新比泰(200mg:300mg)*8片

藥品名稱

通用名稱：恩曲他濱替諾福韋片
英文名稱：EmtricitabineandTenofovirDisoproxilFumarateTablets
漢語拼音：EnqutabinTinuofuweiPian

成份

本品為復方制劑。每片含200mg恩曲他濱和300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯。

適應癥

HIV-1感染的治療 恩曲他濱替諾福韋適用于與其他抗反轉錄病毒藥物聯用，治療成人和12歲（含）以上兒童的HIV-1感染。 HIV-1暴露前預防（PrEP） 恩曲他濱替諾福韋適用于同時結合安全的性行為措施，對于成人和青少年（體重至少在35kg以上）進行暴露前預防（PrEP），降低通過高風險性行為獲得HIV-1感染的風險。開始使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1暴露前預防之前，使用人群的HIV-1檢測結果必須呈陰性（參見[用法用量]和[注意事項]）。 考慮使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1暴露前預防時，有助于識別有風險個體的因素可能包括： ·有已知感染HIV-1的伴侶，或 ·在患病率高的區(qū)域或通過社交網絡進行性行為以及存在HIV-1感染的附加風險因素，例如： ·未一直使用安全套或不使用安全套 ·診斷有性傳播感染 ·以商品（如金錢、食物、住所或毒品）為目的的性交易 ·使用違禁藥或有酒精依賴 ·監(jiān)禁 ·伴侶HIV-1狀態(tài)未知且有上述任一因素

規(guī)格

200mg的恩曲他濱，300mg的富馬酸替諾福韋二吡呋酯

用法用量

開始使用恩曲他濱替諾福韋片治療HIV-1感染之前或開始進行HIV-1暴露前預防之前需進行的檢測 開始使用恩曲他濱替諾福韋片之前需檢測個體乙肝病毒感染情況（參見[注意事項])。開始使用恩曲他濱替諾福韋片之前或使用期間，按照適當的臨床計劃表，需評估所有個體的血清肌酐、肌酐清除率估計值、尿糖和尿蛋白。有慢性腎臟疾病個體還需評估血清磷（參見[注意事項]）。 使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1暴露前預防需進行HIV-1篩選 開始使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1暴露前預防之前即刻，使用恩曲他濱替諾福韋片期間（至少每3個月一次），以及在診斷出任何其他性傳播疾?。⊿TI）時，需對所有個體全部進行HIV-1感染的篩選（參見[適應癥]、[禁忌]和[注意事項])。 如果懷疑近期（<1個月）暴露于HIV-1或存在與急性HV-1感染一致的臨床癥狀，請立即確認HIV-1感染狀態(tài)，請使用經國家藥品監(jiān)督管理局批準的檢測方法作為診斷急性或原發(fā)HIV-1感染的輔助手段（參見[注意事項]、[特殊人群]和[臨床研究]）。 用于治療成人和兒童（年齡12歲及以上，體重至少為35kg）HIV-1感染的推薦劑量 恩曲他濱替諾福韋片是兩種藥物的固定劑量復方制劑，含有恩曲他濱（FTC）和富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）。成人和12歲（含）以上、體重大于或等于35kg的兒童患者，本品的推薦劑量為每日口服一次，每次一片（200mg恩曲他濱和300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯），隨食物或不隨食物服用均可。 用于成人和青少年（體重至少在35kg以上）HIV-1暴露前預防的推薦劑量 在未感染HIV-1的成人和青少年（體重至少為35kg）中，恩曲他濱替諾福韋片的暴露前預防劑量為每日口服一次，每次一片（含200mg恩曲他濱和300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯），隨食物或不隨食物服用均可。 腎功能損害個體中的劑量調整 HIV-1感染的治療 表1列出了腎功能損害患者的給藥間期調整。輕度腎功能損害（肌酐清除率50-80mL/min）的HIV-1感染患者無需調整劑量。在中度腎功能損害（肌酐清除率30-49mL/min）患者中，尚未對給藥間期調整建議的安全性和療效進行臨床評價；因此在這些患者中應當密切監(jiān)測對治療的臨床反應和腎功能（參見[注意事項]）。 對于腎功能損害的兒童患者，沒有提供建議劑量的可用數據。 表1對肌酐清除率發(fā)生改變的HIV-1感染成人患者的給藥間期調整 HIV-IPrEP 對于估計肌酐清除率低于60mL/min的未感染HIV-1的人群，不推薦使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1暴露前預防（參見[注意事項]）。 如果使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1暴露前預防期間觀察到未感染人群的肌酐清除率估計值降低，則評估潛在原因、重新評估繼續(xù)用藥的潛在風險和獲益（參見[注意事項]）。

不良反應

臨床試驗經驗 因為臨床試驗是在各種不同條件下進行的，在某種藥物的臨床試驗中所觀察到的不良反應發(fā)生率不能直接與另一種藥物臨床試驗中的發(fā)生率進行比較，且可能無法反映出實際觀察到的發(fā)生率。 臨床試驗中HIV-1感染受試者的不良反應 成人受試者的臨床試驗經驗 在研究934中，511名未經抗反轉錄病毒治療的受試者接受依非韋倫（EFV）聯合恩曲他濱+富馬酸替諾福韋二吡呋酯（N=257）或齊多夫定（AZT）/拉米夫定（3TC）（N=254）治療144周。最常見的不良反應（發(fā)生率大于或等于10％，所有分級）為腹瀉、惡心、疲勞、頭痛、頭暈、抑郁、失眠、異常夢魘和皮疹。在任一治療組大于或等于5％受試者中發(fā)生的治療中出現的不良反應（2至4級）的發(fā)生率見表2。 皮膚變色，表現為色素沉著過度，發(fā)生于3％的使用恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯的患者中，通常為輕度和無癥狀的。該機制和臨床顯著性尚不清楚。 表2研究934中任一治療組發(fā)生率25％的選定不良反應a（2-4級）（0-144周） 實驗室異常：此項試驗中觀察到的實驗室異常與其他使用恩曲他濱和/或富馬酸替諾福韋二吡呋酯開展的試驗中觀察到的結果基本一致（表3）。 表3研究934中任一治療組發(fā)生率≥1％受試者的重大實驗室異常（0-144周） 12歲（含）以上兒童受試者中進行的臨床試驗 恩曲他濱：在較大的兩項開放標簽、無對照的兒童臨床試驗（N=116）中，除了在成人中所報告的不良反應外，在接受恩曲他濱治療的兒童（3月齡至小于18歲）受試者中，分別觀察到7％和32％的受試者出現貧血和色素沉著過度。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯：在一項對12歲以上、18歲以下的受試者進行的兒童臨床試驗中（研究321），在接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的兒童受試者中所觀察到的不良反應和成人臨床試驗結果相似（參見[注意事項]）。 研究321中（12至18歲以下），富馬酸替諾福韋二吡呋酯組第48周的平均BMD增加率低于安慰劑組。6名富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療受試者、1名安慰劑組受試者第48周時出現顯著的（大于4％）腰椎BMD損失。富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療96周的28名受試者中，腰椎和全身BMDZ評分分別較基線改變-0.341和-0.458。這項試驗顯示骨骼生長（身高）未受到影響。 臨床試驗中未感染的受試者使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1暴露前預防的不良反應 成人受試者臨床試驗 基于兩項隨機、安慰劑對照臨床試驗（iPrEx、伴侶暴露前預防）（2,830名未感染HIV-1的成人使用恩曲他濱替諾福韋片每日一次進行HIV-1暴露前預防），使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1暴露前預防的安全性特征與HIV感染受試者臨床試驗中觀察到的安全性特征相似。受試者中位隨訪時間分別為71周和87周。表4列出了iPrEx試驗任一治療組≥2％受試者發(fā)生的選定不良事件（發(fā)生率大于安慰劑組）。 表4iPrEx試驗中任一治療組≥2％受試者報告的發(fā)生率大于安慰劑組的選定不良事件（所有分級） 在伴侶暴露前預防試驗中，恩曲他濱替諾福韋片組不良事件發(fā)生率通常小于安慰劑組或與安慰劑組相同。 實驗室檢測異常：表5列出了iPrEx試驗和伴侶暴露前預防試驗中觀察到的2-4級實驗室檢測異常。伴侶暴露前預防試驗中含富馬酸替諾福韋二吡呋酯組有6名受試者因血清肌酐升高停止試驗，安慰劑組沒有受試者停止試驗。iPrEx試驗中恩曲他濱替諾福韋片組一名受試者因血清肌酐升高停止試驗，另一名受試者因血清磷水平低停止試驗。在iPrEx試驗和伴侶暴露前預防試驗中，使用恩曲他濱替諾福韋片受試者的2-3級蛋白尿（2-4XxX）和/或糖尿（3XxX）發(fā)生率低于1％。 表5iPrEx試驗和伴倡暴露前預防試驗中的實驗室檢測異常（每名受試者報告的最高毒性等級） 骨礦物質密度變化：在未感染HIV-1受試者的臨床試驗中，觀察到BMD下降。iPrEx試驗中的亞組研究顯示（503名受試者）與安慰劑組相比，恩曲他濱替諾福韋片組的全髖關節(jié)、脊柱、股骨頸和轉子部位BMD較基線平均變化范圍為-0.4％至-1.0％，停止治療后恢復至基線水平。治療期間，13％的恩曲他濱替諾福韋片組受試者、6％的安慰劑組受試者脊柱BMD損失至少5％。恩曲他濱替諾福韋片組1.7％的受試者報告了骨折，安慰劑組為1.4％。未觀察到BMD與骨折之間存在相關性（參見[臨床研究]）。伴侶暴露前預防試驗顯示，治療組和安慰劑組之間的骨折發(fā)生率相似（分別為0.8％和0.6％）；這項試驗未進行BMD評估（參見[臨床研究]）。 青少年受試者的臨床試驗 在一項單臂、開放標簽臨床試驗（ATN113）中，67名未感染HIV-1的青少年（15至18歲，男男性行為者）每日一次使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1暴露前預防，恩曲他濱替諾福韋片的安全性特征與成人中觀察到的結果相似。恩曲他濱替諾福韋片暴露的中位持續(xù)時間為47周（參見[特殊人群]）。 ATN113試驗中，自基線至第48周中位BMD增幅為：腰椎XxX2.58％，全身XxX0.72％。第24周時，1名受試者出現顯著的（≥4％）全身BMD損失。第48周時，腰椎和全身BMDZ評分較基線的中位變化分別為0.0和-0.2。第24周或第48周時，3名受試者的腰椎或全身BMDZ評分較基線有下降（從>-2變?yōu)椤?2）。但是，這些數據可能與至第48周時恩曲他濱替諾福韋片的依從性較低相關。 上市后經驗： 在富馬酸替諾福韋二吡呋酯獲批后的使用過程中發(fā)現了下列不良反應。在恩曲他濱獲批后的使用過程中沒有發(fā)現額外的不良反應。由于上市后反應是自發(fā)報告，其來源的人群大小未知，所以無法可靠估計其發(fā)生頻率或建立其與藥物暴露之間的因果關系。 免疫系統疾病 過敏反應，包括血管性水腫 代謝和營養(yǎng)疾病 乳酸性酸中毒、低鉀血癥、低磷血癥 呼吸、胸部和縱隔疾病 呼吸困難 胃腸道疾病 胰腺炎、淀粉酶增加和腹痛 肝膽疾病 脂肪肝、肝炎、肝酶升高（最常見的AST、ALT、GGT） 皮膚和皮下組織疾病 皮疹 肌肉骨骼和結締組織疾病 橫紋肌溶解癥、骨軟化癥（表現為骨痛，可能造成骨折）、肌無力、肌病 腎和泌尿疾病 急性腎衰、腎衰、急性腎小管壞死、Fanconi綜合征、近端腎小管病變、間質性腎炎（包括急性病例）、腎性尿崩癥、腎功能不全、肌酐升高、蛋白尿、多尿 全身性疾病和給藥部位疾病 衰弱 以下不良反應（已在上述身體系統標題下列出），可能由近端腎小管病變引起：橫紋肌溶解癥、骨軟化癥、低鉀血癥、肌無力、肌病、低磷血癥。

禁忌

在HIV-1狀態(tài)未知或陽性的人群中禁止使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1暴露前預防（參見[注意事項]）。

注意事項

1.HBV感染個體中乙型肝炎的重度急性惡化 開始使用恩曲他濱替諾福韋片之前或開始使用時，應檢測所有個體的慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染情況（參見[用法用量]）。 停用恩曲他濱替諾福韋片的HBV感染患者報告了乙型肝炎的重度急性惡化（例如，肝功能失代償和肝功能衰竭）。停用恩曲他濱替諾福韋片的HBV感染個體，應在停止治療后接受至少數月的臨床和實驗室隨訪以進行密切監(jiān)測。若適用，可能需要開始抗乙肝治療，尤其是在晚期肝病或肝硬化個體中，因為治療后肝炎惡化可能導致肝功能失代償和肝功能衰竭。未感染HBV的人群應進行疫苗接種。 2.使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1暴露前預防是降低HIV-1感染風險和減少發(fā)生HIV-1耐藥風險的綜合管理 使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1暴露前預防以降低HIV-1感染的風險，是綜合預防策略的一部分，綜合策略中還包括其他預防措施包括堅持每日給藥和倡導更安全的性行為，包括安全套的使用，以降低性傳播感染疾病的（STI）風險。從開始恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1暴露前預防到最大程度預防HIV-1感染的時間未知。 HIV-1感染的風險包括行為學、生物學或流行病學因素，包括但不限于無安全套性行為、過去或現在的STI、自我認定的HIV風險、有未知HIV-1病毒血癥狀態(tài)的性伴侶、或在高流行地區(qū)或群體中進行性行為。 建議個體使用其他預防措施（例如，堅持正確使用安全套、了解伴侶的HIV-1狀態(tài)、包括病毒學抑制狀態(tài)以及定期檢測可促使HIV-1傳播的其他性傳播疾病（STIs））。告知未感染者要減少有風險的性行為，并支持其減少有風險的性行為的措施。 僅可在確認HIV呈陰性的人群中使用恩曲他濱替諾福韋片降低HIV-1感染風險。在未發(fā)現HIV-1感染的且僅使用恩曲他濱替諾福韋片的人群中，可能出現HIV-1耐藥突變，因為單獨使用恩曲他濱替諾福韋片并非完整的HIV-1治療方案（參見[藥理毒理]）；因此，在確認個體為HIV-1陰性之前應當謹慎開始或繼續(xù)恩曲他濱替諾福韋片治療，使藥物暴露最小化。 ·一些HIV-1檢測方法僅可檢測抗HIV抗體，但在急性感染期可能無法診斷出HIV-1。在開始使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1暴露前預防之前，對血清反應呈陰性者要詢問近期（最近一個月內）發(fā)生的潛在暴露事件（例如，無安全套性行為或與未知HIV-1狀態(tài)或未知病毒血癥狀態(tài)的伴侶發(fā)生性行為時安全套破損，或最近的STI），并評估當前或近期是否存在與急性HIV-1感染一致的體征或癥狀（例如，發(fā)熱、疲乏、肌痛、皮疹）。 ·如果懷疑近期（<1個月）有HIV-1暴露，且存在與急性HIV-1感染一致的臨床癥狀，則使用國家藥品監(jiān)督管理局批準的HIV-1感染檢測方法。 在使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1暴露前預防時，應至少每3個月重復一次HIV-1檢測，且在診斷出任何其他STI時進行相應檢測。 ·如果HIV-1檢測結果表明可能存在HIV-1感染，或者潛在暴露事件后出現了與急性HIV-1感染一致的癥狀，則將HIV-1暴露前預防方案轉換為HIV治療方案，直至使用國家藥品監(jiān)督管理局批準的檢驗方法確認急性或原發(fā)HIV-1感染狀態(tài)為陰性。 建議HIV-1未感染者嚴格遵守每日一次恩曲他濱替諾福韋片方案。在恩曲他濱替諾福韋片用于HIV-1暴露前預防的臨床試驗中，血藥濃度檢測結果已證明，恩曲他濱替諾福韋片降低HIV-1感染風險的有效性與依從性密切相關。一些個體，例如青少年，可能會受益于更頻繁的訪視和支持依從性的建議（參見[特殊人群、[藥理毒理

和[臨床研究]）。 3.新出現的或更嚴重的腎功能損害 恩曲他濱和替諾福韋主要通過腎臟排泄。使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯（恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯的組分）時，曾有其引起腎功能損害的報告，包括出現急性腎衰竭和Fanconi綜合征（腎小管損傷伴嚴重的低磷血癥）的病例（參見[不良反應]）。 在開始使用恩曲他濱替諾福韋片之前和使用期間，根據適當的臨床計劃表，評估所有患者的血清肌酐、肌酐清除率估計值、尿糖和尿蛋白。在慢性腎臟疾病患者中還要評估血清磷。 應避免恩曲他濱替諾福韋片與腎毒性劑（如高劑量或多種非甾體抗炎藥（NSAID））同時使用或使用時間太接近（參見[藥物相互作用]）。在富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療中表現穩(wěn)定且具有腎功能障礙風險的HIV感染患者中，已報告開始高劑量或多種NSAID治療后出現急性腎衰竭的病例。一些患者需要住院并接受腎臟替代治療。如果患者有腎功能障礙風險，必要時，應考慮NSAID的替代品。 骨痛、四肢疼痛、骨折和/或肌肉疼痛或肌無力持續(xù)出現或加重可能是近端腎小管病變的臨床表現，應建議有腎功能損害風險的患者接受腎功能評估。 HIV-1感染的治療 建議對所有估計肌酐清除率為30-49mL/min的患者調整恩曲他濱替諾福韋片的給藥間隔，并密切監(jiān)測腎功能（參見[用法用量]）。在按照此劑量指導接受恩曲他濱替諾福韋片治療的腎功能損害患者中，目前還沒有可用的安全性或療效數據，所以應當對恩曲他濱替諾福韋片治療的潛在獲益和腎毒性的潛在風險進行評估。對估計肌酐清除率低于30mL/min或需血液透析的患者，不建議服用恩曲他濱替諾福韋片。 HIV-1暴露前預防 對于肌酐清除率估計值低于60mL/min的未感染者，不建議使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1暴露前預防。如果使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1暴露前預防期間觀察到肌酐清除率估計值降低，則評估潛在原因并重新評估繼續(xù)用藥的潛在風險和獲益（參見[用法用量]）。 4.免疫重建炎性綜合征 在接受包括恩曲他濱替諾福韋片在內的抗反轉錄病毒聯合治療的HIV-1感染患者中，曾經報告過免疫重建炎性綜合征。在抗反轉錄病毒聯合治療的初期，免疫系統應答的患者有可能對頑固性或殘余的機會性感染（例如鳥結核分枝桿菌感染、巨細胞病毒、耶氏肺孢子菌肺炎（PCP）或結核）產生炎癥性應答，對此有必要更進一步評價和治療。 此外，曾有在免疫重建的過程中發(fā)生自身免疫失調（例如格雷夫斯病、多肌炎和格林-巴利綜合征）的報告，然而，發(fā)病的時間更多樣化，也可能在開始治療后數個月內發(fā)生。 5.骨丟失和骨礦化問題 骨礦物質密度 在針對HIV-1感染成人的臨床試驗和針對HIV-1未感染者的臨床試驗中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯（恩曲他濱替諾福韋片的組分）與骨礦物質密度（BMD）降幅略有增加以及骨代謝生化標記物增加相關，表示相對于對照組骨轉換有所增加（參見不良反應）。此外，接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的受試者中血清甲狀旁腺激素水平和1，25維生素D水平也較高。 在兒童和青少年受試者中進行了評估富馬酸替諾福韋二吡呋酯的臨床試驗。在正常情況下，兒童患者的BMD迅速升高。年齡為2歲至不滿18歲的HIV-1感染受試者中的骨效應與在成人受試者中觀察到的骨效應相似，顯示骨轉換增加。相對于對照組，接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的HIV-1感染兒童受試者的全身BMD增加量較小。在年齡為12歲至不滿18歲的慢性乙型肝炎感染青少年受試者中觀察到了類似趨勢。在所有兒童試驗中，骨骼生長（身高）顯示不受影響。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關的BMD和生化標記物變化對長期骨健康和未來骨折風險的影響尚不清楚。在有病理性骨折或有骨質疏松或骨流失風險的其他風險因素的成人和兒童患者中，應考慮進行BMD評估。盡管沒有對補充鈣和維生素D的作用進行研究，但補充可能對所有患者都有益。如果懷疑有骨異常，應當進行適當的會診。 礦化缺陷 曾報告出現與使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯有關的骨軟化癥（與近端腎小管病變有關，表現為骨痛或四肢疼痛，可能導致骨折）病例（參見[不良反應]）。近端腎小管病變病例中已報告關節(jié)痛和肌肉疼痛或肌無力。對于存在腎功能障礙風險且接受含富馬酸替諾福韋二吡呋酯產品治療期間骨或肌肉癥狀持續(xù)出現或加重的患者，應考慮繼發(fā)于近端腎小管病變的低磷血癥和骨軟化癥（參見[注意事項]）。 6.乳酸性酸中毒/重度肝腫大伴脂肪變性 使用核苷類似物時（包括恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯、恩曲他濱替諾福韋片單用或與其他抗反轉錄病毒藥物聯合使用），已報告了乳酸性酸中毒和重度肝腫大伴脂肪變性（包括致死性病例）的病例。如果任何患者或感染者的臨床或實驗室檢測結果提示乳酸性酸中毒或明顯肝毒性（可能包括肝腫大和脂肪變性，即使轉氨酶沒有顯著升高），則應當暫停恩曲他濱替諾福韋片治療。 7.藥物相互作用導致不良反應的風險 恩曲他濱替諾福韋片與其他藥物聯用可能導致已知的或顯著的藥物相互作用，其中一些可能因伴隨用藥更大暴露引起具有臨床意義的不良反應（參見[藥物相互作用]）。 有關預防或管理這些可能的和已知的顯著藥物相互作用的措施（包括給藥建議），請參見表4。在恩曲他濱替諾福韋片治療前和治療期間要考慮到藥物相互作用的可能性；在恩曲他濱替諾福韋片治療期間要評估伴隨藥物；監(jiān)測與伴隨藥物相關的不良反應。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 妊娠暴露登記處： 妊娠暴露登記處（APR）監(jiān)測妊娠期間暴露于恩曲他濱替諾福韋片女性的妊娠結局。歡迎醫(yī)療人員登陸網址www.apregistry.com聯系登記處。 風險總結 觀察性研究中妊娠期間使用恩曲他濱替諾福韋片數據顯示，重大出生缺陷的風險沒有增加。APR的現有數據顯示，與美國亞特蘭大主要城市先天性缺陷計劃（MACDP）參考人群中2.7％的重大先天缺陷背景發(fā)生率相比，恩曲他濱（FTC）（2.3％）或富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）（2.1％）早期妊娠暴露后總體重大出生缺陷風險沒有增加（參見藥理毒理）。APR中未報告單一藥物所致流產率。在美國一般人群中，臨床確認妊娠發(fā)生流產的背景風險估計值為15％-20％。 在動物生殖研究中未觀察到不良發(fā)育影響，分別以恩曲他濱替諾福韋片推薦日劑量的≥60倍（恩曲他濱）、≥14倍（富馬酸替諾福韋二吡呋酯）和2.7倍（替諾福韋）劑量/暴露量單獨給予恩曲他濱替諾福韋片組分（參見藥理毒理） 臨床考慮 疾病相關母體和/或胚胎/胎兒風險 HIV-1暴露前預防：已發(fā)表的研究表明，妊娠期間HIV-1感染風險升高，急性HIV-1感染期間母嬰傳播的風險升高。在有HIV-1感染風險女性中，應考慮預防HIV感染的方法，包括妊娠期間繼續(xù)或開始使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1暴露前預防。 數據 人體數據 用于HIV-1暴露前預防的恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯：在報告的前瞻性觀察研究中（報告至APR），78名妊娠期間暴露于恩曲他濱替諾福韋片的HIV血清陰性女性，產下無重大畸形的活產兒。除1例外，其余均為早期妊娠暴露，中位暴露持續(xù)時間為10.5周。與接受其他抗反轉錄病毒藥物治療的HIV-1感染女性相比，使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1暴露前預防女性中沒有新的安全性結果。 恩曲他濱：基于APR的前瞻性報告，這些報告包括產下活產兒的妊娠期間暴露于含恩曲他濱方案（包括早期妊娠暴露3,300例，中期/晚期妊娠暴露1,300例），活產兒主要出生缺陷的患病率如下：早期妊娠和中期/晚期妊娠暴露于含恩曲他濱方案分別為2.6％（95％CI：2.1％至3.2％）和2.3％（95％CI：1.6％至3.3％）。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯：基于APR的前瞻性報告，這些報告包括產下活產兒的4,817例妊娠期間暴露于含富馬酸替諾福韋二吡呋酯方案（包括早期妊娠暴露超過4,000例，中期/晚期妊娠暴露超過1,700例），活產兒主要出生缺陷的患病率如下：早期妊娠和中期/晚期妊娠暴露于含富馬酸替諾福韋二吡呋酯方案分別為2.4％（95％CI：2.0％至2.9％）和2.4％（95％CI：1.7％至3.2％）。 APR的方法學限制包括使用MACDP作為外部對照組。MACDP人群不是疾病特定人群，評估了有限地理區(qū)域的婦女和嬰兒，沒有包括妊娠<20周的出生結局。 此外，已發(fā)表的關于恩曲他濱和替諾福韋妊娠暴露的觀察性研究未顯示重大畸形風險增加。 動物數據 恩曲他濱：在器官形成期（分別為妊娠第6天至第15天、第7天至第19天），妊娠小鼠（0、250、500或1,00mg/kg/天）和兔（0、100、300或1,000mg/kg/天）經口給予恩曲他濱。在恩曲他濱胚胎-胎仔毒性研究中，當小鼠和兔的暴露量（AUC）分別約為推薦人體日劑量暴露的60倍和120倍時，未觀察到顯著毒理學效應。在小鼠產前/產后發(fā)育研究中經口給予恩曲他濱劑量高達1,000mg/kg/天；每日暴露量（AUC）約為推薦人體日劑量下暴露的60倍從出生前（子宮中）至性成熟期間每日暴露的后代中沒有觀察到與藥物直接相關的顯著不良效應。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯：在器官形成期（分別為妊娠第7天至第17天、第6天至第18天），妊娠大鼠（0、50、150或450mg/kg/天）和兔（0、30、100或300mg/kg/天）經口給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯。在富馬酸替諾福韋二吡呋酯胚胎-胎仔毒性研究中，當大鼠和兔的劑量分別高達人體劑量14倍和19倍（基于體表面積比較）時，未觀察到顯著毒理學效應。在大鼠產前/產后發(fā)育研究中經口給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯劑量高達600mg/kg/天直至哺乳期；替諾福韋暴露量約為恩曲他濱替諾福韋片推薦人體日劑量暴露的2.7倍時，后代中沒有觀察到不良效應。 哺乳 風險總結 根據已公布數據，顯示恩曲他濱和替諾福韋存在于人乳汁中（參見[藥理毒理]）。尚不清楚恩曲他濱替諾福韋片組分是否影響產奶量或是否對母乳喂養(yǎng)嬰兒產生影響。 HIV-1感染的治療： 美國疾病控制和預防中心建議HIV-1感染母親不應以母乳喂養(yǎng)嬰兒，以避免產后HIV-1傳播風險。 由于可能存在以下情況：（1）HIV傳播（HIV陰性嬰兒中）；（2）出現病毒耐藥性（HIV陽性嬰兒中）；（3）母乳喂養(yǎng)嬰兒的不良反應與成人中觀察到的不良反應相似，應當要求母親在使用恩曲他濱替諾福韋片治療HIV-1時不要進行母乳喂養(yǎng)。 HIV-1暴露前預防： 在未感染HIV的女性中，應考慮母乳喂養(yǎng)在發(fā)育和健康方面的受益與母親對使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1暴露前預防的臨床需要，并結合以下因素進行考慮：恩曲他濱替諾福韋片對母乳喂養(yǎng)兒童的任何潛在不良影響，依從性不佳和后續(xù)母嬰傳播導致的HIV-1感染風險。 如果懷疑發(fā)生急性HIV-1感染，由于存在HIV-1傳播給嬰兒的風險，母親不應進行母乳喂養(yǎng)。 數據 HIV-1暴露前預防：在產后1至24周期間（中位數13周）使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1暴露前預防的50名哺乳女性研究中，經過7天治療，大多數嬰兒血漿中未檢測到替諾福韋，但檢測到恩曲他濱。這些嬰兒的平均恩曲他濱血漿濃度低于HIV感染嬰兒（最大3個月）使用恩曲他濱治療劑量（3mg/kg/天）時觀察到的恩曲他濱Cmax的1％。未發(fā)生嚴重不良事件。2名嬰兒（4％）出現輕度腹瀉不良事件，隨后恢復。

兒童用藥

HIV-1感染的治療 未進行兒童臨床試驗評估恩曲他濱替諾福韋片治療HIV-1感染的安全性和有效性。既往恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥試驗數據為推薦恩曲他濱替諾福韋片劑量提供了支持。有關其他信息，請參見恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的處方信息。 只能對年齡在12歲（含）以上、體重大于或等于35kg且可以吞咽整片藥物的HIV-1感染兒童患者使用恩曲他濱替諾福韋片。由于恩曲他濱替諾福韋片為固定劑量復方片劑，因此無法對體重更低的患者調整其劑量（參見[注意事項]、[不良反應]、[藥代動力學]）。恩曲他濱替諾福韋片（200mg恩曲他濱和300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯）未獲批用于12歲以下或體重低于35kg的兒童患者。 HIV-1暴露前預防 有風險的青少年（體重至少35kg）使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1暴露前預防的安全性和有效性具有以下數據的支持：成人使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1暴露前預防的充分、良好對照研究的數據、既往試驗中HIV-1感染成人和兒童受試者使用恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥治療的安全性和藥代動力學研究附加數據（參見[用法用量]、[不良反應]、[藥理毒理]和[臨床研究]）。 在一項單臂、開放標簽臨床試驗（ATN113）中評估了安全性、依從性和耐藥性，研究中67名未感染HIV-1、有男男性行為、有感染風險的男性青少年使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1暴露前預防，每日一次。受試者平均年齡為17歲（范圍：15至18歲）；46％為西班牙裔，52％為黑人，37％為高加索人。ATN113中恩曲他濱替諾福韋片的安全性特征與成人HIV-1暴露前預防試驗中觀察到的安全性特征相似（參見[不良反應]）。 在ATN113試驗中，3名受試者發(fā)生HIV-1血清轉化。干血斑檢驗中的二磷酸替諾福韋（TFV-DP）水平表明這些受試者的依從性差。從3名血清轉化受試者中分離病毒，未檢測到與替諾福韋或恩曲他濱相關的HIV-1耐藥性突變（參見[藥理毒理]）。 第12周后，當受試者從每月一次訪視變?yōu)槊考径纫淮卧L視時，研究藥物依從性（通過干血斑檢驗中的TFV-DP水平證明）顯著下降，表明青少年可以從更頻繁的訪視和咨詢中獲益。 尚未確定恩曲他濱替諾福韋片對體重低于35kg的兒童患者HIV-1暴露前預防的安全性和有效性。

老年用藥

恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的臨床試驗沒有入選足夠數量的年滿65歲或以上的受試者，無法判定他們的應答是否與較年輕的受試者的應答不同。

藥物相互作用

影響腎功能的藥物 恩曲他濱和替諾福韋主要通過腎小球過濾和腎小管主動清除結合的方式經腎臟清除（參見[藥代動力學]）。未觀察到因腎清除競爭產生的藥物相互作用；但是，恩曲他濱替諾福韋片與通過腎小管主動清除的藥物合用，能夠使恩曲他濱、替諾福韋和/或合并藥物的濃度升高。此類藥物包括但不限于阿昔洛韋、阿德福韋酯、西多福韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、氨基糖苷類（如慶大霉素）以及高劑量或多種NSAID（參見[注意事項]）。能夠降低腎功能的藥物也有可能增加恩曲他濱和/或替諾福韋的血清濃度。 已確定的和有意義的相互作用 表6列出了已確定的或有臨床意義的藥物相互作用列表。所述藥物相互作用是基于使用恩曲他濱替諾福韋片、恩曲他濱替諾福韋片組分（恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯）作為單藥和/或聯合用藥開展的研究，或者是恩曲他濱替諾福韋片給藥時預期可能出現的藥物相互作用（參見[藥代動力學]）。 表6已確定的和有意義的a藥物相互作用：可基于藥物相互作用試驗的建議劑量或方案改變 藥物相互作用評估 與單獨用藥相比，恩曲他濱和替諾福韋的穩(wěn)態(tài)藥代動力學未受合并用藥的影響。 體外研究及臨床藥代動力學藥物相互作用試驗表明，恩曲他濱和替諾福韋與其他藥品之間存在CYP介導的相互作用的可能性很小。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯是P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）轉運體的底物。當富馬酸替諾福韋二吡呋酯與這些轉運體抑制劑合用時，可能觀察到吸收增加。未觀察到恩曲他濱與泛昔洛韋、茚地那韋、司他夫定、富馬酸替諾福韋二吡呋酯及齊多夫定之間存在有臨床意義的藥物相互作用（表7和表8）。同樣，在健康受試者中進行的試驗中，未觀察到富馬酸替諾福韋二吡呋酯與依非韋倫、美沙酮、奈非那韋、口服避孕藥、利巴韋林或索磷布韋之間存在有臨床意義的藥物相互作用。（表9和表10）。 表7藥物相互作用：存在合用藥物時，恩曲他濱的藥代動力學參數變 表8藥物相互作用：存在恩曲他濱時，合用藥物的藥代動力學參數變化a 表9藥物相互作用：存在合用藥物時，替諾福韋的藥代動力學參數變化a 表10藥物相互作用：存在替諾福韋時，合用藥物的藥代動力學參數變化 藥物過量： 如果發(fā)生服用過量，必須監(jiān)測患者是否有中毒的證據，如有必要，應采用標準的支持性治療方案。 恩曲他濱：恩曲他濱給藥后1.5小時內開始進行為期3小時的血液透析，透析治療約能清除30％的恩曲他濱劑量（血液流速：400mL/min；透析液流速：600mL/min）。恩曲他濱是否可通過腹膜透析清除尚不清楚。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯：替諾福韋能夠被血液透析有效清除，萃取系數大約為54％。富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg單次給藥后，一次4小時的血液透析大約能清除替諾福韋給藥劑量的10％。

臨床試驗

臨床試驗綜述 表11總結了研究中評價的恩曲他濱替諾福韋片有效性和安全性。 表11采用恩曲他濱替諾福韋片用于HIV-1治療和HIV-1暴露前預防時開展的各項試驗 治療HIV-1的臨床試驗結果：研究934 研宄934是一項隨機、開放標簽、活性藥物對照的多中心試驗，在511例未接受過抗逆轉錄病毒治療的受試者中，對恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯與依法韋倫合用，與齊多夫定/拉米夫定固定劑量復合制劑與依法韋倫合用進行比較，報告了144周期間的數據。在該試驗的96周至144周期間，恩曲他濱替諾福韋與依法韋倫合用代替恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯與依法韋倫合用。受試者平均年齡為38歲（范圍為18-80)：86％為男性，59％為高加索人，23％為黑人?；€CD4XxX細胞計數平均值為245個細胞/mm3(范圍為2-1191)，基線血漿HIV-1RNA中位值是5.01log10拷貝/mL(范圍為3.56-6.54)。根據基線CD4XxX細胞計數（〈或≥200個細胞/mm3)對受試者進行分層；41％受試者CD4XxX細胞計數<200個細胞/mm3，51％受試者基線病毒載量>100,000拷貝/mL。48周和144周期間在基線時沒有依法韋倫耐藥性的受試者的治療結果見表12。 表12第48周和第144周隨機治療的病毒學結果（研究934） 在第48周期間，恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯組和齊多夫定/拉米夫定組分別有84％和73％的受試者達到并維持HIV-1RNA<400拷貝/mL(在第144周期間分別有71％和58％)。在這個開放標簽試驗中，48周期間達到并維持HIV-1RNA<400拷貝/mL水平的受試者的比例有差異，主要是因為齊多夫定/拉米夫定組中因不良事件和其他原因而中斷研宄的患者數量較多。此外，在恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯組和齊多夫定/拉米夫定組分別有80％和70％的受試者在第48周達到并維持HIV-1RNA<50拷貝/mL的水平（在第144周期間分別有64％和56％)。在第48周，恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯組的CD4XxX細胞計數相對于基線值增加的平均值為190細胞/mm3，而齊多夫定/拉米夫定組為158個細胞/mm3(在第144周分別為312和271細胞/mm3)。 經過48周治療，恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯組有7名受試者、齊多夫定/拉米夫定組有5名受試者出現新的CDCC類事件（經過144周治療，分別有10和6名受試者）。 HIV-1暴露前預防的臨床試驗結果：iPrEx iPrEx試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多國家研究，在2,499名HIV血清陰性但有男男性行為的、有HIV-1感染風險高危行為證據的男性或變性女性中評估恩曲他濱替諾福韋片。高危行為證據包括在研究篩選前6個月內報告發(fā)生以下任何一項：與HIV-1陽性伴侶或HIV狀態(tài)未知伴侶進行肛交期間未使用安全套；與3名以上性伴侶進行肛交；為了交換金錢、禮物、住所或藥物而進行的肛交；與男性伴侶發(fā)生性行為并診斷有性傳播感染；與已知HIV-1陽性性伴侶性交期間沒有始終使用安全套。 所有受試者均接受每月一次的HIV-1檢測、風險降低咨詢、安全套和管理處置性傳播感染。在2,499名入組受試者中，1,251名接受恩曲他濱替諾福韋片，1,248名接受安慰劑。受試者的平均年齡為27歲；5％為亞洲人，9％為黑人，18％為高加索人，72％為西班牙人/拉丁美洲人。 受試者隨訪時間達4,237人年。主要結局指標為記錄到HIV血清轉化的發(fā)生率。治療結束時，在131名受試者中觀察到新發(fā)生的HIV-1血清轉化，其中48名發(fā)生在恩曲他濱替諾福韋片組，83名發(fā)生在安慰劑組，表明風險降低了42％（95％CI：18-60％）。篩選時報告既往發(fā)生過無保護肛交（URAI）的受試者中觀察到更高的風險降低程度（53％；95％CI：34-72％）（恩曲他濱替諾福韋片組和安慰劑組分別有732和753名受試者在篩選前12周內報告了URAI）。一項血漿和細胞內藥物水平事后病例對照研究中（涉及約10％研究受試者），在可檢測到細胞內TFV-DP濃度的受試者中顯示風險降低程度最大。因此，療效與依從性的關聯性很大。 HIV-1暴露前預防的臨床試驗結果：伴侶暴露前預防 伴侶暴露前預防試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、3臂試驗，在肯尼亞和烏干達的4,758對異性戀HIV-1單陽伴侶中開展，旨在未感染伴侶中與安慰劑（N=1,586）相比較，評估富馬酸替諾福韋二吡呋酯（N=1,589）和恩曲他濱替諾福韋片（N=1,583）預防HIV-1感染的療效和安全性。 所有未感染伴侶受試者均接受每月一次的HIV-1檢測、依從性評估、性行為評估和安全性評估。每月還對女性進行一次妊娠試驗。試驗期間懷孕的女性在妊娠和哺乳期間中斷研究藥物。未感染伴侶受試者主要為男性（在所有研究藥物組中占61-64％），平均年齡為33-34歲。 隨訪時間達到7,827人年后，報告了82例新發(fā)生的HIV-1血清轉化，總體觀察到的血清發(fā)病率為1.05/100人年。在82例血清轉化中，隨機分配接受恩曲他濱替諾福韋片和安慰劑的伴侶受試者分別占13例和52例。恩曲他濱替諾福韋片組13例血清轉化中的2例、安慰劑組52例血清轉化中的3例發(fā)生在女性妊娠的治療中斷期間。恩曲他濱替諾福韋片相對于安慰劑的風險降低75％（95％CI：55-87％）。一項血漿藥物水平事后病例對照研究中（涉及約10％研究受試者），在可檢測血漿替諾福韋濃度的受試者中顯示風險降低程度最大。因此，療效與依從性的關聯性很大。

貯藏

30℃以下保存。

包裝

包裝規(guī)格：30片/瓶、8片/瓶

有效期

36個月

執(zhí)行標準

YBH05502022

批準文號

國藥準字H20223386

藥品上市許可持有人

上海迪賽諾醫(yī)藥集團股份有限公司

生產企業(yè)

企業(yè)名稱：上海迪賽諾醫(yī)藥集團股份有限公司 生產地址：中國（上海）自由貿易試驗區(qū)張衡路1479號