巴暢5mg*10片*1板

藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng):非那雄胺片
英文名稱(chēng):FinasterideTablets

成分

本品主要成份為非那雄胺，其化學(xué)名稱(chēng)為N-叔丁基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺 分子式：C23H36N2O2 分子量：372.55

性狀

本品為藍(lán)色或淡藍(lán)色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類(lèi)白色。

適應(yīng)癥

1. 本品適用于治療和控制良性前列腺增生(BPH)以及預(yù)防泌尿系統(tǒng)事件: ---降低發(fā)生急性尿潴留的危險(xiǎn)性。 ---降低需進(jìn)行經(jīng)尿道切除前列腺(TURP)和前列腺切除術(shù)的危險(xiǎn)性。 2. 本品可使肥大的前列腺縮小，改善尿流及改善前列腺增生有關(guān)的癥狀。 前列腺肥大患者適用于本品治療。

規(guī)格

5mg

用法用量

推薦劑量是每天1片，每片5毫克，與或不與食物同服。 腎功能不全患者劑量 對(duì)于各種程度不同的腎功能不全患者(肌酐清除率低至9毫升/分鐘)不需調(diào)整給藥劑量，因?yàn)樗幋鷦?dòng)力學(xué)研究證實(shí)非那雄胺的體內(nèi)過(guò)程沒(méi)有任何改變。 老年人劑量 盡管藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示70歲以上患者非那雄胺的清除率有所降低，但不需調(diào)整給藥劑量。

不良反應(yīng)

本品具有良好的耐受性。 在PLESS研究中，對(duì)1524名患者每天服用5毫克本品，和1516名患者服用安慰劑，進(jìn)行了為期4年多的安全性評(píng)價(jià)。4.9％(74名患者)由于與本品有關(guān)的不良反應(yīng)而中斷治療，與之相比，安慰劑組是3.3％(50名患者)。服用本品的患者中3.7％(57名患者)以及安慰劑治療的患者中2.1％(32名患者)由于與性功能有關(guān)的不良反應(yīng)而中斷治療，這是報(bào)道最多的不良反應(yīng)。 在4年多的研究中，被研究人員認(rèn)為可能、很可能和確定與本品有關(guān)，發(fā)生率1％且大于安慰劑的臨床不良反應(yīng)主要是性功能受影響、乳房不適和皮疹。在研究的第一年中，服用本品的患者8.1％發(fā)生陽(yáng)痿，而用安慰劑的患者為3.7％；性欲降低者為6.4比3.4％，射精障礙為0.8比0.1％。在研究的第二至第四年中，兩個(gè)治療組間這三種不良反應(yīng)的發(fā)生率沒(méi)有明顯差異。第二至四年的累積發(fā)生率：陽(yáng)痿(本品5.1％；安慰劑5.1％)；性欲降低(2.6％；2.6％)；射精障礙(0.2％；0.1％)。在第一年中，用本品和安慰劑射精量減少的患者分別為3.7和0.8％；在第二至四年中，累積發(fā)生率本品為1.5％、安慰劑為0.5％。在第一年中，報(bào)道本品組和安慰劑組出現(xiàn)乳腺增生為(0.5％;0.1％)，乳房觸痛(0.4％；0.1％)以及皮疹(0.5％；0.2％)。第二至四年的累積發(fā)生率：乳腺增生(1.8％；1.1％)；乳房觸痛(0.7％；0.3％)；及皮疹(0.5％；0.1％)。 在為期一年、安慰劑對(duì)照的III期臨床研究以及五年延長(zhǎng)期(853名患者延長(zhǎng)治療至五到六年)的研究中，不良反應(yīng)的情況與在PLESS中二至四年的報(bào)道相似。未發(fā)現(xiàn)隨本品治療期延長(zhǎng)而增加的不良反應(yīng)。新出現(xiàn)的與藥物有關(guān)的性功能方面的不良反應(yīng)的發(fā)生率隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而降低。 其他長(zhǎng)期研究資料 在一項(xiàng)為期7年、安慰劑對(duì)照的臨床研究中，共入選了18,882名健康男性。在其中9060名男性進(jìn)行前列腺針吸活組織檢查的數(shù)據(jù)分析中，觀察到前列腺癌的發(fā)生在本品中有803名（18.4％）；在安慰劑組中有1147名（24.4％）。通過(guò)前列腺針吸活檢資料發(fā)現(xiàn)患前列腺癌在Gleason評(píng)分為7－10的在本品組中有280名(6.4％)，而在安慰劑組中有237名(5.1％)。進(jìn)一步分析顯示在本品組的高評(píng)分前列腺癌病人的增加可能由于因?yàn)楸酒穼?duì)前列腺體積的作用而產(chǎn)生的檢測(cè)偏差而引起。在此項(xiàng)研究中所有被診斷為前列腺癌的病例中，大約98％的病人在診斷時(shí)被歸類(lèi)為囊內(nèi)腫瘤(臨床T1期或T2期)。Gleason評(píng)分7－10的臨床意義尚不清楚。 乳腺癌 在入選了3047名男性、為期4-6年、與安慰劑和對(duì)照藥進(jìn)行對(duì)照的MTOPS研究中，接受非那雄胺治療的男性中有4例乳腺癌病例，未接受非那雄胺治療的男性中沒(méi)有乳腺癌病例。在入選了3040名男性、為期4年、安慰劑對(duì)照的PLESS研究中，接受安慰劑治療的男性中有2例乳腺癌病例，但接受非那雄胺治療的男性中沒(méi)有乳腺癌病例。在入選了18882名男性、為期7年、安慰劑對(duì)照的前列腺癌預(yù)防試驗(yàn)（PCPT）中，接受非那雄胺治療的男性中有1例乳腺癌病例，接受安慰劑治療的男性中有1例乳腺癌病例。已有關(guān)于使用非那雄胺的男性中發(fā)生乳腺癌的上市后報(bào)告。非那雄胺的長(zhǎng)期使用與男性乳腺腫瘤形成之間的關(guān)系尚未知。 產(chǎn)品上市后經(jīng)驗(yàn) 以下是產(chǎn)品上市后報(bào)道的與非那雄胺片5mg和/或低劑量非那雄胺有關(guān)的不良反應(yīng)。由于這些不良反應(yīng)是規(guī)模不確定的人群自發(fā)報(bào)告的，因而有時(shí)不可能對(duì)其發(fā)生率進(jìn)行可靠地評(píng)估，或者確定其與藥物暴露之間的因果關(guān)系。 免疫系統(tǒng)紊亂：超敏反應(yīng)，例如瘙癢癥、蕁麻疹及血管性水腫（包括唇部，舌頭，咽喉及面部腫脹）。 肌肉骨骼及結(jié)締組織疾?。簷M紋肌溶解，肌病，肌痛，肌無(wú)力，肌酸激酶升高。某些情況下，這些事件在停止非那雄胺治療后可逆。 精神疾?。阂钟?，焦慮，停止治療后繼續(xù)存在的性欲降低。 心臟疾?。盒募?。 肝膽疾?。焊蚊干摺?生殖系統(tǒng)和乳腺疾?。涸谕Ｖ怪委熀罄^續(xù)存在的性功能障礙（勃起功能障礙及射精異常），睪丸疼痛，血精癥，男性不育和/或精液質(zhì)量差。已有報(bào)告稱(chēng)停止非那雄胺用藥后精液質(zhì)量恢復(fù)正?；虺霈F(xiàn)改善。男性乳腺癌。 實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)結(jié)果 評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果時(shí)，應(yīng)考慮到服用本品的患者(見(jiàn)注意事項(xiàng))PSA水平降低的情況。 服用本品或安慰劑的患者中，標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室參數(shù)沒(méi)有其它差別。

禁忌

本品不適用于婦女和兒童。 本品禁用于以下情況： ? 對(duì)本品任何成份過(guò)敏者。 ? 妊娠--懷孕和可能懷孕的婦女(見(jiàn)孕婦及哺乳期婦女用藥)。

注意事項(xiàng)

一般注意事項(xiàng) 在開(kāi)始使用本品治療前，應(yīng)考慮可能導(dǎo)致類(lèi)似癥狀的其他泌尿系統(tǒng)疾病。此外，前列腺癌和BPH可能共存。 對(duì)于有大量殘留尿和/或嚴(yán)重尿流減少的患者，應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)其堵塞性尿路疾病。 對(duì)PSA及前列腺癌檢查的影響 目前為止，用本品治療前列腺癌患者還未見(jiàn)臨床療效。在對(duì)照的臨床研究中，通過(guò)系列PSAs和前列腺活檢，對(duì)前列腺增生和前列腺特異抗原(PSA)升高的患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)。這些對(duì)前列腺增生的研究中，本品未改變前列腺癌的檢測(cè)率，并且使用本品與使用安慰劑的患者前列腺癌的總發(fā)病率沒(méi)有顯著差異。 建議在接受本品治療前及治療一段時(shí)間之后定期做直腸指診，以及其它的前列腺癌檢查。血清PSA也用于前列腺癌的檢查。一般來(lái)說(shuō)，基線PSA>10納克/毫升(Hybritech)則提示應(yīng)進(jìn)一步檢查并考慮活檢；PSA水平在4和10納克/毫升之間建議作進(jìn)一步檢查。在患有或未患有前列腺癌的男性中PSA水平存在一定的重疊。因此，患前列腺增生的男性，不管是否服用本品，若PSA值在正常參考范圍內(nèi)并不能排除前列腺癌的可能性。若基線PSA<4納克/毫升也不能排除前列腺癌。 即使伴有前列腺癌，本品可使前列腺增生患者血清PSA濃度大約降低50％。在評(píng)價(jià)PSA數(shù)據(jù)且不排除伴有前列腺癌時(shí)，應(yīng)考慮本品會(huì)使前列腺增生患者的血清PSA水平降低。雖然患者有個(gè)體差異，在PSA數(shù)值范疇數(shù)據(jù)，其降低程度是可預(yù)測(cè)的。對(duì)來(lái)自3000多名患者的雙盲、安慰劑對(duì)照的4年期本品長(zhǎng)期療效和安全性研究(PLESS)的PSA數(shù)據(jù)的分析證明，典型患者使用本品治療6個(gè)月或更長(zhǎng)，與未經(jīng)治療的男性正常PSA值比較，其PSA值應(yīng)該加倍。這種調(diào)整不但保留了PSA檢測(cè)的靈敏性和特異性，而且保持它檢查前列腺癌的效能。 應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)價(jià)使用非那雄胺治療的患者的PSA水平持續(xù)增高，包括考慮本品治療的非依從性。 本品不會(huì)引起游離PSA百分比（游離PSA/總PSA）的顯著下降，而且在本品的影響下游離PSA/總PSA值保持恒定。當(dāng)游離PSA百分比用于檢測(cè)前列腺癌時(shí)，其值無(wú)需調(diào)整。 增加高分級(jí)前列腺癌風(fēng)險(xiǎn) 在為期7年的前列腺癌預(yù)防試驗(yàn)（PCPT）中，直腸指檢正常、PSA基線值≤3.0ng/ml的55歲及以上男性，服用非那雄胺5mg/天，其患Gleason評(píng)分8-10的前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加（非那雄胺1.8％vs安慰劑1.1％）。在另一項(xiàng)為期4年的5α-還原酶抑制劑（度他雄胺）與安慰劑的對(duì)照臨床試驗(yàn)中觀察到類(lèi)似結(jié)果（1％度他雄胺vs0.5％安慰劑）。5α-還原酶抑制劑可能增加高分級(jí)前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。尚未確定5α-還原酶抑制劑減小前列腺體積的作用或研究相關(guān)因素影響是否影響了這些研究的結(jié)果。 情緒變化和抑郁 在接受非那雄胺5mg治療的患者中，有包括情緒低落、抑郁、以及自殺意念（頻率較低）的情緒變化的報(bào)告，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的精神狀況，如果出現(xiàn)這些癥狀，應(yīng)建議患者咨詢(xún)醫(yī)生。 對(duì)精液特性的影響 健康男性志愿者服用非那雄胺5mg24周后評(píng)估其精液參數(shù)，未發(fā)現(xiàn)非那雄胺對(duì)精子濃度、活動(dòng)性、形態(tài)或pH產(chǎn)生任何有臨床意義的影響。觀察到中位射精量減少了0.6ml（22.1％），每次射精總精子量也有所減少。這些參數(shù)保持在正常范圍內(nèi)，并且在停止用藥后可以恢復(fù)，恢復(fù)到基線的平均時(shí)間為84周。 藥物/實(shí)驗(yàn)室檢查相互作用 對(duì)PSA水平的影響 血清PSA濃度與患者年齡和前列腺體積有關(guān)，而前列腺體積又與患者年齡有關(guān)。當(dāng)評(píng)價(jià)PSA實(shí)驗(yàn)室測(cè)定結(jié)果時(shí)，應(yīng)考慮接受本品治療的患者PSA水平降低的事實(shí)。大多數(shù)患者，在治療的第一個(gè)月內(nèi)PSA迅速降低，隨后PSA水平穩(wěn)定在一個(gè)新的基線上。治療后基線值約為治療前基線值的一半。因此，用本品治療六個(gè)月或更長(zhǎng)的典型患者，在與未經(jīng)治療男性的正常PSA值相比較時(shí)PSA值應(yīng)該加倍。臨床解釋見(jiàn)注意事項(xiàng)–對(duì)PSA和前列腺癌檢查的影響。 乳糖 片劑含有乳糖?；加幸韵氯魏芜z傳缺陷的患者不宜服用本品：半乳糖不耐受、總?cè)樘敲溉狈蚱咸烟?半乳糖吸收不良癥。

孕婦及哺乳期婦女用藥

本品禁用于懷孕或可能受孕的婦女(見(jiàn)[禁忌]) 由于包括非那雄胺在內(nèi)的II型5還原酶抑制劑類(lèi)藥物具有抑制睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮的作用，當(dāng)懷孕婦女服用后，可引起男性胎兒外生殖器異常。 接觸非那雄胺---對(duì)男性胎兒的危險(xiǎn)性 由于存在吸收非那雄胺后，繼而對(duì)男性胎兒產(chǎn)生危險(xiǎn)的可能性，當(dāng)婦女懷孕或可能受孕時(shí)，她們不應(yīng)觸摸本品的碎片和裂片。本品為包衣片，在正常情況下可避免接觸其活性成份。因此，所提供的藥片應(yīng)沒(méi)有破裂。 哺乳婦女 本品不適用于女性。 尚不知非那雄胺是否從人乳汁排泄。

兒童用藥

本品不適用于兒童。 兒童用藥的安全性和有效性資料還未確定。

老年用藥

見(jiàn)用法用量項(xiàng)的具體描述。

藥物相互作用

尚未確定具有臨床重要意義的藥物相互作用。本品對(duì)細(xì)胞色素P450相關(guān)的藥物代謝酶系統(tǒng)沒(méi)有明顯影響。在男性中已被檢測(cè)的化合物有普萘洛爾、地高辛、格列本脲、華法林、茶堿和安替比林，它們均未發(fā)現(xiàn)與本品有臨床意義的相互作用。 其它聯(lián)合治療 雖然沒(méi)有進(jìn)行特異的藥物相互作用研究，但在臨床研究中本品與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、對(duì)乙酰氨基酚、乙酰水楊酸、阻滯劑、阻滯劑、鈣通道阻滯劑，心臟病用硝酸酯類(lèi)，利尿劑，H2拮抗劑，HMGCoA還原酶抑制劑，非甾體抗炎藥(NSAIDs)，喹諾酮類(lèi)和苯二氮卓類(lèi)同時(shí)使用時(shí)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的臨床不良相互作用。

藥物過(guò)量

服用本品單次劑量高達(dá)400毫克，以及服用本品多次劑量每天80毫克，共3個(gè)月的患者未見(jiàn)不良反應(yīng)。 對(duì)本品用藥過(guò)量沒(méi)有推薦的特異治療。

藥理毒理

藥理作用 本品為一種4-氮雜甾體化合物，它是睪酮代謝成為更強(qiáng)的雄激素雙氫睪酮（DHT）過(guò)程中的細(xì)胞內(nèi)酶-II型5α-還原酶的特異性抑制劑。而良性前列腺增生（BPH）或稱(chēng)作前列腺肥大取決于前列腺中睪酮向DHT的轉(zhuǎn)化。本品能非常有效地減少血液和前列腺內(nèi)DHT。非那雄胺對(duì)雄激素受體沒(méi)有親和力。 臨床藥理學(xué) 良性前列腺增生（BPH）主要發(fā)生于50歲以上的男性患者，并且隨著年齡的增加發(fā)病增多。流行病學(xué)研究顯示前列腺增大者發(fā)生急性尿液潴留和需要進(jìn)行前列腺手術(shù)的危險(xiǎn)性增加3倍?；加星傲邢僭龃蟮哪行猿霈F(xiàn)中等至嚴(yán)重程度泌尿系統(tǒng)癥狀和尿流率下降的可能性是前列腺較小的男性的3倍。 前列腺的發(fā)育和增大以及隨后出現(xiàn)的良性前列腺增生（BPH）有賴(lài)于體內(nèi)有效的雄激素雙氫睪酮（DHT）的含量。睪酮由睪丸和腎上腺分泌，然后快速被主要分布于前列腺、肝臟和皮膚中的II型5α-還原酶轉(zhuǎn)化成雙氫睪酮（DHT），然后優(yōu)先結(jié)合于這些組織中的細(xì)胞核。 非那雄胺是人類(lèi)II型5α-還原酶競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，能慢慢與II型5α-還原酶形成穩(wěn)定的酶復(fù)合物。這一復(fù)合物的循環(huán)過(guò)程非常緩慢（t1/2為30天）。體內(nèi)和體外試驗(yàn)證明非那雄胺是II型5α-還原酶的特異性抑制劑，與雄激素受體沒(méi)有親和力。 單劑量給予5mg的非那雄胺后可使血清DHT濃度快速下降，最大效應(yīng)出現(xiàn)于給藥后8小時(shí)。血漿非那雄胺濃度在24小時(shí)內(nèi)有變化，而這一時(shí)期內(nèi)血清DHT水平仍然保持不變，說(shuō)明血漿藥物濃度與血漿DHT濃度不直接相關(guān)。 BPH患者以5mg/天劑量服用非那雄胺4年后，血循環(huán)中的DHT濃度大約平均降低70％，并且伴有前列腺體積縮小約20％。此外，PSA比基線值降低了大約50％，說(shuō)明前列腺上皮細(xì)胞生長(zhǎng)減少。DHT水平抑制、增生的前列腺的退化并伴有PSA水平的降低在研究的4年中能一直維持。在這些研究中，睪酮的血循環(huán)水平大約增加10-20％，但仍在生理水平范圍內(nèi)。 擇期進(jìn)行前列腺切除術(shù)的病人服用本品7-10天后，可引起前列腺內(nèi)DHT水平降低大約80％。前列腺內(nèi)睪酮的水平增加至治療前的10倍。 健康志愿者使用本品治療14天后停藥，DHT水平在大約2周內(nèi)恢復(fù)至治療前的水平。治療3個(gè)月的病人，其前列腺的體積縮小大約20％，停藥3個(gè)月后，又返回至接近基線值。 與安慰劑相比，非那雄胺對(duì)血循環(huán)中的皮質(zhì)醇、雌二醇、催乳素、甲狀腺刺激激素或甲狀腺素的循環(huán)水平?jīng)]有影響。對(duì)血脂（如總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和甘油三酯）或骨密度沒(méi)有具臨床意義的影響。治療12個(gè)月的病人黃體激素（LH）增加約15％，促卵泡激素（FSH）增加約9％；但是這些激素水平仍在生理范圍內(nèi)。促性腺激素釋放激素刺激生成的LH和FSH的水平?jīng)]有改變，說(shuō)明沒(méi)有影響垂體-睪丸軸的調(diào)節(jié)控制。給予健康男性志愿者本品24周以評(píng)價(jià)精液參數(shù)，結(jié)果顯示本品對(duì)精子濃度、活動(dòng)度、形態(tài)或PH值沒(méi)有具臨床意義的影響。試驗(yàn)中觀察到射精量平均減少0.6ml，伴有每次射精的精子總量減少。這些參數(shù)仍在正常范圍內(nèi)，并且停止用藥后可以逆轉(zhuǎn)。 非那雄胺可以抑制C19和C21類(lèi)固醇代謝，因此對(duì)肝臟和外周的II型5α-還原酶均有抑制作用。血清DHT代謝產(chǎn)物雄烯二醇葡萄糖苷酸和雄甾酮葡萄糖苷酸也顯著減少。這一代謝模式與在先天性II型5α-還原酶缺乏的患者中觀察到的相似，后者體內(nèi)DHT的水平顯著降低，前列腺較小，并且不會(huì)患BPH。這些個(gè)體在出生時(shí)有泌尿生殖缺陷和生化異常，但沒(méi)有因II型5α-還原酶的缺乏造成其他重要的臨床疾患。 動(dòng)物藥理學(xué) 在雄性大鼠和犬體內(nèi)試驗(yàn)中證實(shí)了非那雄胺抑制5α-還原酶和阻止DHT形成的能力。試驗(yàn)是為了證實(shí)前列腺DHT水平的降低或前列腺體積的縮小。大鼠皮下注射0.1mg的非那雄胺4小時(shí)后，出現(xiàn)前列腺DHT濃度的降低。犬口服給予1mg/kg的非那雄胺（18小時(shí)內(nèi)分4次給予），在最后一次給藥后6小時(shí)出現(xiàn)前列腺DHT濃度的降低。這些研究證明了非那雄胺在體內(nèi)可以阻止DHT形成。 DHT濃度的降低導(dǎo)致了前列腺體積減小。性成熟犬口服給予每天1mg/kg的非那雄胺，共6周出現(xiàn)前列腺體積縮小。給藥前和給藥后前列腺體積的比較顯示非那雄胺可以使前列腺體積縮小40％以上。相似效應(yīng)出現(xiàn)于給予睪酮的未成熟雄性去勢(shì)大鼠中。口服劑量為0.1mg/天的非那雄胺可明顯抑制外源性睪酮對(duì)附屬性腺的生長(zhǎng)作用，這是由于對(duì)5α-還原酶的特異性抑制作用。每天2.5mg的非那雄胺不能抑制外源性DHT對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物精囊和前列腺的促生長(zhǎng)作用。 本品在大鼠前列腺胞液中與雄激素受體沒(méi)有親和力，因此沒(méi)有直接的抗雄激素活性。濃度高達(dá)10-4M的非那雄胺不能防止3H-DHT的結(jié)合，而未標(biāo)記的DHT抑制其結(jié)合，IC50為2.9nM。 在大鼠、小鼠或兔體內(nèi)進(jìn)行的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)證實(shí)非那雄胺不能抑制促性腺激素分泌或顯示任何抗雌激素、親子宮、抗孕激素、雄激素樣或孕激素樣活性。這些數(shù)據(jù)與非那雄胺是特異性5α-還原酶抑制，沒(méi)有其它激素樣活性相一致。 在肝臟毒性試驗(yàn)中，犬口服給予每天40mg/kg的非那雄胺28天。取靜脈血測(cè)定ALT（SGPT）和AST（SGOT）。兩項(xiàng)轉(zhuǎn)氨酶均沒(méi)有升高，說(shuō)明非那雄胺不會(huì)引起肝臟損傷。 其它一些藥理學(xué)研究用于評(píng)價(jià)非那雄胺對(duì)器官系統(tǒng)和生物學(xué)參數(shù)的影響。犬腎臟、胃或呼吸功能，以及犬和大鼠的心血管功能均沒(méi)有重要改變。 毒理學(xué)研究 雄性和雌性小鼠非那雄胺口服LD50約為500mg/kg。雌性和雄性大鼠非那雄胺口服LD50分別為400和1000mg/kg。 致癌和致突變作用 大鼠給予劑量高達(dá)每天320mg/kg的非那雄胺（相當(dāng)于人建議使用劑量每天5mg的3200倍）24個(gè)月試驗(yàn)顯示沒(méi)有致癌作用。 小鼠為期19個(gè)月致癌試驗(yàn)中，每天250mg/kg組（相當(dāng)于人建議使用劑量每天5mg的2500倍）睪丸Leydig細(xì)胞腺瘤的發(fā)生率出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著性增加（P≤0.05）；小鼠給予2.5或每天25mg/kg后沒(méi)有出現(xiàn)腺瘤（分別是人建議使用劑量的25和250倍）。 小鼠給予劑量為每天25mg/kg和大鼠給予每天40mg/kg以上（分別為人建議使用劑量每天5mg的250倍和400倍以上），均觀察到Leydig細(xì)胞增生的發(fā)生率增加。在給予高劑量非那雄胺的兩種嚙齒類(lèi)動(dòng)物試驗(yàn)中均證實(shí)Leydig細(xì)胞增生改變和血清黃體激素（LH）增加（高于對(duì)照組2-3倍）有相關(guān)性。提示Leydig細(xì)胞改變?cè)从谘錖H水平的升高，而不是非那雄胺的直接效應(yīng)。 大鼠或犬給予劑量為每天20和45mg/kg的非那雄胺（分別為人建議使用劑量每天5mg的200倍和450倍）一年或小鼠給予劑量為每天2.5mg/kg的非那雄胺（為人建議使用劑量每天5mg的25倍）19個(gè)月均沒(méi)有出現(xiàn)與藥物有關(guān)的Leydig細(xì)胞改變。 體外細(xì)菌致突變?cè)囼?yàn)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞致突變?cè)囼?yàn)或體外堿性洗脫試驗(yàn)均顯示沒(méi)有致突變作用。體外染色體畸變?cè)囼?yàn)中，中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞給予高濃度（450-550μmol）的非那雄胺后出現(xiàn)染色體畸變輕度增加。這些濃度相當(dāng)于人給予5mg的非那雄胺產(chǎn)生的血漿峰濃度的4000-5000倍。此外，體外試驗(yàn)中使用的濃度450-550μmol在生物系統(tǒng)中是無(wú)法達(dá)到的。在小鼠體內(nèi)染色體畸變?cè)囼?yàn)中，非那雄胺在最大可耐受劑量下（每天250mg/kg，為人建議使用劑量每天5mg的2500倍）沒(méi)有觀察到與給藥有關(guān)的染色體畸變數(shù)增加。 生殖毒性試驗(yàn) 性成熟雄性兔給予每天80mg/kg的非那雄胺（為人建議使用劑量每天5mg的800倍）12周，沒(méi)有出現(xiàn)生育力、精子數(shù)或射精量的改變。 性成熟雄性大鼠給予同樣劑量的非那雄胺6或12周后，對(duì)生育力沒(méi)有顯著影響；但是如果繼續(xù)給藥至24周或30周，則出現(xiàn)生育力和受孕率的顯著降低，伴有精囊和前列腺重量的顯著降低。所有這些效應(yīng)在停止給藥6周后可恢復(fù)。 使用非那雄胺的大鼠生育力的降低是繼發(fā)于其對(duì)附屬性器官前列腺和精囊的作用而導(dǎo)致精栓形成失敗。精栓在大鼠正常生育中是必需的，但與人類(lèi)無(wú)關(guān)，因人不形成交配栓。大鼠和兔的睪丸或交配行為沒(méi)有出現(xiàn)與給藥有關(guān)的改變。 發(fā)育毒性試驗(yàn) 懷孕大鼠給予劑量為每天100μg/kg-每天100mg/kg的非那雄胺（為人建議使用劑量每天5mg的1-1000倍），雄性后代出現(xiàn)劑量依賴(lài)性增加的尿道下裂，其發(fā)生率分別為3.6-100％。此外，當(dāng)劑量≥每天30μg/kg（≥人建議使用劑量每天5mg的30％），懷孕大鼠的雄性后代的前列腺和精囊的重量降低，包皮分離延遲以及短暫的乳頭發(fā)育；當(dāng)劑量≥每天3μg/kg（≥人建議使用劑量每天5mg的3％），出現(xiàn)泌尿生殖道間距縮短。大鼠產(chǎn)生這些影響的關(guān)鍵期為懷孕第16-17天。 上述改變是II型5α-還原酶抑制劑的預(yù)期藥理作用。許多改變，如尿道下裂出現(xiàn)于在子宮內(nèi)暴露于非那雄胺的雄性大鼠，這與那些報(bào)道的II型5α-還原酶先天缺陷的男性嬰兒類(lèi)似。在子宮內(nèi)暴露于任何劑量的非那雄胺的雌性后代均沒(méi)有異常影響。 大鼠懷孕后期和哺乳期給予非那雄胺導(dǎo)致第一代雄性后代生育力輕度降低（每天3mg/kg；為人建議使用劑量每天5mg的30倍）。給予非那雄胺的雄性大鼠（每天80mg/kg；為人建議使用劑量每天5mg的800倍）和未給予非那雄胺的雌性大鼠交配后生出的第一代雄性或雌性后代均沒(méi)有出現(xiàn)發(fā)育異常。 兔懷孕第6-18天暴露于劑量高達(dá)每天1000mg/kg的非那雄胺（為人建議使用劑量每天5mg的1000倍），其胎仔沒(méi)有出現(xiàn)畸形。 試驗(yàn)研究了恒河猴在胚胎和胎仔發(fā)育期內(nèi)懷孕第20-100天暴露于非那雄胺的子宮內(nèi)效應(yīng)，恒河猴比大鼠或兔能更好地預(yù)測(cè)對(duì)人類(lèi)發(fā)育的影響。懷孕猴靜脈注射劑量高達(dá)每天800ng的非那雄胺（至少為攝入每天5mg的非那雄胺的男性精液導(dǎo)致懷孕婦女估計(jì)最高暴露量的60-120倍），沒(méi)有出現(xiàn)雄性胎仔畸形。為了證實(shí)恒河猴模型與人類(lèi)胚胎發(fā)育的相關(guān)性，懷孕猴口服給予極高劑量的非那雄胺（每天2mg/kg；相當(dāng)于人建議使用劑量每天5mg的20倍或大約為由男性攝入每天5mg的非那雄胺導(dǎo)致的估計(jì)最高暴露劑量的100-200萬(wàn)倍），導(dǎo)致雄性胎仔外生殖器畸形。雄性胎仔沒(méi)有出現(xiàn)其他畸形，雌性胎仔在任何劑量下均沒(méi)有出現(xiàn)與非那雄胺有關(guān)的異常。

藥代動(dòng)力學(xué)

男性單劑量口服給予14C非那雄胺后，給藥劑量的39％從尿液中以代謝產(chǎn)物的形式（實(shí)際上尿液中沒(méi)有藥物原形）排泄，總量的57％從糞便中排泄。在該項(xiàng)研究中確定的非那雄胺的兩個(gè)代謝產(chǎn)物，在非那雄胺對(duì)5α還原酶的抑制活性中只起很小部分的作用。 相對(duì)于單劑量靜脈注射相關(guān)劑量，非那雄胺的口服生物利用度大約為80％。該生物利用度不受食物影響。非那雄胺在給藥后2小時(shí)左右達(dá)到最大血漿濃度，在給藥68小時(shí)后完全吸收。非那雄胺的平均血漿清除半衰期為6小時(shí)。蛋白結(jié)合率約為93％。非那雄胺血漿清除率和分布容積分別約為165mL/min和76L。 重復(fù)給藥試驗(yàn)證實(shí)非那雄胺隨時(shí)間推移有少量緩慢蓄積。每天給藥5mg后，非那雄胺血漿濃度的穩(wěn)態(tài)谷值為810ng/mL，且持續(xù)穩(wěn)定一段時(shí)間。 非那雄胺的消除率在老年患者中有一定程度的降低。隨著年齡的增加，半衰期也延長(zhǎng)，1860歲男性的平均半衰期約為6小時(shí)，70歲以上男性的平均半衰期約為8小時(shí)。這一發(fā)現(xiàn)沒(méi)有臨床顯著性，因此不用減低劑量。 伴有慢性腎功能障礙（肌酐清除率在955mL/min范圍內(nèi)）的病人，單劑量給予14C非那雄胺后的分布與健康志愿者沒(méi)有差別。蛋白結(jié)合在腎功能障礙的患者體內(nèi)也沒(méi)有改變。部分正常時(shí)由腎臟排泄的代謝產(chǎn)物從糞便中排泄。因此出現(xiàn)代謝產(chǎn)物糞便排泄增加，而相應(yīng)地尿液排泄減少。伴有腎功能損害的非透析病人不需調(diào)整藥量。 服用非那雄胺710天后病人的腦脊液（CSF）中可回收到非那雄胺，但藥物不是主要集中在CSF中。每天服用本品5mg的患者精液中也回收到非那雄胺。在成年男性中，非那雄胺5g對(duì)血循環(huán)中的DHT水平?jīng)]有影響，而精液中非那雄胺的量比這一劑量還要少50100倍（見(jiàn)動(dòng)物毒理學(xué)，發(fā)育毒性）。

貯藏

遮光、密封，在30℃以下保存。

包裝

鋁塑泡罩包裝，10片/板×1板/盒。

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20041152

有效期

18個(gè)月

生產(chǎn)企業(yè)

成都倍特藥業(yè)股份有限公司