué)名稱：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羥丙基]-4(S)-(4-羥苯基)-2-吖丁啶(氮雜環(huán)丁烷)酮。分子式：C24H21F2NO3分子量：409.4

性狀

本品為白色或類白色片。

適應(yīng)癥

原發(fā)性高膽固醇血癥本品作為飲食控制以外的輔助治療，可單獨或與HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）聯(lián)合應(yīng)用于治療原發(fā)性（雜合子家族性或非家族性）高膽固醇血癥，可降低總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白B(ApoB)。*純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）*本品與他汀類聯(lián)合應(yīng)用，可作為其他降脂治療的輔助療法（如LDL-C血漿分離置換法），或在其他降脂治療無效時用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。*純合子谷甾醇血癥（或植物甾醇血癥）*本品作為飲食控制以外的輔助治療，用于降低純合子家族性谷甾醇血癥患者的谷甾醇和植物甾醇水平。

規(guī)格

10mg

用法用量

患者在接受本品治療的過程中，應(yīng)堅持適當(dāng)?shù)牡椭嬍?。本品推薦劑量為每天一次，每次10mg，可單獨服用、或與他汀類聯(lián)合應(yīng)用、或與非諾貝特聯(lián)合應(yīng)用。本品可在一天之內(nèi)任何時間服用，可空腹或與食物同時服用。藥物在老年患者中的應(yīng)用老年患者不需要調(diào)整劑量。藥物在兒童患者中的應(yīng)用年齡大于等于10歲的兒童及青少年:不需要調(diào)整劑量。小于10歲兒童:不推薦應(yīng)用本品。*藥物用于肝功能受損患者*輕度肝功能受損患者不需要調(diào)整劑量（Child-Pugh評分在5或6）。中度(Child-Pugh評分7-9）或重度(Child-Pugh評分>9）肝功能異?；颊卟煌扑]采用依折麥布治療。（參見[注意事項]和[藥代動力學(xué)]。）*藥物用于腎功能受損患者*腎功能受損患者不需要調(diào)整劑量。*與膽酸螯合劑合用*應(yīng)在服用膽酸螯合劑之前2小時以上或在服用之后4小時以上服用本品。

不良反應(yīng)

在為期112周的臨床研究中，患者每天單獨（n=2396）或與他汀類（n=11,308）或與非諾貝特(n=185)聯(lián)合應(yīng)用本品10mg，研究結(jié)果表明：患者普遍對本品耐受性良好，不良反應(yīng)輕微且呈一過性，其副作用的總體發(fā)生率與安慰劑相似，試驗組由不良反應(yīng)導(dǎo)致的試驗終止率與安慰劑組相當(dāng)。在單獨應(yīng)用本品的患者(n=2396)中，常見的（≥1/100，<1/10）或不常見的（≥1/1000，＜1/100）與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率比安慰劑組（n=1159）高、與他汀類聯(lián)合應(yīng)用的患者（n=11,308）不良反應(yīng)發(fā)生率高于單獨應(yīng)用他汀的患者（n=9361）。單獨應(yīng)用本品：各類檢查：不常見的：ALT和/或AST升高；血藥CPK升高;γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶增加；肝功能檢測異常。呼吸、胸部及縱膈障礙：不常見：咳嗽。消化系統(tǒng)異常：常見的：腹痛；腹瀉；胃腸氣脹。不常見的：消化不良；胃食管返流；惡心。肌肉骨骼和結(jié)締組織方面的異常：不常見的：關(guān)節(jié)疼痛；肌肉痙攣；頸部疼痛。代謝和營養(yǎng)方面異常：不常見的：食欲不振。血管異常：不常見的：潮熱；高血壓。全身性異常和用藥部位異常：常見的：疲倦。不常見的：胸部疼痛；全身疼痛。與他汀類聯(lián)合應(yīng)用：各類檢查：常見的：ALT升高、AST升高。神經(jīng)系統(tǒng)異常：常見的：頭痛。不常見的：感覺異常。消化系統(tǒng)異常：不常見的：口干；胃炎。皮膚和皮下組織異常：不常見的：瘙癢；皮疹；風(fēng)疹。肌肉骨骼和結(jié)締組織方面的異常：常見的：肌痛。不常見的：背痛；肌性肌無力；肌體疼痛。全身性異常和用藥部位異常：常見的：乏力；周圍性水腫。本品與非諾貝特聯(lián)合用藥：消化系統(tǒng)異常：常見的：腹部疼痛。在對混合高脂血癥患者進行的多中心，雙盲，安慰劑對照的臨床研究中，625名患者治療達12周，576名患者再延續(xù)治療48周。聯(lián)合應(yīng)用依折麥布和非諾貝特的耐受性良好。此項研究沒有設(shè)計對治療組間進行罕見事件比較。在非諾貝特單獨使用及本品與非諾貝特聯(lián)合用藥時，血清轉(zhuǎn)氨酶有臨床顯著升高（持續(xù)的＞正常值上限3倍）的發(fā)生率（95％可信區(qū)間）分別為4.5％（1.9，8.8）和2.7％（1.2，5.4）（根據(jù)治療情況調(diào)整）。相應(yīng)的膽囊切除發(fā)生率分別為0.6％（0.0，3.1）和1.7％（0.6，4.0）（見注意事項）。該研究中依折麥布或非諾貝特單獨用藥或兩者聯(lián)合用藥的患者數(shù)量不足以評價膽囊疾病的風(fēng)險，此項研究中，在各項治療組中均未出現(xiàn)CPK升高＞正常值上限10倍的情況。實驗室指標(biāo)：在本品單獨應(yīng)用的對照臨床研究中，本品(0.5％)與安慰劑(0.3％)造成的轉(zhuǎn)氨酶升高(ALT和/或AST≥正常值上限3倍)發(fā)生率相近。在本品與他汀類聯(lián)合應(yīng)用研究中，聯(lián)合應(yīng)用本品與他汀類的患者中轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率為1.3％，單獨應(yīng)用他汀類的患者中的發(fā)生率為0.4％。但這種轉(zhuǎn)氨酶升高并無臨床表現(xiàn)，且與膽汁郁積無關(guān)，且在中斷或繼續(xù)治療后均降到正常值。單獨應(yīng)用本品或與他汀類聯(lián)合應(yīng)用所造成的CPK的升高(≥正常值上限10倍)分別與服用安慰劑或單獨應(yīng)用他汀類相似。本品上市后報告的不良反應(yīng)（忽略因果關(guān)系評價）：血液和淋巴系統(tǒng)的異常：血小板減少癥。神經(jīng)系統(tǒng)異常：頭暈；感覺異常。消化系統(tǒng)異常：胰腺炎；便秘。皮膚和皮下系統(tǒng)異常：多形性紅斑。肌肉骨骼和結(jié)締組織方面的異常：肌痛；肌病/橫紋肌溶解癥（見注意事項）。全身性異常和用藥部位異常：無力。免疫系統(tǒng)異常：超敏反應(yīng)，包括過敏反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、皮疹和蕁麻疹。肝臟系統(tǒng)異常：肝炎；膽結(jié)石；膽囊炎。精神異常：抑郁。

禁忌

對本品任何成份過敏者。本品與HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，禁用于活動性肝病，或不明原因的血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高的患者。所有HMG-CoA還原酶抑制劑被限制用于懷孕及哺乳期婦女。當(dāng)本品與此類藥物聯(lián)合用于有潛在分娩可能性的婦女時，應(yīng)參考HMG-CoA還原酶抑制劑產(chǎn)品說明書（參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。

注意事項

當(dāng)本品與他汀類或非諾貝特聯(lián)合應(yīng)用時,請參考該他汀類藥物或非諾貝特的使用說明書。肝酶在本品與他汀類聯(lián)合應(yīng)用的對照研究中,曾發(fā)現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)性升高（≥3倍ULN）。所以,當(dāng)本品與他汀類聯(lián)合應(yīng)用時，治療前應(yīng)進行肝功能測定，同時參照他汀類的產(chǎn)品說明書。IMPROVE-IT研究納入18,144例冠心病患者，隨機接受依折麥布/辛伐他汀10/40mg/日（n=9067）或辛伐他汀40mg/日治療（n=9077）。中位隨訪期為6.0年，轉(zhuǎn)氨酶連續(xù)升高（≥3倍ULN）在依折麥布/辛伐他汀治療組中的發(fā)生率為2.5％，在辛伐他汀治療組為2.3％。（參見[不良反應(yīng)]。）*骨骼肌*在臨床研究中，與對照組相比（安慰劑或單獨使用他汀類藥物），應(yīng)用本品未增加肌病或橫紋肌溶解癥的發(fā)生率。肌病與橫紋肌溶解癥是他汀類藥物和其它降脂藥物已知的不良反應(yīng)。在臨床研究中，CPK＞10倍ULN在應(yīng)用本品的治療組中發(fā)生率為0.2％，安慰劑組發(fā)生率為0.1％，本品與他汀類藥物聯(lián)用發(fā)生率為0.1％，單獨使用他汀類藥物發(fā)生率為0.4％。本品上市后，已報告了肌病與橫紋肌溶解癥的病例（肌病與橫紋肌溶解癥是否與藥物相關(guān)尚不明確）。大多數(shù)出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的患者服用本品前正在服用他汀類藥物。但單獨應(yīng)用本品或本品與已知增加橫紋肌溶解癥風(fēng)險的藥物合用時，極罕見報告橫紋肌溶解癥的病例。所有患者在開始本品治療時，應(yīng)被告知肌病發(fā)生的風(fēng)險，并被告知要迅速報告任何不明原因的肌痛、觸痛或無力。如患者被診斷為或疑似肌病時，應(yīng)馬上停用本品及正在合用的任何一種他汀類藥物。出現(xiàn)以上癥狀以及CPK水平>10倍ULN時表明發(fā)生肌病。IMPROVE-IT研究納入18,144例冠心病患者，隨機接受每日依折麥布/辛伐他汀10/40mg（n=9067）或辛伐他汀40mg（n=9077）治療，中位隨訪6.0年期間，肌病發(fā)生率在依折麥布/辛伐他汀治療組中為0.2％，辛伐他汀治療組為0.1％。肌病被定義為不明原因的肌肉無力或疼痛伴血清CK≥10倍ULN或連續(xù)兩次檢測CK≥5并且<10倍ULN。橫紋肌溶解癥在依折麥布/辛伐他汀治療組中的發(fā)生率為0.1％，辛伐他汀組為0.2％。橫紋肌溶解定義為不明原因的肌肉無力或疼痛伴血清CK≥10倍ULN伴腎損傷表現(xiàn)，或連續(xù)兩次CK≥5且<10倍ULN伴腎損傷表現(xiàn)，或CK≥10,000IU/L無腎損傷表現(xiàn)。(參見[不良反應(yīng)]。)*肝功能不全*鑒于依折麥布長期應(yīng)用對中度或重度肝功能不全患者的影響尚未明確，故不推薦此類患者應(yīng)用本品（參見[藥代動力學(xué)]）。貝特類目前本品與除非諾貝特外其他貝特類聯(lián)合應(yīng)用的安全性及有效性尚未確立，故不推薦此兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用（非諾貝特除外）。非諾貝特如懷疑服用依折麥布和非諾貝特的患者有膽結(jié)石，提示應(yīng)進行膽囊方面的檢查，并應(yīng)考慮應(yīng)用其他藥物進行降脂治療（參見[不良反應(yīng)]和非諾貝特的說明書）。*環(huán)孢霉素*使用環(huán)孢霉素期間應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品。對接受本品與環(huán)孢霉素聯(lián)合治療的病人，應(yīng)監(jiān)測環(huán)孢霉素濃度。*抗凝劑*如本品與華法令，其它香豆素類抗凝劑或氟茚二酮合用時，應(yīng)適當(dāng)監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)。

孕婦及哺乳期婦女用藥

尚無關(guān)于孕期用藥臨床資料。動物實驗表明，本品對妊娠、胚胎及胎兒發(fā)育、分娩及出生后新生兒發(fā)育均無直接或間接的不良影響。但孕婦仍應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用本品。在對孕期鼠類的研究中，本品與洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用未發(fā)生胚胎或胎兒致畸作用。在對孕期家兔的研究中，可見少量的骨骼畸形發(fā)生。對大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，依折麥布可由大鼠母乳排泌。目前尚不確定依折麥布是否可經(jīng)人類母乳排泌，因此，除非能夠證明其潛在益處大于對嬰兒的潛在的危險性，本品不宜用于哺乳期婦女。

臨床試驗

國外臨床研究資料顯示：原發(fā)性高膽固醇血癥單獨用藥在兩項多中心、雙盲、安慰劑對照、為期12周的研究中，1719名原發(fā)性高膽固醇血癥患者接受本品每天10mg治療。本品顯著降低TC，LDL-C，ApoB和TG，并增加HDL-C（見表1）。在不同年齡、性別、種族和基線LDL-C水平的患者中，LDL-C降低具有一致性。本品對脂溶維生素A、D、E的血漿濃度無影響，對凝血酶原時間無影響，不影響腎上腺皮質(zhì)類固醇的生成。本品與他汀類聯(lián)合用藥本品與他汀類起始聯(lián)合在4項多中心、雙盲、安慰劑對照、為期12周的研究中，1187名原發(fā)性高膽固醇血癥患者接受每天單獨應(yīng)用本品10mg治療或聯(lián)合應(yīng)用不同劑量的阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀治療。聯(lián)合治療組患者額外增加的LDL-C降低效應(yīng)與他汀類藥物的種類和劑量無關(guān)。本品與最小劑量他汀類藥物聯(lián)合降低LDL-C的作用優(yōu)于大劑量單獨應(yīng)用他汀類藥物（見表2）。本品與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用的總體分析中，本品對TC，ApoB，TG均有降低作用，而對HDL-C有升高作用（表3）。在應(yīng)用他汀類藥物治療過程中加入本品在一項多中心、雙盲、安慰劑對照為期8周的臨床研究中，769名原發(fā)性高膽固醇血癥患者正在接受他汀單藥治療，但尚未達到NCEP指定的LDL-C水平（100至160mg/dl，根據(jù)基線水平），之后隨機加服本品或安慰劑。在基線他汀治療未達到LDL-C目標(biāo)值的患者中（約82％），研究終點LDL-C達標(biāo)患者的比例在本品組及安慰劑組分別為72％和19％。此研究表明，在應(yīng)用他汀類藥物治療過程中聯(lián)合本品可顯著降低血漿TC、LDL-C、ApoB和TG，升高HDL-C（見表4）。本品與各種他汀類藥物聯(lián)合降低LDL-C的效果相近。在一項多中心、雙盲、安慰劑對照、為期14周的研究中，621位正在服用阿托伐他汀且LDL-C大于130mg/dl的原發(fā)性高膽固醇血癥患者被隨機分為兩組，一組接受每天阿托伐他汀20mg治療，另一組接受每天阿托伐他汀10mg+本品10mg的治療。在LDL-C未達標(biāo)患者中（LDL-C＜100mg/dl），阿托伐他汀單藥治療的患者可將劑量提高至80mg，阿托伐他汀聯(lián)合本品的患者的阿托伐他汀劑量可提高至40mg。聯(lián)合治療組平均基線LDL-C為187mg/dl，60％為雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）。研究結(jié)束時，LDL-C達標(biāo)率在單藥治療組為7％，而聯(lián)合治療組為22％，差異非常顯著。第4周兩組LDL-C降幅已具有顯著差異（聯(lián)合治療24％，單藥治療組9％）。LDL-C達標(biāo)率和降幅在雜合子家族性高膽固醇血癥亞組患者中也呈現(xiàn)相似的結(jié)果。在一項類似研究中，100例患者接受辛伐他汀20mg治療后LDL-C未達標(biāo)，其中一組接受辛伐他汀XxX本品10mg的治療，另一組辛伐他汀劑量加倍，其結(jié)果與上述阿托伐他汀的研究相似。如LDL-C達標(biāo)率具有顯著差異（辛伐他汀單藥治療組為3％，聯(lián)合治療組為27％）。單藥治療組LDL-C平均降幅為11％，聯(lián)合治療組LDL-C平均降幅為24％。與非諾貝特聯(lián)合用藥在一項納入混合性高脂血癥患者的多中心、雙盲、安慰劑對照臨床研究中，625名患者治療12周，其中576名患者治療達1年?；颊唠S機接受安慰劑、單獨應(yīng)用本品、單獨應(yīng)用非諾貝特160mg或接受本品與160mg非諾貝特聯(lián)合用藥。與單獨使用非諾貝特相比，本品與非諾貝特聯(lián)合顯著降低TC、LDL-C、ApoB和非-HDL-C。TG降低百分比與HDL-C升高百分?jǐn)?shù)與非諾貝特單藥治療相當(dāng)，見表5。治療1年后血脂水平的改善與上述12周時的數(shù)據(jù)一致。兒科患者（6至17歲）中的臨床研究在一項多中心、雙盲、對照研究中，138例[59例男孩，（51例為TannerI階段，6個為TannerⅡ階段）和79例女孩（52例TannerI階段，22例TannerⅡ階段和1例TannerⅢ階段）]6至10歲(平均年齡8.3歲)的雜合子家族性或非家族性高膽固醇血癥患者隨機接受本品10mg或安慰劑治療12周。入選標(biāo)準(zhǔn):1）LDL-C基線水平＞159但＜400mg/dl；2）病史、臨床表現(xiàn)與HeFH一致。第12周時，與安慰劑組相比，本品顯著降低TC、LDL-C、ApoB和非-HDL-C。對TG和HDL-C的作用兩組結(jié)果相似。在一項多中心、雙盲、對照研究中，142例男孩和106例月經(jīng)初潮后女孩(10至17歲（平均年齡為14.2歲）)雜合子家族性高膽固醇血癥(HeFH)患者隨機接受本品和辛伐他汀聯(lián)合治療或辛伐他汀單藥治療。入組要求：1)LDL-C基線在160至400mg/dl之間；2)病史和臨床表現(xiàn)與HeFH一致?；颊呓邮?周的本品和辛伐他汀(10mg、20mg或40mg)聯(lián)合治療或辛伐他汀單藥治療(10mg、20mg或40mg)，隨后27周接受本品和40mg辛伐他汀聯(lián)合用藥、或辛伐他汀40mg單藥治療，并在其后的20周內(nèi)開放性接受本品和辛伐他汀(10mg、20mg或40mg)聯(lián)合治療。第6周，依折麥布辛伐他汀（所有劑量）聯(lián)合治療組降低TC、LDL-C、ApoB和非-HDL-C的作用顯著高于辛伐他汀單藥治療組（所有劑量），TG和HDL-C結(jié)果類似（見表7）。在第33周，與辛伐他汀單藥治療相比，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療降低TC、LDL-C、ApoB、TG和非-HDL-C的作用更顯著；兩組增加HDL-C的作用類似。此外，第33周，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療組達到美國兒科學(xué)會（AAP）推薦的LDL-C理想目標(biāo)（<110mg/dl）的患者比例（63％）顯著高于辛伐他汀40mg單藥治療組（27％）。在第53周，與基線水平相比，本品與辛伐他?。ㄋ袆┝浚┞?lián)合治療組的血脂平均變化百分比分別為：-39％（TC）;-49％（LDL-C），-23％（ApoB），XxX3％（HDL-C），-17％（TG）和-46％（非-HDL-C）。a對于甘油三酯，與基線相比的中位評價％變化b基線-未應(yīng)用降脂藥尚未在兒童中對每日本品與辛代他汀40mg以上劑量聯(lián)合應(yīng)用的安全性和療效進行研究。本品尚未在年齡小于6歲的患者中進行研究。尚未對兒童使用本品治療降低成年后的患病率和死亡率的有效性進行長期研究。純合子家族性高膽固醇血癥在一項評估本品對純合子家族性高膽固醇血癥的治療效果的雙盲、隨機、為期12周的研究中，入選50例臨床或基因型診斷為純合子家族性高膽固醇血癥患者，并非所有患者的LDL-C都異常，且均已接受了阿托伐他?。?0mg）或辛伐他?。?0mg）治療?；颊弑环譃槿M，一組接受阿托伐他?。?0mg）或辛伐他汀（80mg），一組接受本品10mgXxX阿托伐他?。?0mg）或辛伐他汀（40mg），另一組接受本品10mgXxX阿托伐他汀（80mg）或辛伐他?。?0mg）。結(jié)果見表8。結(jié)果顯示，本品與阿托伐他?。?0或80mg）或辛伐他汀（40或80mg）聯(lián)合應(yīng)用，降LDL-C的療效顯著優(yōu)于辛伐他汀或阿托伐他汀（40mg-80mg）單藥治療。心血管疾病預(yù)防進一步降低結(jié)局：依折麥布/辛伐他汀療效國際試驗(IMPROVE-IT)是一個多中心、隨機、雙盲、活性藥物對照研究，入選18,144例發(fā)生急性冠脈綜合征（ACS）10天以內(nèi)的患者[急性心肌梗死（MI）或不穩(wěn)定性心絞痛（UA）]。血脂水平為如患者未接受降脂治療，LDL-C≤125mg/dL(≤3.2mmol/L)，如已接受降脂治療，LDL-C≤100mg/dL（≤2.6mmol/L）?；颊弑?:1比例隨機分配至依折麥布/辛伐他汀10/40mg治療組(n=9067)或辛伐他汀40mg治療組（n=9077），中位隨訪期為6.0年。患者平均年齡63.6歲，男性76％，白人84％，糖尿病患者27％。該研究入組時，接受降脂治療患者（n=6390）的平均LDL-C為80mg/dL（2.1mmol/L），未接受過降脂治療患者（n=11594）的平均LDL-C為101mg/dL（2.6mmol/L）。住院前，34％ACS患者接受他汀類藥物治療。1年后，依折麥布/辛伐他汀治療組患者平均LDL-C為53.2mg/dL（1.4mmo/L），辛伐他汀單藥治療組平均LDL-C為69.9mg/dL（1.8mmol/L）。血脂參數(shù)采集自所有接受研究治療的患者。主要終點為心血管死亡、主要冠脈事件（MCE：定義為非致死性心梗、需住院治療的不穩(wěn)定心絞痛或隨機30天后的任何冠脈血運重建）和非致死性卒中復(fù)合終點。結(jié)果顯示，與辛伐他汀單藥治療相比，在辛伐他汀基礎(chǔ)上加入依折麥布治療對于心血管死亡、MCE和非致死性卒中的主要復(fù)合終點提供額外獲益(相對風(fēng)險降低6.4％，p=0.016)。9067例依折麥布/辛伐他汀治療組中，2572例患者發(fā)生主要終點（7年Kaplan-Meier（KM）事件率32.72％），9077例辛伐他汀單藥治療患者中，2742例患者發(fā)生主要終點(7年KM事件率34.67％)。（見圖1和表9。）預(yù)計這種增益與聯(lián)用其他可有效降低心血管事件風(fēng)險的他汀類藥物的增益相似。依折麥布/辛伐他汀治療的效果在亞組分析的結(jié)果與總體結(jié)果一致，亞組分析包括性別、年齡、種族、糖尿病病史、基線血脂水平、既往他汀類藥物治療、既往卒中和高血壓(見圖2)。圖2：心血管死亡、主要冠脈事件和非致死性卒中主要復(fù)合終點的亞組分析慢性腎臟疾病(CKD)患者中重大血管事件的預(yù)防心臟和腎臟保護研究(SHARP)是一項在9438例慢性腎臟疾病患者中進行的多國、隨機、安慰劑對照的雙盲研究，其中1/3基線時為透析患者。第一年，患者按照4:4:1的比例隨機分配至依折麥布10mg辛伐他汀20mg固定復(fù)方制劑組、安慰劑組和辛伐他汀20mg組。1年期的辛伐他汀單藥治療組是為了比較依折麥布聯(lián)合辛伐他汀與辛伐他汀單藥治療的安全性和降脂作用。在1年時，將辛伐他汀單藥組重新按1:1隨機分配為依折麥布10mg辛伐他汀20mg固定復(fù)方治療組和安慰劑組。共計4650例患者分配到依折麥布10mg辛伐他汀20mg聯(lián)合治療組，4620例分配到安慰劑組，中位隨訪時間為4.9年。平均年齡62歲，男性63％、白人72％、糖尿病患者23％，未透析患者的估計平均腎小球濾過率（eGFR）為26.5mL/min/1.73m2，未定血脂入組標(biāo)準(zhǔn)?；€平均LDL-C為108mg/dl。1年后，與安慰劑相比，LDL-C降幅在辛伐他汀20mg單藥治疔組為26％，依折麥布10mg辛伐他汀20mg聯(lián)合治療組為38％。研究中期（2.5年）時，相比安慰劑組，本品與辛伐他汀聯(lián)合治療組所有患者平均LDL-C降幅為32％。血脂檢測結(jié)果包括所有不再服用研究藥物的患者。SHARP研究主要終點為比較隨機時依折麥布辛伐他汀聯(lián)合治療組（n=4193）或安慰劑組（n=4191）患者的“重大血管事件”（MVE；定義為非致死性心梗、心源性猝死、卒中或任何血管重建）的意向性治療分析。次要終點分析包括所有隨機后(在研究基線或1年時)在本品與辛伐他汀聯(lián)合治療組(n=4650)或安慰劑組(n=4620)患者的復(fù)合終點的組成成分。主要終點結(jié)果顯示，本品與辛伐他汀聯(lián)合治療顯著降低重大血管事件的風(fēng)險（重大血管事件在安慰劑組為749例，本品與辛伐他汀聯(lián)合治療組為639例），相對風(fēng)險降低16％（p=0.001）（參見圖3）。重大血管事件復(fù)合終點風(fēng)險的降低與基線預(yù)定義亞組的結(jié)果一致（本品與辛伐他汀聯(lián)合治療組數(shù)值優(yōu)于安慰劑組），亞組包括：年齡、性別、透析與非透析、eGFR、糖尿病、預(yù)先存在動脈粥樣硬化性疾病、血壓，或基線LDL-C水平的三分位。所有隨機化患者MVE各組成成分見表10。本品與辛伐他汀聯(lián)合治療顯著性降低卒中和任何血管重建的風(fēng)險，本品與辛伐他汀聯(lián)合治療對非致死性心梗和心源性猝死有非顯著性數(shù)值優(yōu)勢。純合子谷甾醇血癥（植物甾醇血癥）一項研究評價了本品治療純合子谷甾醇血癥的療效。在此多中心、雙盲、安慰劑對照、為期8周的研究中，37位患純合子谷甾醇血癥的患者被隨機分配到服用本品10mg組（n=30）和安慰劑組（n=7）。本品顯著降低谷甾醇和菜油固醇達21％和24％。安慰劑組患者谷甾醇及菜油固醇含量分別升高4％和3％。在研究中，本品逐漸降低谷甾醇及植物甾醇含量。同時服用膽汁酸螯合劑和本品的患者（n=8）與只接受本品的患者（n=21）相比，谷甾醇及菜油固醇降低程度無差別。

藥理作用

藥理作用依折麥布通過抑制小腸對膽固醇吸收來減少血液中膽固醇水平。目前已表明依折麥布的分子靶點為甾醇載體Niemann-PickC1-like1（NPC1L1），這種載體與膽固醇和植物甾醇的腸內(nèi)吸收有關(guān)。依折麥布附著在小腸絨毛上皮的刷狀緣，抑制膽固醇的吸收，從而減少小腸中膽固醇向肝臟轉(zhuǎn)運，使得肝臟膽固醇貯量降低從而增加血液中膽周醇的清除。毒理研究*遺傳毒性：*體外^以沙門氏菌及大腸桿菌進行的Ames試驗、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗（有或無代謝活化作用），以及小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性:大鼠經(jīng)口給予依折麥布，雄性或雌性大鼠劑量達1000mg/kg/天（基于總依折麥布AUCo-24hr，約為人每天10mg劑量暴露的7倍）時，未見對生育力的明顯影響。致癌性：大鼠摻食法經(jīng)口給予依折麥布，雄性大鼠劑量達1500mg/kg/天，雌性大鼠劑量達500mg/kg/天（基于總依折麥布AUCo-24hr，約為人每天10mg劑量暴露的20倍），給藥104周；小鼠摻食法經(jīng)口給予依折麥布劑量達500mg/kg/天（基于總依折麥布AUCo-24hr，約為人每天10mg劑量暴露的150倍），給藥104周，未見腫瘤發(fā)生率明顯增加。

藥代動力學(xué)

*吸收*口服后，依折麥布/被迅速吸收，并廣泛結(jié)合成具藥理活性的酚化葡萄糖苷酸（依折麥`布-葡萄糖苷酸）。依折麥布-葡萄糖苷酸結(jié)合物在服藥后1～2小時內(nèi)達到平均血漿峰濃度（Cmax），而依折麥布則在4～12小時出現(xiàn)平均血漿峰濃度。因依折麥布不溶于注射用水性介質(zhì)中，故無法測得其絕對生物利用度。依折麥布10mg同食物（高脂或無脂飲食）一起服用不影響其口服生物利^用度。本品可以與食物一起或分開服用。*分布*依折麥布及依折麥布-葡萄糖苷酸結(jié)合物與血漿蛋白結(jié)合率分別為99.7％及88～92％。*代謝*依折麥布主要在小腸和肝臟與葡萄糖苷酸結(jié)合（Ⅱ相反應(yīng)），并隨后由膽汁及腎臟排出。在所有研究過的種屬中，有極小量依折麥布進行氧化代謝（Ⅰ相反應(yīng)）。依折麥布和依折麥布-葡萄糖苷酸結(jié)合物是血漿中檢測到的主要藥物衍生物，分別占血漿中總藥物濃度的10～20％和80～90％。血漿中依折麥布和依折麥布-葡萄糖苷酸結(jié)合物的清除較為緩慢，提示有明顯腸肝循環(huán)。依折麥布和依折麥布-葡萄糖苷酸結(jié)合物的半衰期約為22小時。清除受試者口服14C-依折麥布（20mg）后，總依折麥布約占血漿總放射性的93％。在10天的收集期內(nèi)，從糞便和尿液中分別約可回收服用放射性的78％和11％。48小時后，血漿中檢測不到放射性。肝功能不全輕度肝功能不全患者（Child-Pugh評分5或6）服用單劑量依折麥布10mg后，總依折麥布AUC較正常人群增加約1.7倍。在對中度肝功能不全（Child-Pugh評分7～9）的患者進行的為期14天的多次給藥研究中，患者每天服用本品10mg，在第1天及第14天總依折麥布的AUC較正常人群高出4倍。輕度肝功能不全患者無需調(diào)整用藥劑量。依折麥布暴露量增加對中度和重度肝功能不全（Child-Pugh評分>9）患者的影響尚未明確，不推薦依折-麥布用于這些患者。（參見[禁忌癥]及[注意事項]，肝功能不全。）腎功能不全嚴(yán)重腎功能不全（n=8；平均CrCl≤30mL/min/1.73㎡）患者單劑量應(yīng)用依折麥布10mg后，其總依折麥布AUC較正常人（n=9）增加1.5倍。但結(jié)果無臨床意義。因此腎功能不全患者中無須調(diào)整劑量。但該研究中的一名患者（腎移植多種藥物治療，包括環(huán)孢菌素）的總依折麥布暴露量為正常人12倍。性別女性總依折麥布血漿濃度較男性輕度升高（升高值<20％）。男性和女性患者用藥安全性及用藥后LDL-C降低程度相近。故不需要根據(jù)性別調(diào)整劑量。種族根據(jù)藥代動力學(xué)薈萃分析，本品在黑人及白人中的藥代動力學(xué)無差異。

貯藏

密封保存。

包裝

10片/盒

有效期

36個月

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字H20213585

生產(chǎn)企業(yè)

重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司