先定諾(0.020mg:3.000mg)*28片(藥片+安慰劑片)

藥品名稱

通用名稱：屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)
英文名稱:DrospirenoneandEthinylEstradioltablets(Ⅱ)
漢語拼音：QuluotongQuecichunPian（II）

成份

見附件說明書

性狀

含藥片為粉色薄膜衣片，除去包衣后顯白色。 安慰劑片為白色薄膜衣片，出去包衣后縣白色或類白色

適應(yīng)癥

女性口服避孕。 中度尋常痤瘡，適用于≥14歲、沒有口服避孕藥已知禁忌的已初潮女性。只有在患者希望使用口服避孕藥作為避孕措施時(shí)才能使用本品治療痤瘡。

規(guī)格

(0.020mg:3.000mg)*28片（藥片+安慰劑片）

用法用量

給藥途徑 口服 給藥方案 如何服用本品 每天同一時(shí)間口服一片。如果漏服或服用不正確，失敗率會(huì)升高。 為了實(shí)現(xiàn)最大的避孕效果，必須按照說明書包裝指定的順序正確服用本品。如果漏服，應(yīng)在想起時(shí)盡快補(bǔ)服一片。 如何開始服用本品 告知患者在月經(jīng)來潮的第1天開始服用本品。 在使用本品的第一個(gè)周期，告知患者每日服用一片淺粉紅色藥片，從月經(jīng)周期的第1天開始(第1天指的是月經(jīng)的第1天)。應(yīng)每日服用1片淺粉紅色藥片，連續(xù)服用24天，隨后在第25～28天每日服用1片白色無活性片。必須按照包裝所標(biāo)明的順序，每天約在同一時(shí)間用少量液體送服，最好在晚餐或睡前服用。服用本品不需要考慮是否進(jìn)食。如果首次服用本品晚于月經(jīng)周期的第1天，只有在前7天的連續(xù)給藥后，才能認(rèn)為本品是有效的避孕方法。應(yīng)告知患者前7天中使用非激素避孕措施作為備用方法。應(yīng)考慮服用藥物前的排卵和受孕可能。 患者應(yīng)在與首次給藥那一周的同一天開始服用本品的下一盒藥以及以后的藥物，并遵循相同的方案。應(yīng)在口服最后1片白色藥片后第2天開始服用淺粉紅色片，無論月經(jīng)周期是否已開始或仍在月經(jīng)中。在任何時(shí)間，如果后續(xù)本品治療周期的開始時(shí)間晚于最后1片白色片給藥后第2天，患者應(yīng)使用其它避孕措施，直到已連續(xù)服用了7天的淺粉紅色藥片。 ·從不同的避孕藥片換用本品 在從其它避孕藥片換用本品時(shí)，應(yīng)在新的一盒既往口服避孕藥預(yù)期開始的那一天開始本品。 ·從避孕藥片之外的其它方法換用本品 如果從透皮貼劑或陰道環(huán)換用本品，應(yīng)在下次預(yù)期使用透皮貼劑或陰道環(huán)的時(shí)間開始本品。如果從注射劑換用本品，應(yīng)在下一次預(yù)期注射的時(shí)間開始本品。如果從宮內(nèi)節(jié)育裝置或植入劑換用本品，應(yīng)在取出日開始本品。 通常會(huì)在服用最后一片淺粉色片3天內(nèi)發(fā)生撤退性出血。如果在服用本品過程中發(fā)生點(diǎn)滴或突破性出血，告知患者按照上面描述的方案繼續(xù)服用本品。應(yīng)告知患者這種出血通常是一過性的，沒有意義；但是，要告知患者，如果出血時(shí)間延長(zhǎng)，應(yīng)咨詢醫(yī)生。 盡管根據(jù)說明書服用本品發(fā)生妊娠的可能性低，但是，如果沒有發(fā)生撤退性出血，應(yīng)考慮妊娠可能。如果患者沒有遵守規(guī)定的給藥方案(漏服1片或多片活性片或開始時(shí)間晚于應(yīng)該開始的時(shí)間)，在首次未發(fā)生月經(jīng)時(shí)，要考慮妊娠可能，并采取適當(dāng)?shù)脑\斷措施。如果患者遵守了規(guī)定的方案，但連續(xù)兩次沒有發(fā)生月經(jīng)，應(yīng)排除妊娠。如果證實(shí)妊娠，終止本品給藥。 隨活性淺粉色片的漏服數(shù)量增加，妊娠風(fēng)險(xiǎn)增加。如果在漏服后發(fā)生了突破性出血，通常是一過性的，不會(huì)發(fā)生重要后果。如果患者漏服1片或多片白色片，只要她在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間開始新的淺粉色片給藥周期，仍能夠預(yù)防妊娠。 對(duì)于沒有哺乳的產(chǎn)后婦女或在妊娠三個(gè)月后流產(chǎn)的婦女，開始服用本品的時(shí)間不要早于產(chǎn)后4周，因?yàn)檫@會(huì)升高血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。如果患者在產(chǎn)后開始了本品并且月經(jīng)尚未開始，應(yīng)評(píng)估可能的妊娠，并告知患者使用其它的避孕措施直到已連續(xù)服用了7天的本品。 漏服藥片的管理 若漏服1片淺粉色藥片： 1.在想起來時(shí)盡快服用漏服的藥片。下一片藥物應(yīng)在常規(guī)時(shí)間服用。這意味著在一天可能服用兩片藥物。 2.若您漏服淺粉色藥片小于24小時(shí)，避孕效果不會(huì)降低。如果發(fā)生了性行為，不需采用額外的避孕措施。 若在第1周或第2周連續(xù)漏服2片淺粉色藥片： 1.在想起來當(dāng)天服用2片，并在第二天再服用2片。 2.然后每天服用1片直至服完該包裝所有剩余的藥片。 3.若在重新開始服藥后7天內(nèi)發(fā)生性行為，可能懷孕。必須使用額外的避孕措施(如避孕套和殺精子藥)，作為那7天的備份。 若在第3周或第4周連續(xù)漏服2片淺粉色藥片： 1.扔掉該包裝剩余的藥片并在當(dāng)天開始新的包裝。 2.若在重新開始服藥后7天內(nèi)發(fā)生性行為，可能懷孕。必須使用額外的避孕措施(如避孕套和殺精子藥)，作為那7天的備份。 3.本月您可能沒有月經(jīng)，但這是預(yù)料到的結(jié)果。但是，若您連續(xù)2個(gè)月沒有來月經(jīng)，聯(lián)系醫(yī)生，您有可能懷孕。 在任何一周，若連續(xù)漏服3片或更多的淺粉色片劑： 1.扔掉該片劑包裝剩余的藥片并在當(dāng)天開始新的包裝。 2.若在重新開始服藥后7天內(nèi)發(fā)生性行為，可能懷孕。必須使用額外的避孕措施(如避孕套和殺精子藥)，作為那7天的備份。 3.若您沒來月經(jīng)，聯(lián)系醫(yī)生，您有可能懷孕。 若在第4周，漏服4片白片中的任何一片： 扔掉漏服的藥片。 繼續(xù)每天服藥1片直至服完該包裝所有剩余的藥片。 不需額外的避孕措施。 最后，若您仍不確定漏服如何處理： 任何時(shí)候發(fā)生性行為時(shí)都使用額外的避孕措施(如避孕套和殺精子藥)。 聯(lián)系醫(yī)生并繼續(xù)每天服用1片淺粉色藥片直到醫(yī)生指導(dǎo)采取其他的處理方法 對(duì)發(fā)生胃腸道紊亂者的建議 如果發(fā)生重度胃腸道紊亂，則吸收可能不完全，應(yīng)采取額外的避孕措施。 如果服用活性藥物后3－4小時(shí)內(nèi)發(fā)生嘔吐，可以按照漏服藥進(jìn)行處理。若婦女不想改變正常的服藥計(jì)劃，則需要從另一盒中取出藥物補(bǔ)服。 如何改變或延遲月經(jīng)周期 如需延遲一個(gè)周期，婦女應(yīng)繼續(xù)服用另外一盒本品，而不服用不含激素的白色薄膜包衣片。周期可隨著服藥者的意愿延遲，直至服完第二盒的淺粉色薄膜包衣片。延遲期間，婦女可能會(huì)出現(xiàn)突破性出血或點(diǎn)滴出血。在服用完不含激素的白色藥片階段后再恢復(fù)本品的正常服用。 婦女若要將目前的月經(jīng)期移至當(dāng)周的另一天，可建議她根據(jù)自身意愿，縮短接下來的不含激素白色藥片的服藥期。間隔期越短，在服用第二盒藥物時(shí)出現(xiàn)突破性出血和點(diǎn)滴出血，而非撤退性出血的風(fēng)險(xiǎn)就越高（正如延遲一個(gè)周期時(shí)一樣）。 關(guān)于特殊人群的附加信息 肝功能損傷患者 肝病患者禁忌使用本品[見[禁忌]和[注意事項(xiàng)]]。在中度肝功能損害女性中，屈螺酮的平均暴露量大約是肝功能正常女性暴露量的3倍。尚未在重度肝功能損害女性中對(duì)本品進(jìn)行研究。 腎功能損傷患者 腎功能損害患者禁忌使用本品[見[禁忌]和[注意事項(xiàng)]]。 肌酸酐清除率(CLcr)50-79mL/min的受試者與CLcr≥80mL/min對(duì)照組受試者的血清屈螺酮水平相似。在肌酸酐清除率(CLcr)30-49mL/min的受試者中，血清屈螺酮濃度比對(duì)照組平均高37％。此外，在血清鉀處于參考范圍上限的腎功能損害受試者、以及伴隨使用保鉀利尿劑的女性中，有發(fā)生高鉀血癥的可能[見[藥代動(dòng)力學(xué)]]。 人種 日本婦女與高加索婦女相比，在屈螺酮或炔雌醇的藥代動(dòng)力學(xué)方面沒有觀察到具有臨床意義的差異[見[藥代動(dòng)力學(xué)]]。

不良反應(yīng)

在說明書的

注意事項(xiàng)

處討論使用COCs時(shí)發(fā)生的下列嚴(yán)重不良反應(yīng)： ?心血管事件和卒中 ?血管事件 ?肝病 COC使用者報(bào)告的常見不良反應(yīng)： ?不規(guī)則子宮出血 ?惡心 ?乳房觸痛 ?頭痛 國(guó)外研究： 1.國(guó)際臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在不同的條件下開展的，一項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)率可能不能與其它藥物臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率進(jìn)行直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。 避孕和痤瘡臨床試驗(yàn) 所提供的數(shù)據(jù)體現(xiàn)的是良好對(duì)照的避孕試驗(yàn)(N=1,056)和中度尋常痤瘡治療試驗(yàn)(N=536)中得出的本品的使用經(jīng)驗(yàn)。 關(guān)于避孕適應(yīng)癥，已開展了一項(xiàng)3期、多中心、多國(guó)家、開放試驗(yàn)，在1,027例17-36歲服用了至少一次本品的女性中評(píng)估了長(zhǎng)達(dá)1年的安全性和有效性。第2項(xiàng)3期試驗(yàn)是單中心、開放、活性對(duì)照試驗(yàn)，在29例18-35歲女性中評(píng)估了本品在7個(gè)28-天周期中對(duì)碳水化合物代謝、脂質(zhì)和凝血功能的影響。關(guān)于痤瘡適應(yīng)癥，開展了2項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，在試驗(yàn)中的536例接受了至少一次本品給藥的14-45歲中度尋常痤瘡女性中，評(píng)估了長(zhǎng)達(dá)6個(gè)周期的安全性和有效性。 2種適應(yīng)癥之間的不良反應(yīng)有重疊，根據(jù)匯總的數(shù)據(jù)集報(bào)告了發(fā)生率。最常見的不良反應(yīng)(≥2％使用者)包括：頭痛/偏頭痛(6.7％)、月經(jīng)不規(guī)律(包括陰道出血[主要是點(diǎn)滴出血]和子宮不規(guī)則出血(4.7％)、惡心/嘔吐(4.2％)、乳房疼痛/觸痛(4％)和情緒變化(情緒波動(dòng)、抑郁、抑郁情緒和情感不穩(wěn)定)(2.2％)。 導(dǎo)致中止試驗(yàn)的不良反應(yīng)(≥1％) 避孕臨床試驗(yàn) 在1,056例女性中，6.6％因不良反應(yīng)而中止試驗(yàn)；導(dǎo)致中止試驗(yàn)的最常見不良反應(yīng)是頭痛/偏頭痛(1.6％)和惡心/嘔吐(1.0％)。 痤瘡臨床試驗(yàn) 在536例女性中，5.4％因不良反應(yīng)而中止試驗(yàn)；導(dǎo)致中止試驗(yàn)的最常見不良反應(yīng)是月經(jīng)不規(guī)律(包括月經(jīng)過多、子宮不規(guī)則出血和陰道出血)(2.2％)。 嚴(yán)重不良反應(yīng)： 避孕臨床試驗(yàn)：偏頭痛和宮頸非典型增生 痤瘡臨床試驗(yàn)：臨床試驗(yàn)中未報(bào)告嚴(yán)重不良反應(yīng) 2.國(guó)際上市后經(jīng)驗(yàn) 在批準(zhǔn)后的本品的使用中，已確定出了下列不良反應(yīng)。因?yàn)檫@些不良反應(yīng)是來自數(shù)量不明確的人群的自發(fā)報(bào)告，所以往往不能可信地估計(jì)不良反應(yīng)的發(fā)生率，或者確定與藥物使用的因果關(guān)系。 將不良反應(yīng)根據(jù)系統(tǒng)器官類別進(jìn)行了分組，并按發(fā)生率排序。 血管病癥：靜脈和動(dòng)脈血栓栓塞事件(包括肺栓塞、深靜脈血栓、腦血栓形成、視網(wǎng)膜血管血栓、心肌梗死和卒中)、高血壓(包括高血壓危象) 肝膽病癥：膽囊疾病、肝功能障礙、肝臟腫瘤 免疫系統(tǒng)病癥：超敏反應(yīng)(包括過敏反應(yīng))。 代謝和營(yíng)養(yǎng)病癥：高鉀血癥、高甘油三酯血癥、葡萄糖耐量改變或影響外周性胰島素抵抗(包括糖尿病) 皮膚和皮下組織病癥：黃褐斑、血管性水腫、結(jié)節(jié)性紅斑、多形性紅斑 胃腸道病癥：炎性腸病 肌肉骨骼和結(jié)締組織病癥：系統(tǒng)性紅斑狼瘡 國(guó)內(nèi)研究： 避孕臨床試驗(yàn) 與本品相關(guān)的最常見不良事件為惡心(3.4％)、血甘油三酯升高(1.3％)、乳房觸痛、頭暈和陰道出血(各1.2％)。研究中無死亡事件，嚴(yán)重不良事件均與研究藥物無關(guān)。 痤瘡臨床試驗(yàn) 與研究藥物相關(guān)的主要不良事件為月經(jīng)過多(8.0％)、子宮不規(guī)則出血(8.0％)、腹痛(2.3％)和乳房疼痛(1.1％)。未出現(xiàn)死亡或嚴(yán)重不良事件。

禁忌

已知有下列情況的婦女不能使用本品： ?腎功能損害 ?腎上腺功能減退 ?動(dòng)脈或靜脈血栓栓塞疾病風(fēng)險(xiǎn)升高者。包括已知有下列情況的婦女： -吸煙并且大于35歲 -現(xiàn)在或過去有深靜脈血栓或肺栓塞 -腦血管疾病 -冠心病 -血栓形成性心臟瓣膜病或血栓形成性心臟節(jié)律疾病(例如亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎伴瓣膜疾病或心房纖顫) -遺傳性或獲得性高凝疾病 -未控制的高血壓 -糖尿病伴血管疾病 -伴局灶性神經(jīng)癥狀的頭痛；或伴有或不伴有先兆的偏頭痛，并且年齡超過35歲 ?未診斷的異常子宮出血 ?現(xiàn)在或既往有乳腺癌或其它雌激素或孕激素敏感的癌癥 ?肝臟良、惡性腫瘤或肝臟疾病 ?妊娠，因?yàn)樵谌焉镏袥]有理由使用COCs復(fù)方 ?對(duì)本品活性成份或其任何賦形劑過敏

注意事項(xiàng)

1.血栓栓塞疾病和其它血管問題 如果發(fā)生了動(dòng)脈或靜脈血栓(VTE)事件，停止服用本品。 基于目前已上市的含屈螺酮與0.03mg炔雌醇復(fù)方口服避孕藥(即優(yōu)思明)的信息，與含孕激素左炔諾孕酮或者其他孕激素的復(fù)方口服避孕藥相比較，含屈螺酮的復(fù)方口服避孕藥導(dǎo)致靜脈血栓栓塞(VTE)的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)更高。比較靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)研究報(bào)告，風(fēng)險(xiǎn)范圍從沒有增加至3倍的增加。一名復(fù)方口服避孕藥初次使用者或從不含屈螺酮的避孕藥轉(zhuǎn)換用藥的婦女在開始使用本品之前，應(yīng)從其靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的角度考慮含屈螺酮的復(fù)方口服避孕藥的風(fēng)險(xiǎn)與獲益。靜脈血栓栓塞的已知風(fēng)險(xiǎn)因素包括吸煙、肥胖和靜脈血栓栓塞的家族史以及禁止使用復(fù)方口服避孕藥的其他因素[見

禁忌

]。 許多研究比較了優(yōu)思明使用者的靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)與其他復(fù)方口服避孕藥（包括含左炔諾孕酮的復(fù)方口服避孕藥）的風(fēng)險(xiǎn)。表1概述了監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求或申辦的研究。 表1：優(yōu)思明當(dāng)前使用者與含其他孕激素口服避孕藥使用者比較靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的估算值（風(fēng)險(xiǎn)比） 流行病學(xué)研究 (作者，發(fā)表年份) 研究人群對(duì)照品 （全部為低劑量復(fù)方口服避孕藥；炔雌醇≤0.04mg）風(fēng)險(xiǎn)比(HR) (95％CI) i3Ingenix (Seeger，2007年) 初始使用者，包括新使用者a 在研究實(shí)施期間所有在美國(guó)上市的復(fù)方口服避孕藥b HR：0.9(0.5-1.6) EURAS(Dinger，2007年) 初始使用者，包括新的使用者a 在研究實(shí)施期間所有在歐洲上市的復(fù)方口服避孕藥c 左炔諾孕酮/炔雌醇 HR：0.9(0.6-1.4) HR：1.0(0.6-1.8) “FDA贊助的研究”（2011） 新使用者a 所有使用者 （即，開始和繼續(xù)使用研究的復(fù)方激素避孕藥的婦女） 在研究期間已上市的其他復(fù)方口服避孕藥d 左炔諾孕酮/0.03mg炔雌醇 在研究期間已上市的其他復(fù)方口服避孕藥d 左炔諾孕酮/0.03mg炔雌醇 HR：1.8(1.3-2.4) HR：1.6(1.1-2.2) HR：1.7(1.4-2.1) HR：1.5(1.2-1.8) a)“新使用者”-過去至少6個(gè)月未使用復(fù)方激素避孕藥 b)包括含以下孕激素的低劑量復(fù)方口服避孕藥：諾孕酯、炔諾酮、左炔諾孕酮、去氧孕烯、甲基炔諾酮、甲羥孕酮或雙醋炔諾醇 c)包括含以下孕激素的低劑量復(fù)方口服避孕藥：左炔諾孕酮、去氧孕烯、地諾孕素、醋酸氯地孕酮、孕二烯酮、醋酸環(huán)丙孕酮、諾孕酯或炔諾酮 d)包括含以下孕激素的低劑量復(fù)方口服避孕藥：諾孕酯、炔諾酮或左炔諾孕酮 除了這些“監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求或申辦的研究”外，還實(shí)施了各種其他研究。總之，有兩項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究(見表1)：美國(guó)上市后安全性研究Ingenix[Seeger2007]、歐洲上市后安全性研究EURAS(歐洲主動(dòng)監(jiān)測(cè)研究)[Dinger2007]。一項(xiàng)EURAS研究的擴(kuò)展研究，長(zhǎng)期主動(dòng)監(jiān)測(cè)研究(LASS)，沒有另外招募受試者，但繼續(xù)對(duì)靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。有三項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究：包括由FDA贊助的美國(guó)研究(見表1)和兩項(xiàng)來自丹麥的研究[Lidegaard2009，Lidegaard2011]。有兩項(xiàng)病例對(duì)照研究：荷蘭的MEGA研究分析[vanHylckamaVlieg2009]和德國(guó)病例對(duì)照研究[Dinger2010]。有兩項(xiàng)評(píng)價(jià)非致命性特發(fā)性靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的巢式病例對(duì)照研究：PharMetrics研究[Jick2011]和GPRD研究[Parkin2011]。所有這些研究的結(jié)果可見圖1。 圖1：使用優(yōu)思明與含左炔諾孕酮的復(fù)方口服避孕藥相比較的靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)(校正風(fēng)險(xiǎn)#) 以對(duì)數(shù)標(biāo)度表示風(fēng)險(xiǎn)比；風(fēng)險(xiǎn)比＜1表示DRSP的靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)較低，＞1表示DRSP的靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)升高。 *對(duì)照藥“其他復(fù)方口服避孕藥”，包括含左炔諾孕酮的復(fù)方口服避孕藥 ?LASS是EURAS研究的一項(xiàng)擴(kuò)展研究 #某些校正因素以上標(biāo)字母表示：a)目前為重度吸煙者，b)高血壓，c)肥胖，d)家族史，e)年齡，f)BMI，g)使用持續(xù)時(shí)間，h)靜脈血栓栓塞病史，i)入選的時(shí)間周期，j)年份，k)教育程度，l)使用時(shí)間，m)產(chǎn)次，n)慢性病，o)合并用藥，p)吸煙，q)暴露持續(xù)時(shí)間，r)地點(diǎn) (參考文獻(xiàn)：Ingenix[Seeger2007]，EURAS(歐洲主動(dòng)監(jiān)測(cè)研究)[Dinger2007]，LASS(長(zhǎng)期主動(dòng)監(jiān)測(cè)研究)[Dinger，未發(fā)表文獻(xiàn)]，F(xiàn)DA贊助的研究[Sidney2011]，丹麥研究[Lidegaard2009]，丹麥再分析研究[Lidegaard2011]，MEGA研究[vanHylckamaVlieg2009]，德國(guó)病例對(duì)照研究[Dinger2010]，PharMetrics[Jick2011]，GPRD研究[Parkin2011]) 雖然激素避孕藥使用者與非激素避孕藥使用者相比靜脈血栓栓塞的絕對(duì)發(fā)生率增加，但在懷孕期間的VTE發(fā)生率更高，尤其在產(chǎn)后階段(見圖2)。在使用COCs的女性中，靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為3～9例/10,000女性-年。VTE的風(fēng)險(xiǎn)在使用第1年中最高。根據(jù)一項(xiàng)大型的、不同COCs的、前瞻性、安全性隊(duì)列試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，與非COC使用者相比，風(fēng)險(xiǎn)升高幅度在COC使用的前6個(gè)月中最大。該安全性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，在最初開始COC或重新開始(≥4周的未服藥間隔)同一或不同COC后，VTE風(fēng)險(xiǎn)最大。 在中止COC使用后，口服避孕藥所致的血栓栓塞疾病風(fēng)險(xiǎn)逐漸消失。 圖2給出了未懷孕且未使用口服避孕藥的婦女、使用口服避孕藥的婦女、孕婦以及產(chǎn)后婦女發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。全面評(píng)價(jià)發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)：如果對(duì)10,000名未懷孕且未使用口服避孕藥的婦女隨訪一年，則將有1至5名婦女發(fā)生靜脈血栓栓塞。 圖2：發(fā)生靜脈血栓栓塞的可能性 *懷孕數(shù)據(jù)是基于在參考研究中實(shí)際懷孕的持續(xù)時(shí)間。根據(jù)懷孕持續(xù)時(shí)間9個(gè)月的模型假設(shè)，發(fā)生率為7至27/10,000婦女年。 如果可行，在重大手術(shù)或其它已知有血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)升高的其它手術(shù)前至少4周以及術(shù)后2周，停用本品。 在不哺乳的女性中，服用本品不要早于分娩后4周。在產(chǎn)后第3周之后，產(chǎn)后血栓栓塞疾病的風(fēng)險(xiǎn)下降，而在產(chǎn)后第3周之后，排卵風(fēng)險(xiǎn)升高。 使用COCs還升高動(dòng)脈血栓風(fēng)險(xiǎn)，如卒中和心肌梗死，尤其是在具有這些事件的其它風(fēng)險(xiǎn)因素的女性中。 已發(fā)現(xiàn)COCs可以升高腦血管事件(血栓性和出血性卒中)的相對(duì)和絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，不過，總體上，該風(fēng)險(xiǎn)在年齡較大(＞35歲)、并且吸煙的高血壓女性中最高。在合并其它基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)因素女性中，COCs也可以增加卒中風(fēng)險(xiǎn)。 在有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的女性中，必須慎用口服避孕藥。 如果有無法解釋的視力下降、眼球突出、復(fù)視、視神經(jīng)乳頭水腫或視網(wǎng)膜血管病變，停用本品。并立即對(duì)視網(wǎng)膜靜脈血栓形成進(jìn)行評(píng)估。[見（不良反應(yīng)）]。 2.高鉀血癥 本品含有3mg孕激素屈螺酮，它具有抗鹽皮質(zhì)激素活性，可能在高風(fēng)險(xiǎn)患者中有導(dǎo)致高鉀血癥的可能，這一作用與25mg螺內(nèi)酯相似。在有促發(fā)高鉀血癥情況(即腎功能損害、肝功能障礙和腎上腺功能減退)的患者中，不應(yīng)使用本品。對(duì)于因慢性疾病而每天接受有可能升高血鉀濃度藥物的長(zhǎng)期治療的女性，在第1個(gè)治療周期中應(yīng)監(jiān)測(cè)血清鉀濃度?？赡苌哐洕舛鹊乃幬锇ˋCE抑制劑(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、保鉀利尿劑、鉀增補(bǔ)劑、肝素、醛固酮拮抗劑和NSAIDS(非甾體類抗炎藥)。在長(zhǎng)期伴隨使用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑的高風(fēng)險(xiǎn)患者中，應(yīng)考慮對(duì)血清鉀濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。強(qiáng)效CYP3A4抑制劑包括唑類抗真菌藥(例如，酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑)、HIV/HCV蛋白酶抑制劑(例如，茚地那韋、波普瑞韋)和克拉霉素。[見

藥代動(dòng)力學(xué)

] 3.乳腺和生殖器官癌 當(dāng)前有或曾經(jīng)有乳腺癌的女性不應(yīng)使用本品，因?yàn)槿橄侔┦羌に孛舾行阅[瘤。 有大量證據(jù)表明，COCs并不升高乳腺癌的發(fā)生率。盡管過去的某些研究提示，COCs可能升高乳腺癌的發(fā)生率，但是，近期的多項(xiàng)研究并沒有確認(rèn)這些發(fā)現(xiàn)。 一些試驗(yàn)表明，COCs伴宮頸癌或上皮內(nèi)瘤樣變風(fēng)險(xiǎn)升高。但是，關(guān)于這些發(fā)現(xiàn)與性行為和其它因素差異的相關(guān)程度仍存在爭(zhēng)議。 4.肝病 如果發(fā)生黃疸應(yīng)停用本品。類固醇激素在肝功能損害患者中的代謝很慢。如果有急性或慢性肝功能障礙，可能需要中止COC，直到肝功能標(biāo)志物恢復(fù)到正常并排除與COC的相關(guān)性之后。 COC使用可伴發(fā)肝臟腺瘤?？蓺w因風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)值為3.3例/100,000COC使用者。肝臟腺瘤破裂可因腹腔內(nèi)出血而導(dǎo)致死亡。 研究表明，在長(zhǎng)期(＞8年)COC使用者中，發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)升高。但是，在COC使用者中，可歸因風(fēng)險(xiǎn)的肝癌低于1例/100萬使用者。 在有妊娠相關(guān)膽汁淤積病史的女性中，可能會(huì)發(fā)生口服避孕藥相關(guān)性膽汁淤積。有COC相關(guān)膽汁淤積史的女性在后來使用COC時(shí)可能再次發(fā)生膽汁淤積。 5.高血壓 在高血壓充分控制的女性中，如果血壓顯著升高，應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓和停用本品。如果血壓未充分控制或高血壓并伴發(fā)血管疾病的女性不應(yīng)使用COCs。 在服用COCs的女性中，曾經(jīng)報(bào)告有血壓升高，血壓升高更可能發(fā)生在年齡較大并且長(zhǎng)期使用的女性中，高血壓的發(fā)生率隨孕酮濃度升高而升高。 6.膽囊疾病 研究表明，COC使用者發(fā)生膽囊疾病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)有小幅度升高。 7.碳水化合物和脂質(zhì)代謝影響 在服用本品的糖尿病前期女性和糖尿病女性中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。COCs可能會(huì)劑量依賴性地降低葡萄糖耐量。 在血脂異常未控制的女性中，應(yīng)考慮其它避孕措施。在COCs使用中，少數(shù)女性會(huì)發(fā)生血脂的不利變化。 在有高甘油三酯血癥或有該家族史的女性中，使用COCs時(shí)的胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)升高。 8.頭痛 如果服用本品的女性發(fā)生了反復(fù)性、持續(xù)性或嚴(yán)重頭痛，應(yīng)評(píng)估原因，如果需要應(yīng)停用。 在COC使用中，可能會(huì)因偏頭痛發(fā)生頻度或嚴(yán)重程度升高(這可能是心血管事件的前驅(qū)癥狀)而立即停用COC。 9.不規(guī)則出血 在服用COCs的患者中，可能會(huì)發(fā)生非預(yù)期的(突破性或經(jīng)間期)出血和點(diǎn)滴出血，尤其是在前3個(gè)月使用中。如果出血持續(xù)或在既往的規(guī)律周期后發(fā)生，應(yīng)查找原因如妊娠或惡性腫瘤。如果排除了疾病和妊娠，隨時(shí)間延長(zhǎng)或換用不同COC后，不規(guī)則出血可消退。 在2項(xiàng)有關(guān)本品的國(guó)外避孕臨床試驗(yàn)中，根據(jù)患者日記，8％～25％女性在每28天周期中發(fā)生了非預(yù)期出血。在1,056例受試者中，總計(jì)12例受試者(1.1％)因月經(jīng)紊亂而中止試驗(yàn)，包括月經(jīng)間期出血、月經(jīng)過多和子宮出血。 使用本品的女性可能不發(fā)生撤退性出血，即使她們沒有妊娠。根據(jù)長(zhǎng)達(dá)13個(gè)周期的避孕試驗(yàn)中的受試者日記，6％～10％的女性出現(xiàn)沒有撤退性出血的月經(jīng)周期。一些婦女可能會(huì)在服藥后發(fā)生閉經(jīng)或月經(jīng)量少，尤其是原先存在這些情況時(shí)。 如果沒有發(fā)生撤退性出血，考慮妊娠可能。如果患者沒有遵循給藥方案(漏服≥1片活性片或晚于計(jì)劃1天開始服藥)，在首次月經(jīng)沒有來臨時(shí)考慮妊娠可能，并采用適當(dāng)?shù)脑\斷措施。如果患者遵循給藥方案，并且連續(xù)2次月經(jīng)周期沒有來臨，應(yīng)排除妊娠。 10.妊娠前或早孕中使用COC 大量的流行病學(xué)研究表明，在妊娠前使用口服避孕藥的女性中，出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)沒有升高。研究發(fā)現(xiàn)孕早期意外服用COC的病例中，沒有發(fā)現(xiàn)致畸影響，尤其是所關(guān)注的心臟異常和短肢缺陷。 不應(yīng)將口服避孕藥進(jìn)行撤退性出血作為妊娠試驗(yàn)[見（孕婦及哺乳期婦女用藥）]。 11.抑郁 應(yīng)對(duì)有抑郁病史的女性進(jìn)行密切觀察，如果抑郁復(fù)發(fā)并且達(dá)到嚴(yán)重程度應(yīng)停用本品。 12.對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的影響 使用COCs可能會(huì)改變一些實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，如凝血因子、血脂、葡萄糖耐量和結(jié)合蛋白。接受甲狀腺素替代治療的女性可能需要增加甲狀腺素的劑量，因?yàn)樵谑褂肅OCs時(shí)甲狀腺結(jié)合球蛋白的血清濃度升高[見（藥物相互作用）]。屈螺酮可因其輕度抗鹽皮質(zhì)激素活性而升高血漿腎素活性和血漿醛固酮活性。 13.監(jiān)測(cè) 服用COCs的女性應(yīng)每年到衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)檢查血壓和其它適用的檢查。 14.其它情況 在有遺傳性血管性水腫的女性中，外源性雌激素可能會(huì)誘發(fā)或加重血管性水腫癥狀?？赡軙?huì)偶爾發(fā)生黃褐斑，尤其是在有妊娠黃褐斑病史的女性中。有黃褐斑傾向的婦女，服用COCs期間應(yīng)避免暴露在陽(yáng)光下或紫外線輻射。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 在妊娠早期意外服用了COCs的婦女中，出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)升高很小或沒有升高。流行病學(xué)研究和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在受孕前或妊娠早期接受了低劑量COCs暴露后，生殖器或非生殖器出生缺陷（包括心臟異常和短肢缺陷）風(fēng)險(xiǎn)沒有升高。 不應(yīng)使用COCs給藥誘導(dǎo)的撤退性出血作為妊娠試驗(yàn)。在妊娠中不應(yīng)使用COCs治療先兆流產(chǎn)或習(xí)慣性流產(chǎn)。 不哺乳的產(chǎn)后婦女服用COCs的時(shí)間不早于產(chǎn)后4周。 哺乳 如果可能，建議哺乳婦女在斷奶前使用其它避孕措施。含雌激素的COCs可降低哺乳婦女的乳汁生成量。一旦哺乳模式已經(jīng)建立，發(fā)生該情況的可能較小，但是，一些婦女可在任何時(shí)間發(fā)生。乳汁中存在少量口服避孕藥類固醇和/或代謝物。 在3mg屈螺酮/0.03mg炔雌醇片口服給藥后，24小時(shí)中大約有0.02％的屈螺酮?jiǎng)┝勘环置诘疆a(chǎn)后女性的乳汁中。嬰兒的最大日攝入量大約為0.003mg屈螺酮。

兒童用藥

已在育齡女性中確定了本品的安全性和有效性。在18歲以下的青春期少女中，預(yù)期有效性與≥18歲女性相同。本品不能在初潮前使用。

老年用藥

尚未在絕經(jīng)后女性中對(duì)本品進(jìn)行研究，本品不適用于該人群。

藥物相互作用

如要獲得與COCs相互作用的其它信息或潛在酶變化，請(qǐng)參閱當(dāng)前使用藥物的說明書。 其它藥物對(duì)復(fù)方激素避孕藥的影響 減弱COCs效果的物質(zhì)：可誘導(dǎo)特定酶包括細(xì)胞色素P4503A4(CYP3A4)的藥物或草藥可降低COCs的有效性或加重突破性出血?？山档图に乇茉兴幱行缘乃幬锘虿菟幇ǎ罕酵子ⅰ捅韧最?、卡馬西平、波生坦、非爾氨酯、灰黃霉素、奧卡西平、利福平、托吡酯和含圣約翰草的(貫葉連翹)藥品?？诜茉兴幣c其它藥物之間的相互作用可能會(huì)導(dǎo)致突破性出血和/或避孕失敗。當(dāng)將酶誘導(dǎo)劑與COCs合并使用時(shí)，建議婦女使用其它避孕措施或后備方法，并且在中止酶誘導(dǎo)劑后繼續(xù)使用28天的后備避孕法，以確保避孕可靠性。 可升高COCs血漿濃度的物質(zhì)：阿托伐他汀與含有炔雌醇的特定COCs合用可使炔雌醇的AUC升高大約20％?？箟难岷蛯?duì)乙酰氨基酚可升高血漿炔雌醇濃度，可能是通過抑制結(jié)合。 合并使用中度和強(qiáng)效CYP3A4抑制劑，例如唑類抗真菌劑(例如，酮康唑、伊曲康唑，伏立康唑，氟康唑)、維拉帕米、大環(huán)內(nèi)酯類(例如，克拉霉素、紅霉素)、地爾硫卓和西柚汁可增加雌激素或孕激素或兩者的血漿濃度。在以絕經(jīng)期婦女為對(duì)象實(shí)施的一項(xiàng)臨床藥物相互作用研究中，每日一次給藥含屈螺酮3mg/炔雌醇0.02mg的藥片與每日兩次給藥強(qiáng)效CYP3A4抑制劑酮康唑200mg合并用藥持續(xù)10天，導(dǎo)致屈螺酮的系統(tǒng)暴露量中度增加。炔雌醇的暴露量輕度增加[見（注意事項(xiàng)）和（藥代動(dòng)力學(xué)）]。 人免疫缺陷病毒(HIV)/丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制劑以及非核苷酸反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：在合用了HIV蛋白酶抑制劑或非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的一些病例中，觀察到了雌激素和孕激素的血漿濃度顯著變化（升高和降低）。 抗生素：在同時(shí)使用激素避孕藥和抗生素時(shí)，曾經(jīng)有妊娠報(bào)告，但是，臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)抗生素對(duì)合成類固醇的血漿濃度有一致的影響。 復(fù)方口服避孕藥對(duì)其它藥物的影響 含有炔雌醇的COCs可能會(huì)抑制其它化合物的代謝。已發(fā)現(xiàn)COCs可顯著降低拉莫三嗪的血漿濃度，可能是因誘導(dǎo)拉莫三嗪的葡萄糖醛酸結(jié)合。這可降低拉莫三嗪對(duì)癲癇的控制作用；因此，可能需要調(diào)整拉莫三嗪的劑量。 增加CYP450酶血漿濃度的復(fù)方口服避孕藥：在臨床研究中，給予含炔雌醇的激素避孕藥會(huì)導(dǎo)致CYP3A4底物(例如，咪達(dá)唑侖)的血漿濃度不出現(xiàn)任何增加或僅輕微增加，而CYP2C19底物（例如，奧美拉唑和伏立康唑）和CYP1A2底物(例如，茶堿和替扎尼定)的血漿濃度可能會(huì)出現(xiàn)輕微或中度增加。 臨床試驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)屈螺酮在具有臨床意義的劑量下對(duì)人CYP酶的抑制作用[見（藥代動(dòng)力學(xué)）]。 因?yàn)槭褂脧?fù)方口服避孕藥時(shí)會(huì)增加甲狀腺結(jié)合球蛋白的血清濃度，所以正在進(jìn)行甲狀腺激素替代療法的婦女可能需要增加甲狀腺激素的劑量。 增加血清鉀濃度的可能性：婦女在同時(shí)服用本品及其它可升高血鉀濃度的藥物時(shí)，有可能升高血鉀濃度[見（注意事項(xiàng)）和（藥代動(dòng)力學(xué)）]。 對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢查的干擾 使用激素避孕藥可能會(huì)影響某些實(shí)驗(yàn)室檢查的結(jié)果，例如，凝血因子、血脂、葡萄糖耐量和結(jié)合蛋白等。由于屈螺酮有輕微的抗鹽皮質(zhì)激素活性，因此會(huì)引起血漿腎素活性以及血漿醛固酮濃度增加。[見（注意事項(xiàng)）和（藥物相互作用）]。

藥物過量

尚未報(bào)告因過量導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告，包括兒童攝入。過量可能會(huì)導(dǎo)致女性發(fā)生撤退性出血和惡心。 屈螺酮是螺內(nèi)酯的一種類似物，它具有抗鹽皮質(zhì)激素特性。如果服用過量，應(yīng)監(jiān)測(cè)血清鉀和鈉濃度，并監(jiān)測(cè)代謝性酸中毒的跡象。

臨床試驗(yàn)

避孕 國(guó)際臨床試驗(yàn)：在持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)1年的、本品(3mg屈螺酮/0.02mg炔雌醇)的主要避孕有效性試驗(yàn)中，1,027受試者入選，完成了11,480個(gè)28-天使用周期。年齡范圍為17～36歲。種族人口統(tǒng)計(jì)學(xué)：87.8％高加索人；4.6％西班牙裔；4.3％黑人；1.2％亞洲人；2.1％其它。試驗(yàn)中排除了BMI超過35的女性。在治療開始后至末次YAZ給藥后14天內(nèi)，35歲或以上年齡的女性沒有接受其它避孕措施的情況下，根據(jù)發(fā)生的12例妊娠，比爾指數(shù)是1.41(95％CI[0.73,2.47])/100女性-年。 國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)：試驗(yàn)A52976研究入選的為675例年齡在18到45歲之間，需要避孕保護(hù)的中國(guó)健康女性受試者，評(píng)估本品的出血模式、周期控制、避孕可靠性和總體安全性。根據(jù)PI得出避孕的可靠度。研究中觀察到4次發(fā)生在治療期間的妊娠，即估計(jì)的受孕日期在服用研究藥物期間或服用最后1次研究藥物后4天內(nèi)。根據(jù)603.8婦女年的暴露量和治療期間4次妊娠得出的未校正Pearl指數(shù)為0.7，因此本品具有可靠的避孕效果(根據(jù)502.5婦女年的暴露量和治療期間因方法失敗導(dǎo)致的3次妊娠得出的調(diào)整PI為0.6)。13個(gè)治療周期內(nèi)(364天)最后一次受孕日期之后的KaplanMeier估計(jì)值為0.0066，即避孕保護(hù)成功的概率為0.9934(即99.34％)。出血/點(diǎn)滴出血平均天數(shù)隨服藥時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸下降，從第一參考期的26.3±12.4天下降至第四參考期的15.4±5.5天。發(fā)生經(jīng)間期出血的受試者比例從第一周期的14.5％下降至第12周期的2.3％。周期控制良好，從服藥的第2周期至第12周期，撤退性出血的發(fā)生率為94.2％至96.8％，平均持續(xù)時(shí)間從第1周期5.9±3.2天降至第12周期5.0±1.6天。 痤瘡 國(guó)際臨床試驗(yàn)：在兩項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，889例14～45歲的、中度痤瘡受試者接受了6個(gè)28-天周期的本品或安慰劑。主要有效性終點(diǎn)是：炎性病變、非炎性病變和總病變的變化百分比，以及根據(jù)第6周期第15天的研究者靜態(tài)總體評(píng)估(ISGA)量表，評(píng)定為“干凈”或“幾乎干凈”受試者百分比。主要有效性變量的結(jié)果見表2： 表2：痤瘡試驗(yàn)的有效性結(jié)果* 試驗(yàn)1 試驗(yàn)2 本品N=228 安慰劑N=230 本品N=218 安慰劑N=213 ISGA成功率 35(15％) 10(4％) 46(21％) 19(9％) 炎性病變 平均基線計(jì)數(shù) 33 33 32 32 平均絕對(duì)(％)減少 15(48％) 11(32％) 16(51％) 11(34％) 非炎性病變 平均基線計(jì)數(shù) 47 47 44 44 平均絕對(duì)(％)減少 18(39％) 10(18％) 17(42％) 11(26％) 總病變 平均基線計(jì)數(shù) 80 80 76 76 平均絕對(duì)(％)減少 33(42％) 21(25％) 33(46％) 22(31％) *在周期6的第15天評(píng)估，在意向治療人群中采用了末次觀察推進(jìn)法。 國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)：試驗(yàn)A51123是一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，評(píng)估和比較6個(gè)治療周期的本品和安慰劑在中國(guó)女性中度尋常痤瘡患者中的有效性和安全性。173（96.6％）名受試者適合入選全分析集，分別為本品治療組87名受試者，安慰劑治療組86名受試者。主要有效性指標(biāo)為全分析集和符合方案集中從基線至第6周期痤瘡皮損總數(shù)（開放性和閉合性粉刺、丘疹、膿皰和結(jié)節(jié)）平均變化的百分比。在2個(gè)分析組中，根據(jù)主要有效性指標(biāo)，本品與安慰劑相比可產(chǎn)生有顯著臨床意義的抗痤瘡效應(yīng)。在第6周期，2個(gè)治療組的皮損總數(shù)減少（表現(xiàn)為較大的百分比變化）。在符合方案集中，有效性優(yōu)于（本品治療組和安慰劑治療組平均減少72.6％和55.6％）全分析集（本品治療組和安慰劑治療組平均減少66.8％和37.7％）。

藥理毒理

藥理作用 屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)是一種由屈螺酮和炔雌醇組成的復(fù)方口服避孕藥。 屈螺酮具有抗鹽皮質(zhì)激素活性，對(duì)抗與雌激素相關(guān)的鈉潴留，具有抗雄激素活性。屈螺酮并不對(duì)抗與炔雌醇相關(guān)的性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)增高，后者有利于與內(nèi)源性雄激素的結(jié)合并使其失活。 炔雌醇為甾體激素類口服避孕藥，主要通過抑制排卵和改變宮頸粘液性狀發(fā)揮作用。 毒理研究 屈螺酮 屈螺酮Ames試驗(yàn)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、人肝細(xì)胞DNA試驗(yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性；人外周淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠肝細(xì)胞DNA試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性。 妊娠大鼠和兔經(jīng)口給予屈螺酮，屈螺酮和/或其代謝物可透過胎盤并進(jìn)入胎仔體內(nèi)。在大鼠或兔中未見屈螺酮的致畸證據(jù)。 小鼠和大鼠給予屈螺酮2年，未見腫瘤發(fā)生率升高。屈螺酮暴露量(基于AUC)是人推薦臨床劑量時(shí)的暴露量的3倍(小鼠)和8倍(大鼠)。 炔雌醇 在使用含炔雌醇的其它藥物中，既往觀察到炔雌醇可在嚙齒類動(dòng)物中誘發(fā)腫瘤，認(rèn)為這是因雌激素對(duì)嚙齒類催乳素分泌的種屬特異性影響所致。 復(fù)方研究 在妊娠后三分之一階段中，雌性大鼠聯(lián)合給予屈螺酮和炔雌醇，可劑量依賴性地引起雄性胎雌性化以及雌性胎雄性化。雄性胎雌性化與屈螺酮的抗雄性作用有關(guān)，全身暴露量大約是預(yù)期臨床暴露量(基于AUC)的8-13倍。發(fā)生雌性胎雄性化時(shí)的屈螺酮全身暴露量大約是臨床預(yù)期暴露量(基于AUC)的2～5倍。妊娠猴在器官發(fā)育和性器官分化階段每日給予屈螺酮和炔雌醇后，流產(chǎn)率呈劑量依賴性升高，但未見致畸作用。妊娠兔給予屈螺酮和炔雌醇后，可導(dǎo)致劑量依賴性的胚胎死亡率升高，著床前和著床后丟失增加。 在大鼠與小鼠經(jīng)口給藥2年的致癌性試驗(yàn)中，小鼠或大鼠給予屈螺酮10mg/kg/d或屈螺酮：炔雌醇為：1：0.01、3：0.03、10：0.1mg/kg/天的聯(lián)合給藥，小鼠屈螺酮暴露量(AUC)是人體給予一次避孕藥時(shí)暴露量的0.1～2倍，在屈螺酮單獨(dú)給組中，哈氏腺的癌癥發(fā)生率升高；大鼠暴露量是人體給予一次避孕藥時(shí)暴露量的0.8～10倍，高劑量屈螺酮試驗(yàn)組中良性和總的(良性和惡性)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)生率升高。 聯(lián)合給予屈螺酮和炔雌醇后，下列部位的腫瘤發(fā)生率升高：小鼠和大鼠乳腺和子宮及小鼠垂體。單獨(dú)給予炔雌醇時(shí)腫瘤發(fā)生情況相似，但發(fā)生率進(jìn)一步升高，提示炔雌醇與腫瘤發(fā)生率升高有關(guān)。屈螺酮與炔雌醇聯(lián)合給藥后，降低了炔雌醇對(duì)小鼠垂體和大鼠子宮及乳腺的潛在致癌性。 需要注意的是，性類固醇激素可以促進(jìn)某些依賴激素的組織生長(zhǎng)及腫瘤生長(zhǎng)。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收 采用單一片劑，屈螺酮的絕對(duì)生物利用度大約為76％。因入血前結(jié)合和首過代謝，炔雌醇的絕對(duì)生物利用度大約為40％。本品是屈螺酮和炔雌醇的復(fù)方片劑，炔雌醇通過β-環(huán)糊精包合物形式進(jìn)行穩(wěn)定(包合物)，尚未本品的絕對(duì)生物利用度。當(dāng)采用β-環(huán)糊精包合物制劑給藥時(shí)，炔雌醇的生物利用度與游離類固醇方式給藥時(shí)是相似的。在本品給藥后1-2小時(shí)內(nèi)，屈螺酮和炔雌醇的血清濃度達(dá)到峰值。 在1-10mg單次給藥后，屈螺酮的藥代動(dòng)力學(xué)與劑量成比例。本品每日一次給藥后，在8天后觀察到屈螺酮的穩(wěn)態(tài)濃度。本品多次給藥后，屈螺酮的血清Cmax和AUC(0–24h)蓄積比大約為2～3倍(見表3)。 炔雌醇穩(wěn)態(tài)濃度出現(xiàn)在治療周期的后半部分。本品每日一次給藥后，血清炔雌醇Cmax和AUC(0–24h)蓄積比大約為1.5～2(見表3)。 表3：本品(屈螺酮3mg和炔雌醇0.02mg)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)表 屈螺酮 周期/天 受試者數(shù)量 Cmaxa (ng/mL) Tmaxb (h) AUC(0–24h)a (ng?h/mL) t1/2a (h) 1/1 23 38.4(25) 1.5(1–2) 268(19) NAc 1/21 23 70.3(15) 1.5(1–2) 763(17) 30.8(22) 炔雌醇 周期/天 受試者數(shù)量 Cmaxa (pg/mL) Tmaxb (h) AUC(0–24h)a (pg?h/mL) t1/2a (h) 1/1 23 32.8(45) 1.5(1–2) 108(52) NAc 1/21 23 45.1(35) 1.5(1–2) 220(57) NAc a)幾何均數(shù)(幾何平均變異系數(shù)) b)中位數(shù)(范圍) c)NA=不適用 食物影響 在一種與本品相似的制劑單次給藥后，進(jìn)食后(高脂肪餐)的屈螺酮和炔雌醇的吸收速度減慢，兩種成份的血清Cmax下降大約40％。不過，屈螺酮的吸收量沒有變化。在進(jìn)食后，炔雌醇的吸收量下降大約20％。 分布 屈螺酮和炔雌醇的血清濃度呈雙相下降。屈螺酮表觀分布容積大約為4L/kg，炔雌醇大約為4-5L/kg。 屈螺酮并不與SHBG或皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白(CBG)結(jié)合，但是，與其它血清蛋白的結(jié)合率大約為97％。在3個(gè)周期進(jìn)行多次給藥后，游離分類沒有變化(根據(jù)谷濃度測(cè)量)。炔雌醇與血清白蛋白的結(jié)合率高(大約為98.5％)但為非特異性結(jié)合，可誘發(fā)血清SHBG和CBG濃度升高。在2～3mg的劑量范圍內(nèi)，炔雌醇對(duì)SHBG和CBG的作用并不受屈螺酮?jiǎng)┝孔兓挠绊憽?代謝 人血漿中的2種主要代謝物是內(nèi)酯環(huán)打開后而生成的屈螺酮的酸形式和通過還原和后續(xù)的硫酸化產(chǎn)的4,5-二氫-屈螺酮-3-硫酸。這些代謝物沒有藥理學(xué)活性。屈螺酮通過CYP3A4催化氧化代謝。 據(jù)報(bào)告，炔雌醇有顯著的小腸和肝臟首過代謝。炔雌醇及其氧化代謝產(chǎn)物主要通過與葡萄糖醛酸苷或硫酸鹽共軛結(jié)合而代謝。肝臟中的CYP3A4與2-羥化有關(guān)，這是主要氧化反應(yīng)。在通過尿液和糞便排泄前，通過甲基化和葡糖醛酸結(jié)合而將2-羥化代謝物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。 排泄 在單次給藥和多次給藥后，屈螺酮的血清濃度呈終末處置相，半衰期大約為30小時(shí)。10天后，屈螺酮幾乎完全排泄，糞便中的排泄量略微大于尿中的排泄量。屈螺酮發(fā)生廣泛代謝，僅有微量以原形屈螺酮從尿和糞便排泄。在尿和糞便中至少觀察到了20種不同的代謝物。尿中大約38–47％的代謝物為葡萄糖醛酸和硫酸酯結(jié)合。在糞便中，大約17–20％的代謝物以葡萄糖醛酸和硫酸酯結(jié)合方式排泄。 炔雌醇的終末處置相半衰期大約為24小時(shí)。炔雌醇不以原形方式排泄。尿中和糞便中的炔雌醇為葡萄糖醛酸和硫酸酯結(jié)合方式，并發(fā)生腸肝循環(huán)。 特殊人群 種族：當(dāng)進(jìn)行21天的3mg屈螺酮/0.02mg炔雌醇每日給藥時(shí)，在日本人女性與高加索人女性(25～35歲)之間，沒有觀察到具有臨床意義的屈螺酮或炔雌醇藥代動(dòng)力學(xué)差異。尚未專門對(duì)其他種族組進(jìn)行研究。 腎功能損害： 腎功能損害患者禁忌使用本品。 在三個(gè)單獨(dú)的女性受試者組(n=28,30–65歲)中，研究了腎功能損害對(duì)屈螺酮(3mg/日×14天)藥代動(dòng)力學(xué)的影響，以及屈螺酮對(duì)血鉀濃度的影響。所有受試者均接受低鉀飲食。在該試驗(yàn)中，7名受試者繼續(xù)使用保鉀藥物治療她們的基礎(chǔ)疾病。在屈螺酮治療的第14天(穩(wěn)態(tài))，CLcr50–79mL/min組的血清屈螺酮濃度與CLcr≥80mL/min的對(duì)照組是相似的。與對(duì)照組相比，CLcr30–49mL/min組的血清屈螺酮濃度與對(duì)照組相比平均升高37％。屈螺酮治療對(duì)血清鉀濃度沒有產(chǎn)生具有臨床意義的影響。在該試驗(yàn)中，盡管沒有觀察到高鉀血癥，但是，7例繼續(xù)保鉀藥物的受試者中有5例受試者在試驗(yàn)中的平均血清鉀濃度升高達(dá)到0.33mEq/L。[見（禁忌），（注意事項(xiàng)）和（用法用量）中“特殊人群使用”] 肝功能損害： 肝病患者禁忌使用本品。 在中度肝功能損害女性中，屈螺酮的平均暴露量大約比肝功能正常女性的暴露量高3倍。尚未在有重度肝功能損害的女性中研究本品。[見（禁忌），（注意事項(xiàng)）和（用法用量）中“特殊人群使用”] 藥物相互作用 請(qǐng)參考所有當(dāng)前使用藥物的說明書來獲得有關(guān)與口服避孕藥的相互作用或發(fā)生酶改變潛力的更多資料。 其它藥物對(duì)復(fù)方激素避孕藥的影響 降低COCs有效性的物質(zhì)：可誘導(dǎo)特定酶(包括CYP3A4)的藥物或草藥可降低COCs的有效性或加重突破性出血。 可升高COCs血漿濃度的物質(zhì)：阿托伐他汀與含有炔雌醇的特定COCs合用可使炔雌醇的AUC升高大約20％?？箟难岷蛯?duì)乙酰氨基酚可升高血漿炔雌醇濃度，可能是通過抑制結(jié)合。在20名絕經(jīng)前婦女中實(shí)施的一項(xiàng)藥物間相互作用的臨床研究中，屈螺酮(3mg)/炔雌醇(0.02mg)復(fù)方口服避孕藥與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑酮康唑（200mg，每日兩次）合并用藥，持續(xù)10天，屈螺酮和炔雌醇的AUC(0-24h)分別增加2.68倍（90％CI：2.44，2.95）和1.40倍（90％CI：1.31，1.49）。對(duì)于屈螺酮和炔雌醇，Cmax分別增加1.97倍(90％CI：1.79，2.17)和1.39倍（90％CI：1.28，1.52）。雖然沒有觀察到對(duì)安全性或?qū)嶒?yàn)室參數(shù)（包括血清鉀）的臨床相關(guān)影響，但是，這項(xiàng)研究?jī)H對(duì)受試者進(jìn)行了10天的評(píng)價(jià)，還不清楚同時(shí)服用含屈螺酮的復(fù)方口服避孕藥與長(zhǎng)期使用CYP3A4/5抑制劑的患者的臨床影響。[見（注意事項(xiàng)）] HIV/HCV蛋白酶抑制劑和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：在合用了HIV/HCV蛋白酶抑制劑或非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的一些病例中，觀察到了雌激素和黃體酮的血漿濃度顯著變化（升高和降低）。[見（藥物相互作用） 抗生素：在同時(shí)使用激素避孕藥和抗生素時(shí)，曾經(jīng)有妊娠報(bào)告，但是，臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)表明，抗生素對(duì)合成類固醇的血漿濃度沒有一致影響。[見（藥物相互作用）] 復(fù)方口服避孕藥對(duì)其它藥物的影響 含有炔雌醇的COCs可抑制其它化合物的代謝。已發(fā)現(xiàn)COCs可顯著降低拉莫三嗪的血漿濃度，可能是因誘導(dǎo)拉莫三嗪的葡萄糖醛酸結(jié)合。這可降低拉莫三嗪對(duì)癲癇的控制作用；因此，可能必須調(diào)整拉莫三嗪的劑量。如要獲得與COCs相互作用的其它信息或潛在酶變化，請(qǐng)參閱當(dāng)前使用藥物的說明書。[見（藥物相互作用）] 在體外，炔雌醇是一種CYP2C19、CYP1A1和CYP1A2的可逆抑制劑，也是CYP3A4/5、CYP2C8和CYP2J2的機(jī)理性抑制劑。在體外試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)中，已研究了屈螺酮的代謝，以及屈螺酮對(duì)肝臟CYP酶的潛在影響。在體外試驗(yàn)中，屈螺酮不影響CYP1A2和CYP2D6模型底物的轉(zhuǎn)換率，對(duì)CYP1A1、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的模型底物的轉(zhuǎn)換率有抑制作用，CYP2C19是最敏感的酶。在一項(xiàng)臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中，使用奧美拉唑?yàn)闃?biāo)志底物研究了屈螺酮對(duì)CYP2C19活性的潛在影響。在該試驗(yàn)中的24例絕經(jīng)后女性[包括12例女性為純合子（野生型）CYP2C19基因型，12例為雜合子CYP2C19基因型]中，14天的3mg屈螺酮每日一次口服給藥沒有影響奧美拉唑的口服清除率(40mg屈螺酮次口服給藥)，也沒有影響CYP2C19產(chǎn)物5-羥化奧美拉唑。此外，屈螺酮對(duì)CYP3A產(chǎn)物奧美拉唑硫酸酯的全身清除率沒有顯著影響。這些結(jié)果表明，屈螺酮在體內(nèi)不抑制CYP2C19和CYP3A4。使用辛伐他汀和咪達(dá)唑侖作為CYP3A4的標(biāo)志底物，在24例絕經(jīng)后女性中開展了另外2項(xiàng)臨床藥物-藥物相互作用試驗(yàn)。這些試驗(yàn)的結(jié)果證明，在3mg屈螺酮/天給藥后，所實(shí)現(xiàn)的穩(wěn)態(tài)屈螺酮濃度不影響CYP3A4底物的藥代動(dòng)力學(xué)。[見（藥物相互作用）] 因?yàn)槭褂脧?fù)方口服避孕藥時(shí)會(huì)增加甲狀腺結(jié)合球蛋白的血清濃度，所以正在進(jìn)行甲狀腺激素替代療法的婦女可能需要增加甲狀腺激素的劑量。 與可能升高血鉀濃度藥物的相互作用；在接受本品及可升高血鉀濃度藥物合并給藥的女性中，有血鉀濃度升高可能。[見（注意事項(xiàng)）] 在24例正在服用馬來酸依那普利的輕度絕經(jīng)后高血壓女性中，開展了與屈螺酮3mg/雌二醇(E2)1mg的藥物-藥物相互作用試驗(yàn)，并在試驗(yàn)中與安慰劑進(jìn)行了比較。在所有受試者中，在總計(jì)2周中每隔一天測(cè)量血鉀濃度。在屈螺酮/雌二醇組中，平均血鉀濃度相對(duì)于基線變化比安慰劑組高0.22mEq/L。在基線和第14天中的24小時(shí)中的多個(gè)時(shí)點(diǎn)，也測(cè)量的血鉀濃度。第14天時(shí)，屈螺酮/雌二醇組的血鉀CmaxandAUC與安慰劑組的比值分別為0.955（90％CI:0.914,0.999）和1.010（90％CI:0.944,1.0）。兩個(gè)治療組中均沒有患者發(fā)生高鉀血癥（血清鉀濃度＞5.5mEq/L）。

貯藏

30℃以下保存。

包裝 每盒內(nèi)含藥片24片/板和安慰劑片4片/板

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH04842023

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20233467

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：浙江仙琚制藥股份有限公司 生產(chǎn)地址：浙江省臺(tái)州市仙居縣福應(yīng)街道現(xiàn)代工業(yè)集聚區(qū)興業(yè)路6號(hào)

上市許可持有人

浙江仙琚制藥股份有限公司