邦悅妥10mg*5片*1板(薄膜衣片)

藥品名稱

通用名稱:利伐沙班片
英文名稱:RivaroxabanTablets

成份

主要成份：利伐沙班化學(xué)名稱：5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[4-（3-氧-4-嗎啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺化分子式：C19H18ClN3O5S分子量：435.89

性狀

本品為粉紅色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色

適應(yīng)癥

1.用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成（VTE）。2.用于治療成人深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）；在完成至少6個(gè)月初始治療后DVT和/或PE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)存在的患者中，用于降低DVT和/或PE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。（血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定PE患者參見[注意事項(xiàng)]）3.用于具有一種或多種危險(xiǎn)因素（例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史）的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和體循環(huán)栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。在使用華法林治療控制良好的條件下，與華法林相比，利伐沙班在降低卒中及體循環(huán)栓塞風(fēng)險(xiǎn)方面相對(duì)有效性的數(shù)據(jù)有限。

規(guī)格

10mg

用法用量

利伐沙班給藥方式:口服。利伐沙班10mg可與食物同服，也可以單獨(dú)服用。利伐沙班15mg或20mg片劑應(yīng)與食物同服。預(yù)防擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成:推薦劑量為口服利伐沙班10mg，每日1次。如傷口已止血，第一次用藥時(shí)間應(yīng)在手術(shù)后6~10小時(shí)之間。對(duì)于接受髖關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦治療療程為35天。對(duì)于接受膝關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦治療療程為12天。如果發(fā)生漏服，患者應(yīng)馬上服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)每日服藥一次。治療DVT和PE，降低DVT和PE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)急性DVT或PE的初始治療推薦劑量是前三周15mg每日兩次；在初始治療期后，后續(xù)治療的推薦劑量為20mg每日一次口服，大約在每天的相同時(shí)間給藥。由重大的一過性危險(xiǎn)因素（如:近期大手術(shù)或創(chuàng)傷）引起DVT或PE的患者，應(yīng)考慮短期治療（至少3個(gè)月）。由重大的一過性危險(xiǎn)因素之外的其他原因引起DVT或PE的患者、無誘因的DVT或PE患者、或有復(fù)發(fā)性DVT或PE史的患者，應(yīng)考慮給予較長時(shí)間的治療。對(duì)于完成至少6個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療后持續(xù)存在DVT和/或PE風(fēng)險(xiǎn)的患者，為降低DVT和/或PE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，推薦利伐沙班10mg每日一次口服。對(duì)于DVT或PE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者（例如有復(fù)雜并發(fā)癥的患者，或接受利伐沙班10mg每日一次但出現(xiàn)DVT或PE復(fù)發(fā)的患者），應(yīng)考慮利伐沙班20mg每日一次。在謹(jǐn)慎評(píng)估治療獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)之后，應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況確定治療持續(xù)時(shí)間和選擇劑量（參見注意事項(xiàng)）。如表1所示。如果在15mg每日兩次治療期間（第1-21天）發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，以確保每日服用30mg利伐沙班。這種情況下可能需一次服用兩片15mg片劑。之后，應(yīng)依照用藥建議繼續(xù)接受常規(guī)的15mg每日兩次給藥。如果在20mg每日一次治療期間發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，并于次日依照推薦劑量繼續(xù)接受每日一次給藥。避免為了彌補(bǔ)漏服的劑量而在一日之內(nèi)將劑量加倍。用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和體循環(huán)栓塞的風(fēng)險(xiǎn)推薦劑量是20mg每日一次，該劑量同時(shí)也是最大推薦劑量，對(duì)于低體重和高齡（>75歲）的患者，醫(yī)師可根據(jù)患者的情況，酌情使用15mg每日一次。在利伐沙班預(yù)防卒中和體循環(huán)栓塞的獲益大于出血風(fēng)險(xiǎn)的情況下，應(yīng)接受長期治療（參見注意事項(xiàng)）。如果發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)接受每日一次給藥。不應(yīng)為了彌補(bǔ)漏服的劑量而在一日之內(nèi)將劑量加倍。因手術(shù)及其他干預(yù)治療而停藥如果為了降低手術(shù)或其他干預(yù)過程的出血風(fēng)險(xiǎn)而必須停止抗凝治療，則必須在干預(yù)前的至少24小時(shí)停止使用利伐沙班，以降低出血風(fēng)險(xiǎn)。在決定是否將某個(gè)干預(yù)過程延遲至利伐沙班最后一次給藥24小時(shí)后時(shí)，必須權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)的升高與干預(yù)治療的緊迫性?？紤]到利伐沙班起效快，在手術(shù)或其他干預(yù)過程之后，一旦確定已充分止血，應(yīng)該立即重新使用利伐沙班。如果在手術(shù)干預(yù)期間或之后無法服用口服藥物，考慮給予非口服抗凝劑。給藥選擇對(duì)于不能整片吞服的患者，可在服藥前將10mg、15mg或20mg利伐沙班片壓碎，與蘋果醬混合后立即口服。在給予壓碎的利伐沙班15mg或20mg片劑后，應(yīng)當(dāng)立即進(jìn)食。通過鼻胃管(NG)或胃飼管給藥：當(dāng)確定胃管在胃內(nèi)的位置后，也可將10mg、15mg或20mg利伐沙班片壓碎，與50mL水混合成混懸液，通過鼻胃管或胃飼管給藥。因?yàn)槔ド嘲嗟奈找蕾囉谒幬镝尫诺牟课?，?yīng)避免在胃遠(yuǎn)端給藥，因?yàn)樵谖高h(yuǎn)端給藥可能會(huì)使藥物吸收下降，從而降低藥物的暴露量。在給予壓碎的利伐沙班15mg或20mg片劑后，應(yīng)當(dāng)立即通過腸內(nèi)營養(yǎng)方式給予食物。壓碎的10mg、15mg或20mg利伐沙班片在水或蘋果醬中可穩(wěn)定長達(dá)4小時(shí)。體外相容性研究表明，利伐沙班沒有從混懸液中吸附至PVC或硅膠鼻胃管。從維生素K拮抗劑（VKA）轉(zhuǎn)換為利伐沙班對(duì)降低卒中和體循環(huán)栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)停用VKA，在國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)≤3.0時(shí)，開始利伐沙班治療。對(duì)治療DVT和PE，降低DVT和PE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)停用VKA，在國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≤2.5時(shí)，開始利伐沙班治療。將患者接受的治療從VKA轉(zhuǎn)換為利伐沙班時(shí)，INR值會(huì)出現(xiàn)假性升高，但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指標(biāo)，所以，不建議使用INR來評(píng)價(jià)利伐沙班的抗凝活性。從利伐沙班轉(zhuǎn)換為維生素K拮抗劑（VKA）利伐沙班轉(zhuǎn)換為VKA期間可能出現(xiàn)抗凝不充分的情況。轉(zhuǎn)換為任何其他抗凝劑的過程中都應(yīng)確保持續(xù)充分抗凝作用。應(yīng)注意利伐沙班可促進(jìn)INR升高。對(duì)于從利伐沙班轉(zhuǎn)換為VKA的患者，應(yīng)聯(lián)用VKA和利伐沙班，直至INR≥2.0。在轉(zhuǎn)換期的前兩天，應(yīng)使用VKA的標(biāo)準(zhǔn)起始劑量，隨后根據(jù)INR檢查結(jié)果調(diào)整VKA的給藥劑量。患者聯(lián)用利伐沙班與VKA時(shí)，檢測INR應(yīng)在利伐沙班給藥24小時(shí)后，下一次利伐沙班給藥之前進(jìn)行。停用利伐沙班后，至少在末次給藥24小時(shí)后，可檢測到可靠的INR值。從非口服抗凝劑轉(zhuǎn)換為利伐沙班對(duì)正在接受非口服抗凝劑的患者，非持續(xù)給藥的（例如皮下注射低分子肝素），應(yīng)在下一次預(yù)定給藥時(shí)停用非口服抗凝劑，并于0～2小時(shí)前開始服用利伐沙班，持續(xù)給藥的（例如普通肝素靜脈給藥），應(yīng)在停藥時(shí)開始服用利伐沙班。從利伐沙班轉(zhuǎn)換為非口服抗凝劑停用利伐沙班，并在利伐沙班下一次預(yù)定給藥時(shí)間時(shí)給予首劑非口服抗凝劑。特殊人群腎功能損害的患者輕度腎功能損害(肌酐清除率CrCl：50-80mL/min)的患者，無需調(diào)整利伐沙班劑量。中度（肌酐清除率30-49mL/min）或重度腎功能損害（肌酐清除率15–29mL/min）患者，推薦如下使用：-對(duì)于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的成年患者以預(yù)防靜脈血栓形成時(shí)，中度腎功能損害（肌酐清除率30-49mL/min）者無需調(diào)整劑量。避免在CrCl＜30mL/min的患者中使用利伐沙班。-用于治療DVT和PE，降低DVT和PE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)：對(duì)于中度腎功能損害（肌酐清除率30-49mL/min）患者，前三周，患者應(yīng)接受15mg每日兩次。此后，當(dāng)推薦劑量為20mg每日一次時(shí)，如果評(píng)估得出患者的出血風(fēng)險(xiǎn)超過DVT及PE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，必須考慮將劑量從20mg每日一次，降為15mg每日一次。使用15mg的建議基于PK模型，尚無臨床研究。當(dāng)推薦劑量為10mg每日一次時(shí)，不需要調(diào)整推薦劑量。在CrCl＜30mL/min的患者中應(yīng)避免使用利伐沙班。-用于非瓣膜性房顫成年患者以降低卒中和體循環(huán)栓塞風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，推薦劑量為15mg每日一次。肌酐清除率<15mL/min的患者避免使用利伐沙班。肝功能損害的患者有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者，包括達(dá)到ChildPughB級(jí)和C級(jí)的肝硬化患者，禁用利伐沙班。性別無需調(diào)整劑量。接受心臟復(fù)律的非瓣膜性房顫成年患者需要心臟復(fù)律的患者可以開始或繼續(xù)服用利伐沙班。對(duì)于既往未使用過抗凝劑治療且接受經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖（TEE）引導(dǎo)下的心臟復(fù)律治療的患者，應(yīng)至少在心臟復(fù)律前4小時(shí)開始服用利伐沙班，以保證充分抗凝。對(duì)于所有患者，在進(jìn)行心臟復(fù)律之前應(yīng)確認(rèn)患者已經(jīng)預(yù)先服用利伐沙班。對(duì)接受心臟復(fù)律的患者，在決定何時(shí)啟動(dòng)抗凝治療及抗凝治療的持續(xù)時(shí)間時(shí)，應(yīng)考慮已有的指南推薦。

禁忌

利伐沙班禁用于下述患者：1.對(duì)利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者。2.有臨床明顯活動(dòng)性出血的患者。3.具有大出血顯著風(fēng)險(xiǎn)的病灶或病情，例如目前或近期患有胃腸道潰瘍，存在出血風(fēng)險(xiǎn)較高的惡性腫瘤，近期發(fā)生腦部或脊椎損傷，近期接受腦部、脊椎或眼科手術(shù)，近期發(fā)生顱內(nèi)出血，已知或疑似的食管靜脈曲張，動(dòng)靜脈畸形，血管動(dòng)脈瘤或重大脊椎內(nèi)或腦內(nèi)血管畸形。4.除了轉(zhuǎn)換抗凝治療，或給予維持中心靜脈或動(dòng)脈導(dǎo)管通暢所需劑量普通肝素（UFH）的特殊情況之外，禁用任何其他抗凝劑的伴隨治療，例如UFH、低分子肝素（依諾肝素、達(dá)肝素等）、肝素衍生物（磺達(dá)肝癸鈉等）、口服抗凝劑（華法林、阿哌沙班、達(dá)比加群等）。5.伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者，包括達(dá)到ChildPughB和C級(jí)的肝硬化患者。6.孕婦及哺乳期婦女。

注意事項(xiàng)

推薦在整個(gè)抗凝治療過程中密切觀察。提前停用利伐沙班將使血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)升高在無充分的替代抗凝治療的情況下,提前停用任何口服抗凝劑包括利伐沙班,將使血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)升高。臨床試驗(yàn)中,在非瓣膜性房顫患者中從利伐沙班轉(zhuǎn)換為華法林期間，觀察到卒中發(fā)生率的升高。如果因病理性出血或已完成治療之外的原因而必須提前停用利伐沙班，則考慮給予另一種抗凝劑。出血風(fēng)險(xiǎn)利伐沙班將使出血的風(fēng)險(xiǎn)升高，且可能引起嚴(yán)重或致死性的出血。在決定是否為具有較高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)用利伐沙班時(shí)，必須權(quán)衡血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)與出血的風(fēng)險(xiǎn)。與其他抗凝劑一樣，密切觀察服用利伐沙班的患者，以發(fā)現(xiàn)出血體征。建議在出血風(fēng)險(xiǎn)較高的情況下謹(jǐn)慎使用。如果發(fā)生嚴(yán)重出血，必須停用利伐沙班。臨床研究中，與VKA治療相比，接受利伐沙班長期治療的患者中出現(xiàn)更多粘膜出血（即鼻衄、牙齦出血、胃腸道出血、泌尿生殖道出血[包括異常陰道出血或月經(jīng)量增多]）和貧血。因此，除進(jìn)行充分的臨床觀察之外，對(duì)血紅蛋白/紅細(xì)胞壓積的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果做出恰當(dāng)判斷，可有助于發(fā)現(xiàn)隱匿性出血，以及量化顯性出血并判斷臨床相關(guān)性。對(duì)于一些出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，治療開始后，要對(duì)這些患者實(shí)施密切監(jiān)測，觀察是否有出血并發(fā)癥和貧血體征與癥狀。而對(duì)于術(shù)后人群，可以通過定期對(duì)患者進(jìn)行體格檢查，對(duì)手術(shù)傷口引流液進(jìn)行密切觀察以及定期測定血紅蛋白來及時(shí)發(fā)現(xiàn)出血情況。對(duì)于任何不明原因的血紅蛋白或血壓降低都應(yīng)尋找出血部位。應(yīng)及時(shí)評(píng)估失血的體征及癥狀并考慮血液替代治療的必要性。在有活動(dòng)性病理性出血的患者中停用利伐沙班。在年齡20至45歲的健康受試者中利伐沙班的終末消除半衰期為5至9小時(shí)。合并使用影響止血的其他藥物將使出血風(fēng)險(xiǎn)升高。這些藥物包括阿司匹林、P2Y12血小板抑制劑、其他抗血栓劑、纖溶藥，以及非甾體類抗炎藥（NSAIDs）。合并使用聯(lián)合P-gp及強(qiáng)效CYP3A4抑制劑（例如，酮康唑及利托那韋），將使利伐沙班暴露量增加并可能使出血風(fēng)險(xiǎn)升高。盡管并不需要對(duì)利伐沙班治療進(jìn)行日常暴露量監(jiān)測，在某些特定情況下，例如藥物過量及急診手術(shù)，利伐沙班的水平可使用抗Xa因子標(biāo)準(zhǔn)試劑盒分析測得，了解利伐沙班暴露量有助于臨床決策。抗凝作用的逆轉(zhuǎn)尚無針對(duì)利伐沙班的特異性的拮抗劑。由于與血漿蛋白的高度結(jié)合，利伐沙班預(yù)期無法被透析。硫酸魚精蛋白及維生素K預(yù)期不會(huì)影響利伐沙班的抗凝活性。在健康受試者中給予凝血酶原復(fù)合物濃縮劑（PCC）之后，觀察到凝血酶原時(shí)間延長有部分逆轉(zhuǎn)。使用其他促凝血逆轉(zhuǎn)劑，例如活化凝血酶原復(fù)合物濃縮劑（APCC）或重組VIIa因子（rFVIIa），尚未經(jīng)過試驗(yàn)評(píng)估。參見（藥物過量）脊椎/硬膜外麻醉或穿刺在采用軸索麻醉（脊椎/硬膜外麻醉）或脊椎/硬膜外穿刺時(shí)，接受抗血栓藥預(yù)防血栓形成并發(fā)癥的患者有發(fā)生硬膜外或脊柱血腫的風(fēng)險(xiǎn)，這可能導(dǎo)致長期或永久性癱瘓。術(shù)后使用硬膜外留置導(dǎo)管或伴隨使用影響止血作用的藥物可能提高發(fā)生上述事件的風(fēng)險(xiǎn)。創(chuàng)傷或重復(fù)硬膜外或脊椎穿刺也可能提高上述風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)對(duì)患者實(shí)施經(jīng)常性觀察，觀察是否有神經(jīng)功能損傷的癥狀和體征（例如腿部麻木或無力、腸或膀胱功能障礙）。如果觀察到神經(jīng)功能損傷，必須立即進(jìn)行診斷和治療。對(duì)于接受抗凝治療的患者和為了預(yù)防血栓計(jì)劃接受抗凝治療的患者，在實(shí)施軸索相關(guān)操作之前醫(yī)師應(yīng)衡量潛在的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。尚無利伐沙班15mg和20mg在這些情況下的臨床使用經(jīng)驗(yàn)。為了減少合并使用利伐沙班與硬膜外麻醉或脊髓麻醉/鎮(zhèn)痛或脊椎穿刺時(shí)相關(guān)的潛在出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)注意利伐沙班的藥代動(dòng)力學(xué)特征。利伐沙班抗凝效應(yīng)較低時(shí)是放置或移除硬膜外導(dǎo)管或進(jìn)行腰椎穿刺的最佳時(shí)機(jī)；但具體到每名患者達(dá)到足夠低抗凝效應(yīng)的確切時(shí)機(jī)尚不清楚。對(duì)于硬膜外導(dǎo)管的取出，基于一般藥代動(dòng)力學(xué)特性，至少2倍半衰期，即年輕患者利伐沙班末次給藥至少18小時(shí)后，老年患者至少26小時(shí)后才能取出。取出導(dǎo)管至少6小時(shí)后才能服用利伐沙班。如果進(jìn)行了創(chuàng)傷性穿刺，利伐沙班給藥需延遲24小時(shí)。腎功能損害預(yù)防擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成避免在CrCl＜30mL/min的患者中使用利伐沙班，因?yàn)樵谶@一患者人群中預(yù)期將引起利伐沙班暴露量的升高及藥效學(xué)作用的增強(qiáng)。在CrCl30-50mL/min的患者中密切觀察并及時(shí)評(píng)估任何失血的體征及癥狀。服用利伐沙班期間發(fā)生急性腎功能衰竭的患者必須停止治療。治療DVT和PE，降低DVT和PE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)避免在CrCl＜30mL/min的患者中使用利伐沙班，因?yàn)樵谶@一患者人群中預(yù)期將引起利伐沙班暴露量的升高及藥效學(xué)作用的增強(qiáng)。用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和體循環(huán)栓塞的風(fēng)險(xiǎn)在CrCl＜15mL/min的患者中，因?yàn)樗幬锉┞读可?，?yīng)避免使用利伐沙班。根據(jù)臨床指征定期評(píng)估腎功能（即，在腎功能可能減弱的情況下更頻繁地評(píng)估）并對(duì)治療進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。在使用利伐沙班期間，如發(fā)生急性腎功能衰竭，考慮進(jìn)行劑量調(diào)整或停用利伐沙班。與其它藥物的相互作用對(duì)于應(yīng)用吡咯類抗真菌藥(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑(例如利托那韋)等全身用藥的患者，不推薦同時(shí)使用利伐沙班。因?yàn)橐陨纤幬锸荂YP3A4和P-gp的強(qiáng)效抑制劑，因此，同用可能會(huì)引起有臨床意義的利伐沙班血藥濃度升高（平均2.6倍），增加出血風(fēng)險(xiǎn)。在合并使用影響止血作用的藥物(例如NSAIDs、乙酰水楊酸（ASA）、血小板聚集抑制劑或選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）)的患者中，需小心用藥。對(duì)于存在潰瘍性胃腸疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)考慮采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防性治療。其它出血風(fēng)險(xiǎn)與其它抗栓藥物一樣，不推薦以下出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者使用利伐沙班：先天性或獲得性出血性疾病；未控制的嚴(yán)重高血壓；其他不伴活動(dòng)期潰瘍但可導(dǎo)致出血并發(fā)癥的胃腸道疾?。ㄈ?，炎癥性腸病，食管炎，胃炎和胃食管反流病）；血管源性視網(wǎng)膜病；支氣管擴(kuò)張癥或肺出血史。髖部骨折手術(shù)的靜脈血栓預(yù)防尚無利伐沙班用于髖部骨折手術(shù)患者的干預(yù)性臨床研究，以評(píng)價(jià)利伐沙班的療效和安全性。使用人工心臟瓣膜患者尚未在使用人工心臟瓣膜的患者中研究利伐沙班的安全性和療效；因此，沒有任何數(shù)據(jù)支持利伐沙班可為這一患者人群提供充分抗凝作用。不推薦將利伐沙班應(yīng)用于此類患者。血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的PE患者或需要溶栓或肺動(dòng)脈取栓術(shù)的患者對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、或可能需要溶栓、或肺動(dòng)脈栓子切除術(shù)的PE患者，不推薦將利伐沙班作為普通肝素的替代治療，因?yàn)樯形丛谶@些臨床情況下研究利伐沙班的安全性和療效。有創(chuàng)性操作和手術(shù)治療（擇期髖或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)除外）之前及之后的劑量建議如果需要接受有創(chuàng)性操作或手術(shù)治療，在情況允許并基于醫(yī)生的臨床判斷下，應(yīng)在利伐沙班停藥至少24小時(shí)之后再實(shí)施干預(yù)。如不能將這一操作推遲，應(yīng)權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)升高與干預(yù)的緊急性。有創(chuàng)性操作或手術(shù)完成之后，如臨床狀況允許且已達(dá)到充分止血，應(yīng)盡早重新開始利伐沙班治療。輔料信息利伐沙班片內(nèi)含有乳糖。有罕見的遺傳性乳糖或半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用該藥物。對(duì)駕駛及操作機(jī)器能力的影響利伐沙班對(duì)駕車和機(jī)械操作能力的影響很小。曾報(bào)告過暈厥（頻率：少見）和頭暈（頻率：常見）等不良反應(yīng)?；颊叱霈F(xiàn)這些不良反應(yīng)時(shí)，不宜駕車或操作機(jī)械。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期尚未確定利伐沙班用于妊娠期婦女的安全性和療效。動(dòng)物研究顯示有生殖毒性。由于潛在的生殖毒性、內(nèi)源的出血風(fēng)險(xiǎn)以及利伐沙班可以通過胎盤，因此，利伐沙班禁用于妊娠期婦女。育齡婦女在接受利伐沙班治療期間應(yīng)避孕。分娩尚未在臨床試驗(yàn)中研究利伐沙班在分娩期間的安全性及有效性。然而，在動(dòng)物研究中，在40mg/kg的利伐沙班劑量下（約為在20mg/日的人用劑量下，人體未結(jié)合藥物最高暴露量的6倍），發(fā)生了母體出血以及母體及胎兒死亡。哺乳期尚未確定利伐沙班用于哺乳期婦女的安全性和療效。動(dòng)物研究的數(shù)據(jù)顯示利伐沙班能進(jìn)入母乳。因此利伐沙班禁用于哺乳期婦女。必須決定究竟是停止哺乳還是停止利伐沙班治療。生育力尚未在人體中進(jìn)行過評(píng)價(jià)利伐沙班對(duì)生育力產(chǎn)生影響的專門研究。在對(duì)雄性和雌性大鼠生育力所做的一項(xiàng)研究中，未觀察到任何影響。育齡婦女需要抗凝治療的育齡婦女必須咨詢醫(yī)師。

臨床試驗(yàn)

預(yù)防擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)是為了驗(yàn)證利伐沙班預(yù)防下肢骨科大手術(shù)患者中靜脈血栓栓塞事件(VTE)的療效，即：近端和遠(yuǎn)端深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。在隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的Ⅲ期臨床研究(RECORD研究)中，對(duì)9500例以上患者(7050例接受全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，2531例接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù))進(jìn)行了研究。研究中，患者服用利伐沙班10mg每日一次(術(shù)后至少6小時(shí)后開始給藥)，或注射依諾肝素40mg每日一次(術(shù)前12小時(shí)開始給藥)，比較了兩者療效。在全部三項(xiàng)Ⅲ期研究中(參見表10)，利伐沙班顯著減少所有VTE(所有通過靜脈造影術(shù)檢測到的或癥狀性DVT，非致死性PE及死亡)以及重大VTE事件(近端DVT、非致死性PE和VTE相關(guān)的死亡)的發(fā)生率，這些都是預(yù)先設(shè)定的主要和次要療效終點(diǎn)。此外，在所有三項(xiàng)研究中，利伐沙班組癥狀性VTE的發(fā)生率(癥狀性DVT、非致死性PE以及VTE相關(guān)的死亡)低于依諾肝素組。利伐沙班10mg治療組與依諾肝素40mg治療組的主要安全終點(diǎn)—大出血的發(fā)生率相當(dāng)。對(duì)III期臨床研究的合并分析進(jìn)一步確證了在單個(gè)研究中獲得的數(shù)據(jù)：與依諾肝素40mg每日一次相比，利伐沙班10mg每日一次明顯減少了總VTE、重大VTE和癥狀性VTE。除了III期RECORD項(xiàng)目外，還在17,413名接受髖部或膝部骨科大手術(shù)的患者中開展了一項(xiàng)上市后、非干預(yù)性、開放性隊(duì)列研究（XAMOS），以在臨床實(shí)踐環(huán)境中對(duì)利伐沙班與其他血栓預(yù)防藥物療法（標(biāo)準(zhǔn)療法）進(jìn)行比較。在利伐沙班組（n=8,778）和標(biāo)準(zhǔn)療法組（n=8,635）中，分別有57名（0.6％）和88名（1.0％）患者出現(xiàn)了癥狀性VTE（HR0.63；95％CI0.43-0.91；安全性分析集人群）；分別有35名（0.4％）和29名（0.3％）患者出現(xiàn)了大出血（HR1.10；95％CI0.67-1.80）。因此，該研究結(jié)果與已有的關(guān)鍵性隨機(jī)臨床研究結(jié)果一致。治療DVT和PE；降低DVT和PE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究在EINSTEINDVT及EINSTEINPE兩項(xiàng)國際、開放標(biāo)簽、非劣效性研究中，通過對(duì)比利伐沙班（前三周內(nèi)給予15mg，每日兩次的初始劑量，與食物同服，之后給予利伐沙班20mg，每日一次，與食物同服）和依諾肝素1mg/kg聯(lián)用VKA（持續(xù)至少五天），并在達(dá)到目標(biāo)INR（2.0-3.0）后僅繼續(xù)給予VKA，研究了利伐沙班治療DVT及/或PE以及降低DVT及PE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的作用。需要接受血栓切除術(shù)、植入腔靜脈濾器或使用纖溶藥的患者，以及肌酐清除率<30mL/min、有顯著肝臟疾病或活動(dòng)性出血的患者均從研究中排除。隨機(jī)前根據(jù)研究者的評(píng)估，預(yù)期治療周期為3、6或12個(gè)月。共8281例（EINSTEINDVT3449例，EINSTEINPE4832例）患者被隨機(jī)分配并持續(xù)接受治療，利伐沙班組平均療程為208天，依諾肝素/VKA組為204天。平均年齡約為57歲。該人群中55％為男性、70％為高加索人、9％為亞洲人以及3％為黑種人。EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究中，分別約73％及92％接受利伐沙班治療的患者接受了平均療程2天的初始非口服抗凝治療。EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究中，接受依諾肝素/VKA治療的患者接受了平均療程8天的初始非口服抗凝治療。兩個(gè)治療組中均有約12％的患者合并使用阿司匹林抗栓治療。被隨機(jī)分配接受VKA的患者中，INR在目標(biāo)范圍2.0至3.0內(nèi)的平均時(shí)間百分比（未校正），在EINSTEINDVT研究中有58％，在EINSTEINPE研究中有60％，在研究的第一個(gè)月內(nèi)數(shù)值較低。在EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究中，49％的患者在基線時(shí)患有特發(fā)性DVT/PE。其他危險(xiǎn)因素包括既往DVT/PE病史（19％）、近期手術(shù)或創(chuàng)傷（18％）、制動(dòng)（16％）、使用含雌激素的藥物（8％）、已知的易栓癥（6％）或活動(dòng)性腫瘤（5％）。EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究證明，利伐沙班在主要復(fù)合終點(diǎn)方面（首次發(fā)生復(fù)發(fā)性DVT或非致死性或致死性PE所需時(shí)間）非劣于依諾肝素/VKA[EINSTEINDVTHR（95％CI）：0.68（0.44，1.04）；EINSTEINPEHR（95％CI）：1.12（0.75，1.68）]。在每項(xiàng)研究中，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)比的95％置信區(qū)間上限低于2.0得出非劣性的結(jié)論。表11顯示EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究主要復(fù)合終點(diǎn)及其組成部分的總體結(jié)果。圖2及圖3為EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究的兩個(gè)治療組中，自隨機(jī)分配至發(fā)生首次主要療效終點(diǎn)事件的時(shí)間圖。圖2：各治療組的首次發(fā)生復(fù)發(fā)性DVT或非致死性或致死性PE的復(fù)合終點(diǎn)的時(shí)間（意向性治療人群）——EINSTEINDVT研究圖3：各治療組首次發(fā)生復(fù)發(fā)性DVT或非致死性或致死性PE的復(fù)合終點(diǎn)的時(shí)間（意向性治療人群）——EINSTEINPE研究EINSTEINExtention研究EINSTEINExtension研究，為國際、雙盲、優(yōu)效性研究，在急性DVT和/或PE患者完成了6至14個(gè)月的治療后，利伐沙班（20mg每日一次，與食物同服）與安慰劑比較，研究利伐沙班對(duì)DVT及PE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的降低作用。基于隨機(jī)分配前研究者的評(píng)估，計(jì)劃療程為6或12個(gè)月。共1196例患者被隨機(jī)分配并持續(xù)接受研究治療，利伐沙班及安慰劑治療組的平均療程均為190天。平均年齡約為58歲。該人群中58％為男性、78％為高加索人、8％為亞洲人以及2％為黑種人。兩個(gè)治療組中均有約12％的患者合并使用阿司匹林抗栓治療。在EINSTEINExtension研究中，約有60％的患者有近端DVT指征事件而無PE事件，而29％的患者有PE而無癥狀性DVT事件。約59％的患者有特發(fā)性DVT/PE。其他危險(xiǎn)因素包括既往DVT/PE病史（16％）、制動(dòng)（14％）、已知的易栓癥（8％）或活動(dòng)性腫瘤（5％）。EINSTEINExtension研究證明，利伐沙班在主要復(fù)合終點(diǎn)方面（首次發(fā)生復(fù)發(fā)性DVT或非致死性或致死性PE所需時(shí)間）優(yōu)于安慰劑[HR（95％CI）：0.18（0.09，0.39）]。表12顯示EINSTEINExtension研究主要復(fù)合終點(diǎn)及其組成部分的總體結(jié)果。圖4為兩個(gè)治療組自隨機(jī)分配至發(fā)生首次主要療效終點(diǎn)事件的時(shí)間圖。圖4各治療組首次發(fā)生復(fù)發(fā)性DVT或非致死性或致死性PE的復(fù)合終點(diǎn)的時(shí)間（意向性治療人群）——EINSTEINExtension研究EinsteinChoice研究在EinsteinChoice研究中，納入了3,396例已完成6-12個(gè)月抗凝治療且經(jīng)證實(shí)有癥狀性DVT和/或PE的患者，研究致死性PE或非致死性癥狀性復(fù)發(fā)性DVT或PE的預(yù)防。研究中排除需要繼續(xù)接受治療劑量的抗凝劑的患者。根據(jù)各患者的隨機(jī)化日期，療程最長為12個(gè)月（中位數(shù)：351天）。將利伐沙班20mg每日一次和利伐沙班10mg每日一次與阿司匹林100mg每日一次進(jìn)行比較。主要療效終點(diǎn)是癥狀性VTE復(fù)發(fā)，定義為由復(fù)發(fā)性DVT或致死性或非致死性PE構(gòu)成的復(fù)合終點(diǎn)。在EinsteinChoice研究中（表13），在主要療效終點(diǎn)上利伐沙班20mg和10mg均優(yōu)于阿司匹林100mg。在主要安全性終點(diǎn)（大出血事件）方面，利伐沙班20mg和10mg每日一次與阿司匹林100mg相似。除了Ⅲ期EINSTEIN項(xiàng)目外，還進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、上市后、非干預(yù)性、開放性、隊(duì)列研究（XALIA），其中心終點(diǎn)裁定包括VTE復(fù)發(fā)、大出血和死亡。5,142例急性DVT患者進(jìn)行了利伐沙班的長期安全性研究，并與臨床實(shí)踐中的標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療進(jìn)行比較，利伐沙班的長期安全性。利伐沙班的大出血、VTE復(fù)發(fā)和全因死亡率分別為0.7％、1.4％和0.5％?；颊呋€特征有差異，包括年齡、癌癥和腎損傷。使用預(yù)設(shè)的傾向評(píng)分分層分析來調(diào)整測量值的基線差異，但即便如此，殘留的混淆因素仍有可能會(huì)影響結(jié)果。比較利伐沙班和標(biāo)準(zhǔn)治療的大出血、VTE復(fù)發(fā)和全因死亡率，調(diào)整后的風(fēng)險(xiǎn)比分別為0.77（95％CI0.40-1.50）、0.91（95％CI0.54-1.54）和0.51（95％CI0.24-1.07）。上述臨床實(shí)踐中的結(jié)果與該適應(yīng)癥已確定的安全性特征一致。非瓣膜性房顫成年患者降低卒中和體循環(huán)栓塞風(fēng)險(xiǎn)利伐沙班臨床項(xiàng)目用于證明利伐沙班在非瓣膜性房顫患者降低卒中和體循環(huán)栓塞風(fēng)險(xiǎn)方面的療效。在關(guān)鍵的、雙盲ROCKETAF研究中，將14,264例患者隨機(jī)分配到接受利伐沙班20mg每日一次（肌酐清除率30-49mL/min的患者為15mg每日一次）或劑量調(diào)整的華法林（INR目標(biāo)值2.5，范圍2.0-3.0）。治療時(shí)間的中位數(shù)是19個(gè)月，總的治療時(shí)間最長達(dá)41個(gè)月。有34.9％的患者接受了乙酰水楊酸治療，有11.4％接受了第III類抗心律失常藥治療（包括胺碘酮）。對(duì)于主要復(fù)合終點(diǎn)（卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)體循環(huán)栓塞），利伐沙班與華法林相比具有非劣效性。在接受治療的符合方案人群中，卒中或體循環(huán)栓塞事件的發(fā)生數(shù)量分別為188例（利伐沙班組，每年1.71％）和241例（華法林組，每年2.16％）（HR0.79；95％CI，0.66–0.96；非劣效性：P<0.001）。在進(jìn)行意向性治療（ITT）分析的所有隨機(jī)化患者中，發(fā)生主要終點(diǎn)事件的患者數(shù)分別為269例（利伐沙班組，每年2.12％）和306例（華法林組，每年2.42％）（HR0.88；95％CI，0.74–1.03；非劣效性：P<0.001；優(yōu)效性：P=0.117）。在ITT分析中，分層次序檢驗(yàn)得到的次要終點(diǎn)結(jié)果請(qǐng)見表14。在華法林組的患者中，有平均55％的時(shí)間（中位數(shù)：58％；四分間距：43至71），INR值在治療范圍內(nèi)（2.0至3.0）。在等同的四分位數(shù)內(nèi)，中心的各個(gè)TTR（目標(biāo)INR范圍2.03.0內(nèi)的時(shí)間）水平之間，利伐沙班的作用無差異（交互作用：P=0.74）。每個(gè)中心的最高四分位數(shù)中，利伐沙班相對(duì)于華法林的風(fēng)險(xiǎn)比為0.74（95％CI，0.491.12）。兩個(gè)治療組中主要安全性終點(diǎn)事件（大出血事件和臨床相關(guān)的非大出血事件）的發(fā)生率相似（參見表15）。除了III期ROCKETAF研究之外，還進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、單組、上市后、非干預(yù)性、開放性、隊(duì)列研究（XANTUS），其中心結(jié)局裁定包括血栓栓塞事件和大出血。該研究在臨床實(shí)踐中納入了6,785例非瓣膜性房顫患者，預(yù)防其卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）體循環(huán)栓塞。在XANTUS研究中平均CHADS2和HAS-BLED評(píng)分均為2.0，而在ROCKETAF研究中平均CHADS2和HAS-BLED評(píng)分分別為3.5和2.8。大出血的發(fā)生率為2.1例每100患者年。據(jù)報(bào)告，致死性出血為0.2例每100患者年，顱內(nèi)出血為0.4例每100患者年。卒中或非CNS體循環(huán)栓塞的發(fā)生率為0.8例每100患者年。上述臨床實(shí)踐中的結(jié)果與該適應(yīng)癥已確定的安全性特征一致。接受心臟復(fù)律的非瓣膜性房顫成年患者本品完成了一項(xiàng)國際多中心、前瞻性、隨機(jī)、開放式、多中心、探索性研究（X-VERT研究），比利時(shí)、德國、丹麥、西班牙、芬蘭、法國、英國、希臘、意大利、荷蘭、葡萄牙、南非、加拿大、美國、中國和新加坡的141個(gè)研究中心參加了該研究，受試對(duì)象為1504名患有非瓣膜性心房顫動(dòng)計(jì)劃進(jìn)行心臟復(fù)律治療的患者（且為口服抗凝劑初治或接受過口服抗凝劑預(yù)治療的患者），受試者按2:1隨機(jī)分組接受利伐沙班和劑量調(diào)整的VKA，研究期間對(duì)終點(diǎn)進(jìn)行了盲態(tài)評(píng)價(jià)，旨在評(píng)估兩種藥物對(duì)心血管事件的預(yù)防作用。研究期間使用了TEE引導(dǎo)下的心臟復(fù)律（預(yù)治療1-5天）或常規(guī)的心臟復(fù)律（預(yù)治療至少3周）。利伐沙班組（n=978）和VKA組（n=492）各有5名患者（占比分別為0.5％和1.0％）出現(xiàn)了主要有效性終點(diǎn)事件（卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、非CNS的體循環(huán)栓塞、心肌梗塞（MI）和心血管死亡）（RR0.50；95％CI：0.15-1.73；改良ITT人群）。利伐沙班組（n=988）和VKA組（n=499）各有6名（0.6％）和4名（0.8％）受試者出現(xiàn)了主要的安全性終點(diǎn)事件（大出血）（RR=0.76；95％CI0.21-2.67；安全性人群）。該探索性研究顯示，在心臟復(fù)律的治療過程中，利伐沙班和VKA治療組的有效性及安全性相當(dāng)。兒童人群歐洲醫(yī)藥評(píng)價(jià)署已批準(zhǔn)延期提交下列研究結(jié)果，即利伐沙班用于一個(gè)或多個(gè)兒童亞群以治療血栓栓塞的研究。歐洲醫(yī)藥評(píng)價(jià)署也免除了提交用于所有兒童亞群以預(yù)防血栓栓塞的研究結(jié)果。關(guān)于兒科用藥的信息參見(兒童用藥)。QT/QTc間期延長在年齡50歲及以上的健康男性及女性中進(jìn)行的一項(xiàng)全面的QT間期研究中，利伐沙班（15mg及45mg，單劑量）給藥，并未觀察到QTc間期的延長。

藥理毒理

藥理作用利伐沙班是/一種口服，具有生物利用度的Xa因子抑制劑，其選擇性地阻斷Xa因子的`活性位點(diǎn)，且不需要輔因子（例如抗凝血酶III）以發(fā)揮活性。通過內(nèi)源性及外源性途徑活化X因子為Xa因子（FXa），在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。利伐沙班在人體劑量依賴性抑制Xa因子活性，應(yīng)用Neoplastin?試劑測定的凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（aPTT）及HepTest?肝素定量檢測可見劑量依賴^性延長?？筙a因子活性同樣受利伐沙班影響。毒理研究遺傳毒性：利伐沙班Ames試驗(yàn)、體外V79中國倉鼠肺細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性：大鼠經(jīng)口給予利伐沙班達(dá)200mg/kg/日，未見雄性或雌性動(dòng)物生育力的明顯異常?；谖唇Y(jié)合藥物全身暴露量（AUC），該劑量使暴露量水平至少為人體口服劑量20mg時(shí)藥物暴露量的13倍。胚胎-胎仔生殖毒性可見大鼠母體出血及妊娠兔植入后妊娠丟失發(fā)生率升高，妊娠兔經(jīng)口給予利伐沙班≥10mg/kg，毒性表現(xiàn)為再吸收率增加、存活胎仔數(shù)量減少，胎仔體重減輕，相當(dāng)于人最高推薦劑量20mg/日未結(jié)合藥物AUC約4倍。妊娠大鼠經(jīng)口給予利伐沙班120mg/kg，胎仔體重減輕，相當(dāng)于人未結(jié)合藥物AUC約14倍。圍產(chǎn)期生殖毒性，大鼠經(jīng)口給予利伐沙班達(dá)40mg/kg（約為人未結(jié)合藥物AUC的6倍），可見母體出血及母體及胎鼠死亡。致癌性：小鼠或大鼠經(jīng)口給藥2年，未見與藥物相關(guān)的致癌性。在雄性和雌性小鼠給藥劑量為60mg/kg/日，未結(jié)合藥物的AUC分別為人體劑量20mg/日時(shí)未結(jié)合藥物AUC的1倍及2倍。在雄性及雌性大鼠給藥劑量為60mg/kg/日，未結(jié)合藥物的AUC分別為相應(yīng)人體AUC的2倍及4倍。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收利伐沙班吸收迅/速，服用后2-4小時(shí)達(dá)到最大濃度(Cmax)?？诜ド嘲鄮缀跬耆?。不管是`在空腹還是在飽腹?fàn)顟B(tài)下，10mg片劑的口服生物利用度高(80％-100％)。進(jìn)食對(duì)利伐沙班10mg片劑的AUC或Cmax無影響，因此服用利伐沙班10mg片劑的時(shí)間不受就餐時(shí)間的限制?？崭箺l件下服用20mg片劑之后，由于吸收程度降低，口服生物利用度為66％。利伐沙班20mg片劑與食物同服之后，與空腹服藥相比，平均AUC提^高39％，提示幾乎完全吸收，有較高的口服生物利用度。利伐沙班15mg和20mg應(yīng)與食物同服?？崭箺l件下，利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)幾乎呈線性升高，直至達(dá)到約15mg（每日一次）。在飽腹條件下，利伐沙班10mg、15mg和20mg片劑的吸收顯示出與劑量成比例。在較高劑量水平時(shí)，利伐沙班的吸收受到限制；隨著劑量的升高，生物利用度以及吸收率均出現(xiàn)下降。利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)的變異性中等，個(gè)體間變異性（CV％）范圍是30％-40％，但在手術(shù)當(dāng)日和術(shù)后第一天暴露中變異性高(70％)。利伐沙班的藥代動(dòng)力學(xué)并不因胃部pH值的改變而受到影響。利伐沙班（30mg單劑量）與H2-受體拮抗劑雷尼替?。?50mg每日兩次）、氫氧化鋁/氫氧化鎂抗酸劑（10mL）或利伐沙班（20mg單劑量）與質(zhì)子泵抑制劑（PPI）奧美拉唑（40mg每日一次）同時(shí)給藥并未顯示出對(duì)利伐沙班生物利用度及暴露量的影響。利伐沙班的吸收取決于藥物在胃腸道中釋放的部位。當(dāng)利伐沙班顆粒在近端小腸釋放時(shí)，AUC及Cmax相比片劑降低29％及56％。當(dāng)藥物在遠(yuǎn)端小腸或升結(jié)腸中釋放時(shí)，暴露量進(jìn)一步降低。避免在胃遠(yuǎn)端進(jìn)行利伐沙班給藥，這可能導(dǎo)致吸收及相關(guān)藥物暴露量的降低。在一項(xiàng)44名健康受試者參與的研究中，將壓碎的20mg利伐沙班藥片與蘋果醬混合后口服，平均AUC和Cmax數(shù)值與整片吞服是相似的。然而，將壓碎的藥片放入水中制備成混懸液，通過鼻胃管給藥，隨后給予流質(zhì)食物，以這種方式給藥后，只有平均AUC與整片吞服相似，而Cmax降低18％。分布利伐沙班與人體血漿蛋白（主要是血清白蛋白）的結(jié)合率較高，約為92％~95％。分布容積中等，穩(wěn)態(tài)下分布容積約為50L。生物轉(zhuǎn)化和消除在利伐沙班用藥劑量中，約-有2/3通過代謝降解，然后其中一半通過腎臟排出，另外一半通過糞便途徑排出。其余1/3用藥劑量以活性藥物原型的形式直接通過腎臟在尿液中排泄，主要是通過腎臟主動(dòng)分泌的方式。利伐沙班通過CYP3A4、CYP2J2和非依賴CYP機(jī)制進(jìn)行代謝。嗎啉酮部分的氧化降解和酰胺鍵的水解是主要的生物轉(zhuǎn)化部位。體外研究表明，利伐沙班是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp(P-糖蛋白)和Bcrp(乳腺癌耐藥蛋白)的底物。利伐沙班原型是人體血漿內(nèi)最重要的化合物，尚未發(fā)現(xiàn)主要的或具有活性的循環(huán)代謝產(chǎn)物。利伐沙班全身清除率約為10L/h，為低清除率物質(zhì)。以1mg劑量靜脈給藥后的清除半衰期約為4.5小時(shí)?？诜o予利伐沙班片后，藥物消除受到吸收率的限制。利伐沙班從血漿內(nèi)消除的終末半衰期如下：年輕人為5-9小時(shí)，老年人體內(nèi)為11-13小時(shí)。特殊人群性別在藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)方面，男性和女性患者之間不存在有臨床意義的差異。老年人老年患者的血漿濃度比年輕患者高，其平均AUC值約為年輕患者的1.5倍，主要是由于老年患者（表觀）總清除率和腎臟清除率降低。老年人的劑量需要依據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)、腎功能及全身狀態(tài)決定，多數(shù)情況下無需調(diào)整劑量。在60-76歲老年受試者中的終末消除半衰期為11～13小時(shí)。體重差異極端體重(<50kg或>120kg)對(duì)利伐沙班的血漿濃度有輕微影響(小于25％)。種族差異在白種人、非洲裔美國人、拉丁美洲人、日本人或中國人患者中，未觀察到利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)具有顯著臨床意義的種族間差異。肝功能損害在輕度肝功能損害(ChildPughA類)的肝硬化患者中，利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)僅發(fā)生輕微變化(平均AUC升高1.2倍)，與健康對(duì)照組相近。在中度肝功能損害(ChildPughB類)的肝硬化患者中，利伐沙班的平均AUC與健康志愿者相比顯著升高了2.3倍。非結(jié)合AUC升高了2.6倍。與中度腎功能損害患者相似，中度肝功能損害患者的利伐沙班腎臟清除降低。尚無重度肝功能損害患者的數(shù)據(jù)。與健康志愿者相比，在中度肝損害患者中對(duì)于Xa因子活性的抑制作用升高了2.6倍；與之類似，PT也延長了2.1倍。中度肝損害患者對(duì)利伐沙班更加敏感，導(dǎo)致濃度和PT之間PK/PD關(guān)系的斜率更高。利伐沙班禁用于伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者，包括：肝損害達(dá)到ChildPughB和C級(jí)的肝硬化患者。腎功能損害通過對(duì)肌酐清除率的測定，發(fā)現(xiàn)利伐沙班血藥濃度的增加與腎功能的減退相關(guān)。利伐沙班血漿濃度(AUC)在輕度(肌酐清除率50-80mL/min)、中度(肌酐清除率30-49mL/min)和重度(肌酐清除率15-29mL/min)腎功能損害患者中分別升高1.4、1.5和1.6倍。藥效的相應(yīng)增強(qiáng)更為明顯。與健康受試者相比，在輕度、中度和重度腎功能損害患者中對(duì)Xa因子的總抑制率分別增加了1.5、1.9和2.0倍；與之類似，凝血酶原時(shí)間分別延長了1.3、2.2和2.4倍。尚無肌酐清除率<15mL/min的患者的數(shù)據(jù)。由于利伐沙班的血漿蛋白結(jié)合率較高，因此利伐沙班不易被透析。預(yù)防擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成對(duì)于輕度(肌酐清除率：50-80mL/min)或中度腎臟損害(肌酐清除率：30-49mL/min)的患者，無需調(diào)整利伐沙班劑量。關(guān)于嚴(yán)重腎功能損害(肌酐清除率：15-29mL/min)患者的有限臨床資料表明，利伐沙班的血藥濃度在這一患者人群中明顯升高。因此，這些患者應(yīng)避免使用利伐沙班。肌酐清除率<30mL/min的患者避免使用利伐沙班。治療DVT和PE；降低DVT和PE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)在CrCl＜30mL/min的患者中應(yīng)避免使用利伐沙班。非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和體循環(huán)栓塞風(fēng)險(xiǎn)肌酐清除率<15mL/min的患者避免使用利伐沙班。肌酐清除率為15-29mL/min的患者慎用利伐沙班?；颊咚幋鷦?dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)在服用10mg，每日1次利伐沙班預(yù)防VTE的患者中，給藥后2～4小時(shí)（90％的預(yù)測區(qū)間）和24小時(shí)（大致代表給藥間期的最高濃度和最低濃度）的幾何平均濃度分別為101（7～273）和14（4～51）μg/L。在使用20mg（每日一次）利伐沙班治療急性DVT的患者中，給藥后2～4h以及約24h時(shí)（大致代表給藥期間的最高濃度和最低濃度），濃度的幾何平均值（90％預(yù)測區(qū)間）分別為215（22～535）和32（6239）μg/L。藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系寬范圍劑量(5～30mg，每日兩次)給藥之后評(píng)價(jià)了利伐沙班血漿濃度與多個(gè)藥效學(xué)終點(diǎn)(Xa因子抑制、PT、aPTT、Heptest)之間的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)關(guān)系。通過Emax模型可以最佳地描述利伐沙班濃度和Xa因子活性之間的關(guān)系。對(duì)于PT，使用線性截距模型通?？梢愿玫孛枋鰯?shù)據(jù)。根據(jù)所使用的PT試劑不同，斜率有相當(dāng)大的差異。使用Neoplastin?PT時(shí)，基線PT約為13s，斜率約為3～4s/(100μg/L)。II期和III期研究中PK/PD分析結(jié)果與在健康受試者中所確定的數(shù)據(jù)一致。在患者中，基線因子Xa和PT會(huì)受到手術(shù)影響，導(dǎo)致手術(shù)后第一天和穩(wěn)態(tài)之間的濃度-PT斜率有差異。

貯藏

常溫，密閉保存

包裝

5片/板，1板/盒

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH13552020

批準(zhǔn)文號(hào)

國藥準(zhǔn)字H20203733

藥品上市許可持有人

企業(yè)名稱:江蘇中邦制藥有限公司地址:南京市高淳開發(fā)區(qū)雙高路36號(hào)

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:江蘇中邦制藥有限公司生產(chǎn)地址:南京市高淳開發(fā)區(qū)雙高路36號(hào):郵政編碼:211300電話號(hào)碼:02557881990傳真號(hào)碼:025-57881990